Fenilcetonuria: que es, causas, síntomas, tratamiento, pronóstico

Qué fenilcetonuria?

Fenilcetonuria (abbr. PKU), menos conocido como deficiencia de fenilalanina hidroxilasaes el error congénito más común en el metabolismo de los aminoácidos. Por conveniencia, el artículo utilizará los términos fenilcetonuria. El resultado es una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH) que reduce la capacidad del cuerpo para metabolizar el aminoácido esencial fenilalanina. Esto conduce a una acumulación de fenilalanina en los fluidos corporales. Los niveles elevados de fenilalanina afectan negativamente la función cognitiva, y las personas con PKU clásica están casi siempre tiene retraso mental a menos que los niveles estén controlados por la dieta o farmacológica tratamiento.

Signos y síntomas

Los bebés con fenilcetonuria generalmente parecen normales al nacer. Con una evaluación temprana y un tratamiento dietético, es posible que las personas afectadas nunca muestren síntomas de PKU. Sin embargo, los bebés con fenilcetonuria que no reciben tratamiento y que no son diagnosticados en los primeros días de vida pueden estar débiles y desnutridos. Otros síntomas de la PKU pueden incluir vómitos, irritabilidad y / o una erupción cutánea roja con pequeños granos. El retraso en el desarrollo puede ser evidente a la edad de varios meses. El coeficiente intelectual (coeficiente intelectual) medio de los niños que no reciben tratamiento suele ser inferior a 50. El retraso mental en la PKU es un resultado directo del aumento de los niveles de fenilalanina en el cerebro, lo que provoca la destrucción de la capa de grasa (mielina) de las fibras nerviosas individuales. También puede llamar

depresión debido a la disminución de los niveles de dopamina y serotonina (neurotransmisores) en el cerebro.

Los bebés con fenilcetonuria que no reciben tratamiento suelen tener ojos, piel y cabello inusualmente claros debido a los altos niveles de fenilalanina, que interfiere con la producción de melanina, una sustancia que causa la pigmentación. También pueden tener un olor corporal a humedad o "almizclado" causado por el ácido fenilacético en la orina o el sudor.

Algunos pacientes con PKU no tratados presentan síntomas neurológicos, que incluyen:

• epilepsia;
• rigidez muscular;
• hiperreflexia;
• temblor.

Las mujeres con fenilcetonuria que no reciben tratamiento y que quedan embarazadas tienen un alto riesgo de aborto espontáneo o problemas de crecimiento fetal (retraso del crecimiento intrauterino). Los hijos de mujeres con PKU no tratada pueden tener una cabeza anormalmente pequeña (microcefalia), defectos cardíacos congénitos, anomalías del desarrollo o anomalías faciales. Existe una estrecha relación entre la gravedad de estos síntomas y los altos niveles de fenilalanina de la madre. Como resultado, todas las mujeres con PKU que interrumpan el tratamiento deben reanudar el tratamiento antes concepción y continuarlo durante todo el embarazo bajo el control de la genética metabólica y nutricionista.

Causas

La PKU es una enfermedad autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (gen MARICÓN, ing. PAH)que expresa fenilalanina hidroxilasa. Este gen está ubicado en 12q23.2, ocupa aproximadamente 171 kb. y contiene 13 exones. Se han identificado más de 500 mutaciones diferentes en el gen. PAH.

Gene PAH demuestra una gran variabilidad alélica, y se han descrito mutaciones patogénicas en los 13 exones del gen PAH y su zona de flanqueo. Las mutaciones pueden ser de varios tipos, incluidas mutaciones sin sentido (62% de los alelos PAH), deleciones pequeñas o grandes (13%), defectos de empalme (11%), polimorfismos silenciosos (6%), mutaciones sin sentido (5%) e inserciones (2%).

Tres genes asociados con defectos en la síntesis de biopterina se ubican en 11q22.3-23.3, 10q22 y 2p13, y el gen para defectos de reciclaje de biopterina se ubica en 4p15.1-16.1.

La PKU muestra una heterogeneidad genotípica pronunciada tanto dentro de las poblaciones como entre diferentes poblaciones. Existe una amplia correlación genotipo-fenotipo (alelos que tienden a ser graves y alelos que tienen tendencia a ser débil), pero las personas no emparentadas con mutaciones idénticas tienen cierto grado de variabilidad en la tolerancia a fenilalanina.

Poblaciones afectadas

- Estadísticas internacionales.

Se han reportado altas tasas de incidencia en los Estados Unidos (aproximadamente 4 casos por cada 100,000 personas), Turquía (aproximadamente 1 caso por 2600 nacimientos), judíos población de Yemen (1/5300), Escocia (1/5300), Estonia (1/8090), Hungría (1/11000), Dinamarca (1/12 000), Francia (1/13 500), Gran Bretaña (1 / 14 300), Noruega (1 / 14.500), China (1 / 17.000), Italia (1 / 17.000), Canadá (1 / 20.000), Estado de Minas Gerais en Brasil (1 / 20.000) y ex Yugoslavia (1 / 25.042). Se han notificado tasas de incidencia bajas en Finlandia (<1 / 100.000) y Japón (1 / 125.000).

- Datos demográficos relacionados con edad, sexo y raza.

La fenilcetonuria se diagnostica con mayor frecuencia en los recién nacidos como parte de los programas de detección de recién nacidos (detección masiva de recién nacidos). La PKU debe considerarse a cualquier edad en una persona con retraso en el desarrollo o discapacidad intelectual, ya que los programas de detección de recién nacidos rara vez pasan por alto a los bebés.

Se desconocen las predilecciones sexuales. Las mujeres con fenilcetonuria deben limitar sus niveles de fenilalanina durante el embarazo para evitar defectos de nacimiento y retraso mental en sus bebés. La falta de tratamiento para la PKU durante el embarazo puede conducir al desarrollo del síndrome de fenilcetonuria en la madre, que puede en diversos grados para causar defectos congénitos del corazón, malformaciones cerebrales, microcefalia y discapacidades intelectuales.

En todo el mundo, la PKU se encuentra más comúnmente en blancos y asiáticos.

Diagnósticos

El cribado de PKU incluye lo siguiente:

• Determinación de los niveles de fenilalanina: análisis estándar de aminoácidos realizado por cromatografía de intercambio iónico o espectrometría de masas en tándem.
• Prueba de Guthrie como ensayo de inhibición bacteriana: se usaba anteriormente, pero ahora se reemplaza por espectrometría de masas en tándem.
• Por lo general, no se requieren pruebas moleculares para diagnosticar la PKU. Sin embargo, se ha descrito una correlación limitada genotipo-fenotipo. Además, se requieren pruebas moleculares para el diagnóstico prenatal.

- Investigación visual.

Los exámenes de imágenes por resonancia magnética (IRM) del cráneo pueden estar indicados para los adultos mayores que han abandonado la dieta utilizada para el tratamiento. fenilcetonuria, y son deficientes en la función motora o cognitiva, o en los casos en que existen trastornos conductuales, cognitivos o mentales Problemas. Se ha descubierto que la exposición prolongada a niveles elevados de fenilalanina es perjudicial para la integridad de la sustancia blanca. En términos de pérdida de volumen, las estructuras cerebrales más gravemente afectadas son el cerebro, el cuerpo calloso, el hipocampo y los puentes.

Tratamientos estándar

El objetivo del tratamiento de la fenilcetonuria es mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina dentro de 120 a 360 µmol / L (2 a 6 mg / dL). Por lo general, esto se logra mediante una dieta cuidadosamente planificada y controlada. Se debe tener cuidado de limitar la ingesta de fenilalanina por parte del niño, ya que es un aminoácido esencial. Una dieta cuidadosamente seguida puede prevenir el retraso mental, así como problemas neurológicos, de comportamiento y dermatológicos. El tratamiento debe iniciarse a una edad muy temprana, de lo contrario se puede esperar cierto grado de retraso mental. Sin embargo, incluso a algunos de los niños que recibieron tratamiento tardío les fue bien. Los estudios han demostrado repetidamente que los niños con PKU que son tratados con una baja contenido de fenilalanina antes de los tres meses, sentirse bien, su coeficiente intelectual en dentro del rango normal.

Si las personas con fenilcetonuria pierden el control de la ingesta dietética de fenilalanina, generalmente ocurren cambios neurológicos. El coeficiente intelectual puede caer. Otros problemas que pueden aparecer y volverse graves después de suspender la dieta incluyen dificultades en la escuela, problemas de conducta, cambios estado de ánimo, mala coordinación mano-ojo, mala memoria, poca capacidad para resolver problemas, fatiga, temblores, falta de concentración y depresión.

Después de años de controversia entre los médicos, casi todos están de acuerdo en que se debe continuar la dieta. infinitamente y que los adultos con PKU que dejaron de hacer dieta en la infancia o más tarde deberían regresar A ella. Muchos jóvenes reanudaron su dieta y encontraron una mejora en la claridad mental como resultado de niveles más bajos de fenilalanina en sangre.

Dado que la fenilalanina se encuentra en casi todas las proteínas naturales, es imposible restringir adecuadamente la dieta utilizando solo productos naturales, sin comprometer la salud. Por esta razón, los alimentos especiales que no contienen fenilalanina son beneficiosos. Los alimentos ricos en proteínas como la carne, la leche, el pescado y el queso generalmente no se permiten en la dieta. Los alimentos bajos en proteínas, como frutas, verduras y algunos cereales, se permiten en cantidades limitadas.

En 2007, Kuvan (clorhidrato de sapropterina) fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la fenilcetonuria. Kuvan es una formulación farmacéutica oral de BH4, un cofactor natural de la enzima PAH (ing. PAH), que estimula la actividad de la enzima PAH residual para metabolizar la fenilalanina en tirosina. Kuwan debe usarse junto con una dieta restringida en fenilalanina. Kuwan es fabricado por BioMarin Pharmaceutical Inc.

En 2018, la FDA aprobó Palinsik (pegvaliasis) para adultos con PKU. Palinsik es una terapia de inyección de enzimas para pacientes que tienen una concentración incontrolada de fenilalanina en la sangre durante el tratamiento actual. Palinsik también es fabricado por BioMarin Pharmaceutical Inc.

Pronóstico

El pronóstico para la inteligencia normal es excelente si los pacientes siguen una dieta baja en fenilalanina durante el primer mes de vida bajo una estrecha supervisión. Sin embargo, para algunos niños, la escolarización puede verse levemente afectada, especialmente con un control nutricional deficiente.

Existe una relación cuantitativa proporcional entre los niveles de fenilalanina en sangre y el coeficiente intelectual (coeficiente intelectual) para los pacientes con PKU que recibieron tratamiento que se evalúa en los años críticos de la primera infancia (0-12 años) o mediante un índice de control dietético a lo largo de vida. Un aumento en el nivel de fenilalanina en 100 µmol / L condujo a una disminución en el coeficiente intelectual de 1.3 a 4.1 puntos.

Los pacientes con PKU que reciben tratamiento temprano y continuamente pueden tener una calidad de vida normal y un estilo de vida relacionado con la salud. Los pacientes bien tratados deben tener un coeficiente intelectual entre 5-8 puntos en relación con sus hermanos sanos.

La mayoría de las personas con PKU que no reciben tratamiento tienen un retraso mental profundo. Después de la detección de PKU, en el curso de las pruebas de rutina de los pacientes con discapacidad intelectual en el hospital, se identificó el 1% de los casos de fenilcetonuria en este grupo.

Los trastornos mentales, que incluyen ansiedad, depresión, trastornos de la personalidad y psicosis, se describen con frecuencia entre las personas con PKU. Curiosamente, las comorbilidades psiquiátricas fueron menos comunes en pacientes más jóvenes que en pacientes mayores con fenilcetonuria. Los pacientes sometidos a tratamiento con fenilcetonuria pueden experimentar cambios sutiles en el trabajo, la atención y el comportamiento, especialmente cuando los niveles de fenilalanina superan los 360 μmol / L.