Lysozomální akumulační onemocnění: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co jsou lyzozomální akumulační choroby?

Lysozomální akumulační choroby, je skupina dědičných metabolických onemocnění, při kterých se v různých buňkách a tkáních těla hromadí škodlivé množství tukových látek (lipidů).

Lidé s těmito poruchami buď nevytvářejí dostatek jednoho z enzymů potřebných k rozkladu (metabolizaci) lipidů, nebo produkují enzymy, které nefungují správně.

Časem může toto nadměrné hromadění tuku vést k trvalému poškození buněk a tkání, zejména v mozku, periferním nervovém systému (nervy od míchy do zbytku tělo), játra, slezina a kostní dřeň.

Co jsou to lipidy?

Lipidy jsou tukové látky, které jsou důležitými částmi membrán uvnitř a mezi buňkami a v myelinovém obalu, který kryje a chrání nervy. Lipidy zahrnují oleje, mastné kyseliny, vosky, steroidy (jako je cholesterol a estrogen) a další příbuzné sloučeniny.

Tyto mastné látky jsou přirozeně uloženy v buňkách, orgánech a tkáních těla. Drobná těla v buňkách nazývaných lysozomy pravidelně přeměňují nebo metabolizují lipidy a bílkoviny na menší složky, aby poskytly tělu energii. Poruchy, při nichž intracelulární materiál, který nelze metabolizovat, zůstává v lysozomech, se nazývají lysozomální akumulační onemocnění.

Kromě chorob spojených s akumulací lipidů patří k dalším lysozomálním chorobám spojeným s akumulací mukolipidózy, při nichž se hromadí buňky a tkáně nadměrné množství lipidů s molekulami cukru, které jsou k nim připojeny, a také mukopolysacharidózy, ve kterých se hromadí nadměrné množství velkého, komplexního cukru molekuly.

Jak jsou dědičná onemocnění lysozomálního ukládání?

Lysozomální akumulační onemocnění jsou zděděna od jednoho nebo obou rodičů, kteří nesou defektní gen, který reguluje specifický lipid metabolizující enzym ve třídě buněk v těle. Dědit je lze dvěma způsoby:

1. Autozomálně recesivní dědičnost nastává, když oba rodiče nosí a předávají kopii defektního genu, ale ani jeden z rodičů není poruchou postižen. Každé dítě narozené těmto rodičům má 25 procentní šanci, že zdědí obě kopie defektního genu, 50 procent šance být nositelem podobným rodičům a 25 procent šance, že nedědí žádnou kopii vadného gen. Děti jakéhokoli pohlaví mohou být děděny autozomálně recesivním způsobem.
2. Recesivní dědičnost spojená s X (nebo související se sexem) nastává, když matka nese postižený gen na chromozomu X. Chromozomy X a Y se podílejí na určování pohlaví. Ženy mají dva X chromozomy, zatímco muži mají jeden X chromozom a jeden Y chromozom. Synové ženských přenašečů mají 50 procentní šanci, že poruchu zdědí a ovlivní, protože synové dostávají jeden chromozom X od své matky a jeden chromozom Y od svého otce. Dcery mají 50 procentní šanci zdědit postižený chromozom X po své matce a jsou nositelkami nebo mírně postižené. Postižení muži nepřenášejí nemoc na své syny, ale jejich dcery budou přenašečkami a přenašečkami nemoci.

Druhy a symptomy lyzozomálních akumulačních chorob

Gaucherova nemoc - nejběžnější z lysozomálních chorob skladování. Onemocnění je způsobeno nedostatkem enzymu glukocerebrosidázy, což vede k akumulaci glukocerebrozidu v mnoha tkáních. Mastný materiál se může hromadit v mozku, slezině, játrech, ledvinách, plicích a kostní dřeni.

Příznaky mohou zahrnovat poškození mozku, zvětšení sleziny a játra, zhoršená funkce jater, poruchy skeletu a poškození kostí, které mohou způsobit bolest a zlomeniny, otoky lymfatických uzlin a (někdy) sousedních kloubů, nadýmání, nahnědlý tón pleti, anémie, nízké krevní destičky a žluté skvrny na očích.

Jedinci, kteří jsou nejzávažněji postiženi, mohou být také náchylnější k infekcím. Nemoc postihuje muže i ženy stejně.

Gaucherova choroba má tři obecné klinické podtypy:

• Typ 1 (Nebo ne neuronopatický typu) je nejběžnější formou onemocnění ve Spojených státech a Evropě. Mozek není ovlivněn, ale může dojít k poškození plic a ve vzácných případech i ledvin. Příznaky mohou začít brzy v životě nebo do dospělosti a zahrnují zvětšení jater a závažné zvětšení sleziny, což může vést k prasknutí a dalším komplikacím. Kosterní slabost a kostní onemocnění mohou být rozsáhlé. Lidé v této skupině se obvykle snadno modří kvůli nízkému počtu krevních destiček v krvi. Mohou také pociťovat únavu v důsledku anémie. V závislosti na začátku a závažnosti onemocnění lidé s typ 1 může dožít dospělosti. Mnoho pacientů má mírné onemocnění nebo nemusí vykazovat žádné příznaky. Ačkoli 1typ Gaucherova choroba je běžná mezi lidmi aškenázského židovského dědictví a může postihnout lidi všech etnických skupin.
• Typ 2 (nebo akutní dětská neuropatická Gaucherova choroba) obvykle začíná do 3 měsíců od narození. Mezi příznaky patří rozsáhlé a progresivní poškození mozku, spasticita, záchvaty, ztuhlé končetiny, zvětšení jater (jaterní hepatomegalie) a sleziny (splenomegalie), abnormální pohyby očí a špatná schopnost sát a polykat. Postižené děti obvykle umírají do 2 let věku.
• Typ 3 (chronické neuronopatické forma) může začít kdykoli v dětství nebo dokonce v dospělosti. Je charakterizována pomalu progresivními, ale méně závažnými neurologickými příznaky ve srovnání s akutní Gaucherovou chorobou 2 typy. Mezi hlavní příznaky patří poruchy pohybu očí, kognitivní deficity, špatná koordinace, záchvaty, zvětšení sleziny a / nebo jater, kosterní poruchy, krevní poruchy včetně anémie a problémy s dýchání. Téměř každý s Gaucherovou chorobou 3 typy, kdo obdrží enzymatickou substituční terapii, dosáhne dospělosti.

Pro pacienty 1. a 3. typ Enzymová substituční terapie podávaná intravenózně každé dva týdny může dramaticky snížit velikost jater a sleziny, snížit kosterní abnormality a zvrátit další projevy. Úspěšná transplantace kostní dřeně léčí neurologické projevy onemocnění. Tento postup však nese významná rizika a zřídka se provádí u jedinců s Gaucherovou chorobou.

Ve vzácných případech může být nutná operace k odstranění celého nebo části slezina (pokud ji někdo má velmi nízký počet krevních destiček nebo když zvětšený orgán výrazně ovlivňuje pohodlí člověka). Krevní transfuze může být prospěšná pro některé lidi s anémií. Ostatní mohou potřebovat chirurgickou náhradu kloubů ke zlepšení pohyblivosti a kvality života. V současné době neexistuje účinná léčba poškození mozku, ke kterému může dojít u lidí s Gaucherovou chorobou typu 2 a typu 3.

Niemann-Pickova nemoc je skupina autozomálně recesivních poruch způsobených akumulací tuku a cholesterolu v buňkách jater, sleziny, kostní dřeně, plic a v některých případech mozku.

Neurologické komplikace mohou zahrnovat ataxii (nedostatek svalové koordinace, která může ovlivnit chůzi, psaní a jídlo, mimo jiné)), paralýza očí, degenerace mozku, problémy s učením, spasticita, potíže s krmením a polykáním, nezřetelné řeč, ztráta svalového tonusu, přecitlivělost na dotek a určitá neprůhlednost rohovky v důsledku nadměrné akumulace materiály. U 50% postižených lidí se kolem středu sítnice vyvíjí charakteristická třešňově červená svatozář, kterou může lékař vidět speciálním nástrojem.

Niemann-Pickova choroba je rozdělena do tří obecných podtypů:

• Typ A., nejtěžší forma, začíná v raném dětství. Děti vypadají při narození normální, ale do 6 měsíců se vyvíjí hluboké poškození mozku, zvětšení jater a sleziny a zduření lymfatických uzlin a uzlin pod kůží (xantomy). Slezina se může zvětšit Je 10krát větší než normální velikost a může prasknout a způsobit krvácení. Tyto děti jsou stále slabší, ztrácejí motorické funkce, mohou se stát anemickými a jsou náchylné k opakujícím se infekcím. Zřídka žijí déle než 18 měsíců. Tato forma onemocnění je nejčastější v židovských rodinách.
• Typ B.(nebo juvenilní nástup) obvykle neovlivňuje mozek, ale u většiny dětí se vyvine ataxie, poškození nervů, které opouštějí míchu (periferní neuropatie) a plicní potíže, které postupují s věkem. U dospívajících je charakteristické zvětšení jater a sleziny. Lidé s typ B může žít relativně dlouho, ale mnoho z nich vyžaduje celoživotní kyslíkovou terapii kvůli poškození plic. Niemann-Pick typy A a B jsou výsledkem akumulace tukové látky zvané sfingomyelin v důsledku nedostatku enzymu zvaného sfingomyelináza.
• Typ C. se mohou objevit v raném věku nebo se mohou vyvíjet během dospívání nebo dokonce dospělosti. Niemann-Pickova nemoc typ C. není způsobena nedostatkem sflingomyelinázy, ale nedostatkem proteinů NPC1 nebo NPC2. V důsledku toho se různé lipidy a zejména cholesterol hromadí v nervových buňkách a způsobují jejich poruchu. Zapojení mozku může být rozsáhlé, což má za následek neschopnost dívat se nahoru a dolů, potíže s chůzí a polykáním, progresivní ztráta sluchu a progresivní demence. Lidé s typ C. mají jen mírné zvětšení sleziny a jater. Průměrná délka života lidí s typ C. se značně liší. Někteří lidé umírají v dětství, zatímco jiní, kteří jsou méně postiženi, mohou také žít v dospělosti.

V současné době neexistuje lék na Niemann-Pickovu chorobu. Léčba je podpůrná. Děti obvykle umírají na infekci nebo progresivní neurologickou ztrátu. U několika pacientů s byly zaznamenány případy transplantace kostní dřeně typ B se smíšenými výsledky.

Fabryho nemoc také známý jako nedostatek alfa-galaktosidázy-A, způsobuje hromadění tukových látek v autonomním nervovém systému (té části nervového systému, která ovládá nedobrovolné funkce, jako je dýchání a srdeční tep), v očích, ledvinách a kardiovaskulárním systému Systém.

Fabryho choroba je jediným X-vázaným lipidovým onemocněním. Nemoc postihuje hlavně muže, i když mírnější a variabilnější forma se vyskytuje u žen. Postižené ženy mají jen zřídka závažné příznaky podobné těm, které se vyskytují u mužů s touto poruchou. K nástupu symptomů obvykle dochází v dětství nebo dospívání.

Neurologické příznaky zahrnují pálivou bolest v pažích a nohou, která se zhoršuje v horkém počasí nebo po něm cvičení, stejně jako akumulace přebytečného materiálu v průhledných vrstvách rohovky (což vede k zakalení, ale bez změny vidění). Hromadění tuku ve stěnách krevních cév může narušit oběh a vystavit člověka riziku mrtvice nebo infarkt. Mezi další příznaky patří zvětšení srdce, progresivní selhání ledvinvedoucí k terminálnímu onemocnění ledvin, gastrointestinálním problémům, sníženému pocení a horečce.

Angiokeratomy (malé, nerakovinné, načervenalé purpurové vyvýšené skvrny na kůži) se mohou vyvinout v dolní části trupu a s věkem se stávají častějšími.

Lidé s Fabryho nemocí často předčasně umírají na komplikace srdeční selhání, selhání ledvin nebo mrtvice. Léky, jako je fenytoin a karbamazepin, jsou často předepisovány k léčbě bolesti doprovázející Fabryho chorobu, ale nikoli k jejímu vyléčení. Metoklopramid nebo Lipisorb (doplněk stravy) mohou zmírnit gastrointestinální potíže často se vyskytuje u lidí s Fabryho nemocí, a někteří lidé mohou potřebovat transplantaci ledviny nebo dialýza. Náhrada enzymu může u některých lidí s Fabryho nemocí omezit skladování, zmírnit bolest a zachovat funkci orgánů.

Farberova nemoc také známý jako Farberova lipogranulomatóza, popisuje skupinu vzácných autozomálně recesivních poruch, které způsobují hromadění tukových látek v kloubech, tkáních a centrálním nervovém systému. Postihuje muže i ženy. Onemocnění obvykle začíná v raném dětství, ale může se objevit i později v životě.

Děti s klasickou Farberovou chorobou se vyvíjejí neurologické příznaky, které mohou zahrnovat zvýšenou ospalost a letargii a problémy s polykání. Postiženy mohou být také játra, srdce a ledviny. Mezi další příznaky mohou patřit kloubní kontraktury (chronické zkracování svalů nebo šlach kolem kloubů), zvracení, artritida, zvětšení lymfatické uzliny, záněty kloubů, chrapot a hrudky pod kůží, které se v průběhu kloubů kolem kloubů zahušťují nemoci.

Postiženým osobám s dýchacími obtížemi může být nutné zavést dýchací trubici. Většina dětí s tímto onemocněním umírá do 2 let, obvykle od plicní nemoci. U jedné z nejzávažnějších forem onemocnění lze diagnostikovat zvětšení jater a sleziny krátce po narození. Děti narozené s touto formou onemocnění obvykle umírají do 6 měsíců.

Farberova choroba je způsobena nedostatkem enzymu zvaného ceramidáza. V současné době neexistuje žádná specifická léčba Farberovy choroby. K úlevě od bolesti mohou být předepsány kortikosteroidy. Transplantace kostní dřeně může snížit granulomy (malé masy zanícené tkáně) u lidí s mírným zánětem nebo u pacientů bez komplikací plicního nebo nervového systému. U starších lidí lze granulomy zmenšit nebo chirurgicky odstranit.

Gangliosidóza skládá se ze dvou různých skupin genetických chorob. Oba jsou autozomálně recesivní a postihují muže i ženy stejně.

Gangliosidóza GM1.

Gangliosidóza GM1 je způsobena nedostatkem enzymu beta-galaktosidázy, což má za následek abnormální akumulaci kyselé lipidové materiály, zejména v nervových buňkách centrálního a periferního nervu systémy. Gangliosidóza GM1 má tři klinické projevy:

• GM1 (nejzávažnější podtyp, který se vyskytuje brzy po narození) může zahrnovat neurodegeneraci, záchvaty, zvětšení jater a sleziny, hrubost obličejových rysů, kosterní nerovnosti, ztuhlost kloubů, nadýmání, svalová slabost, přehnaná úleková reakce a problémy s chůze. Asi polovině postižených se v oku vytvoří třešňově červené skvrny. Děti mohou být hluché a slepé do 1 roku věku a často umírají do 3 let na srdeční komplikace nebo zápal plic.
• Pozdní dítě Gangliosidóza GM1 obvykle začíná ve věku od 1 do 3 let. Neurologické příznaky zahrnují ataxii, záchvaty, demenci a potíže s mluvením.
• Gangliosidóza GM1 se vyvíjí ve věku od 3 do 30 let. Mezi příznaky patří pokles svalové hmoty (svalová atrofie), neurologické komplikace, které jsou méně závažné a postupují pomaleji než jiné formy poruchy, zákal rohovky u některých lidí a trvalé svalové kontrakce, které způsobují kroucení a opakující se pohyby nebo abnormální držení těla (dystonie). Angiokeratomy se mohou vyvinout v dolním kufru těla. Velikost jater a sleziny je u většiny postižených lidí normální.

GM2 gangliosidóza.

Gangliosidóza GM2 také způsobuje, že tělo akumuluje přebytečné kyselé tukové látky v tkáních a buňkách, především nervových buňkách. Tyto poruchy jsou důsledkem nedostatku enzymu beta-hexosaminidázy. Poruchy GM2 zahrnují:

• Tay-Sachsova nemoc (také známá jako GM2 gangliosidóza varianta B) a její varianty jsou způsobeny nedostatkem enzymu hexosaminidázy A. Postižené děti se během prvních měsíců života vyvíjejí normálně. Příznaky začínají ve věku 6 měsíců a zahrnují postupnou ztrátu mentální kapacity, demenci, snížený oční kontakt, zvýšené překvapivá reakce na hluk, postupná ztráta sluchu vedoucí k hluchotě, potíže s polykáním, slepota, třešňově červené skvrny na sítnici a některé ochrnutí. Záchvaty mohou začít ve druhém roce života dítěte. Děti se nakonec mohou stát závislými na přívodní trubici a často umírají do 4 let na opakující se infekce. Speciální léčba bohužel neexistuje. Antikonvulziva mohou zpočátku ovládat záchvaty. Mezi další podpůrné léčby patří správná výživa a hydratace a metody pro udržení otevřených dýchacích cest. Vzácná forma poruchy tzv Tay-Sachsova choroba s pozdním nástupem, vyskytuje se u lidí ve věku 20 až 30 let a je charakterizována nestabilní chůzí a progresivním neurologickým zhoršováním.
• Sandhoffova nemoc (Možnost AB) je závažná forma Tay-Sachsovy choroby. Nástup se obvykle vyskytuje ve věku 6 měsíců a není omezen na žádnou etnickou skupinu. Neurologické příznaky mohou zahrnovat postupné zhoršování centrálního nervového systému, motoru slabost, časná slepota, silná vyděšená reakce na zvuk, spasticita, šok nebo záškuby svaly (myoklonus), epilepsie, abnormálně zvětšená hlava (makrocefalie) a červené skvrny v oku. Mezi další příznaky mohou patřit časté respirační infekce, srdeční šelest, rysy obličeje podobné panence a zvětšení jater a sleziny. Neexistuje žádná specifická léčba Sandhoffovy choroby. Stejně jako u Tay-Sachsovy choroby zahrnuje podpůrná péče udržování dýchacích cest stále otevřené a správnou výživu a hydrataci. Antikonvulziva mohou zpočátku kontrolovat epilepsii (záchvaty).

Krabbeho nemoc (také známý jako leukodystrofie globulárních buněk a galaktosylceramidová lipidóza) je autosomálně recesivní onemocnění způsobené nedostatkem enzymu galaktocerebrosidázy. Onemocnění nejčastěji postihuje kojence s nástupem do 6 měsíců věku, ale může se objevit během dospívání nebo dospělosti.

Akumulace nestráveného tuku ovlivňuje růst ochranného obalu nervu (myelinové pochvy) a způsobuje vážné poškození mentálních a motorických schopností. Mezi další příznaky patří svalová slabost, snížená schopnost svalů se protáhnout (hypotonie), svalové napětí (spasticita), náhlý šok nebo záškuby končetin (myoklonické záchvaty), podrážděnost, nevysvětlitelná horečka, hluchota, slepota, paralýza a potíže s polykáním. Může dojít i k dlouhodobému hubnutí.

Onemocnění lze diagnostikovat pomocí testování enzymů a identifikací jeho charakteristického seskupení buněk do globoidních těl v bílé hmotě mozku, demyelinizace nervů a degenerace a destrukce mozkových buněk. U kojenců je onemocnění obvykle smrtelné do 2 let věku. Lidé s pokročilejší formou onemocnění mají mírnější průběh onemocnění a žijí výrazně déle.

Nebyla vyvinuta žádná specifická léčba Krabbeovy choroby, ačkoli některým lidem může pomoci časná transplantace kostní dřeně. Lidé s pokročilejší formou onemocnění mají mírnější průběh onemocnění a žijí výrazně déle.

Metachromatická leukodystrofienebo MLD, je skupina poruch poznamenaných akumulací tukových látek v bílé hmotě centrálního nervového systému a v periferních nervech a do určité míry v ledvinách. Podobně jako u Krabbeho choroby postihuje MLD myelin, který pokrývá a chrání nervy. Tato autozomálně recesivní porucha je způsobena nedostatkem enzymu arylsulfatázy A. Tato porucha postihuje muže i ženy.

Metachromatická leukodystrofie má tři charakteristické formy: pozdní kojenec, mladistvý a dospělý.

• Pozdní kojenec MLD obvykle začíná mezi 12 a 20 měsíci po porodu. Děti mohou zpočátku vypadat normálně, ale mají potíže s chůzí a sklony k pádu, doprovázené občasnými bolestmi paží a nohou. progresivní ztráta zraku vedoucí ke slepotě, vývojovým zpožděním a ztrátě dříve získaných milníků, zhoršeného polykání, záchvatů a demence až do 2 let. U dětí se také vyvíjí postupné ochabování a slabost svalů a nakonec ztrácí schopnost chodit. Většina dětí s touto formou poruchy umírá do 5 let.
• Mladistvý MLD obvykle začíná ve věku od 3 do 10 let. Mezi příznaky patří zhoršený školní prospěch, mentální postižení, ataxie, záchvaty a demence. Příznaky postupují, přičemž smrt nastává 10–20 let po nástupu onemocnění.
• Forma pro dospělé. Příznaky Dospělí nástup po 16 letech a může zahrnovat ataxii, záchvaty, abnormální třes končetin (třes), zhoršenou koncentraci, Deprese, duševní poruchy a demence. Smrt obvykle nastává 6–14 let po nástupu příznaků.

MLD nelze vyléčit. Léčba je symptomatická a podpůrná. V některých případech může transplantace kostní dřeně oddálit progresi onemocnění. Významného pokroku bylo dosaženo s genovou terapií na zvířecích modelech s MLD a v klinických studiích.

Wolmanova nemoctaké známý jako nedostatek lysozomální kyselé lipázyje závažná porucha ukládání lipidů, která je obvykle smrtelná ve věku 1 roku. Tato autozomálně recesivní porucha je charakterizována akumulací esterů cholesterolu (obvykle transportní forma cholesterolu) a triglyceridy (chemická forma, ve které v těle existují tuky), které se mohou výrazně akumulovat a způsobit poškození buněk a látky.

Muži i ženy trpí touto poruchou. Kojenci jsou při narození normální a aktivní, ale rychle se u nich rozvíjí postupné mentální postižení, zvětšená játra a výrazně zvětšená slezina, nadýmání, gastrointestinální potíže. žloutenka, anémie, zvracení a usazeniny vápníku v nadledvinkypřimět je k vytvrzení.

Jiný typ nedostatek lysozomální kyselé lipázy je choroba ukládání cholesterolu. Toto extrémně vzácné onemocnění se vyskytuje v důsledku skladování esterů cholesterolu a triglyceridů v krevních buňkách, lymfatická a lymfoidní tkáň. U dětí v dospělosti se játra zvětšují, což vede k cirhóze a chronický selhání jater. Děti mohou mít také usazeniny vápníku v nadledvinách a v pozdějších stádiích onemocnění se může vyvinout žloutenka.

V současné době je problematika náhrady enzymů aktivně studována jak u Wolmanovy choroby, tak při akumulaci esteru cholesterolu.