Dravetův syndrom: co to je, příznaky, etiologie, prognóza

Co je to Dravetův syndrom?

Dravetův syndrom (SD) je těžká forma epilepsiecharakterizované častými, prodlouženými záchvaty, často způsobenými vysokou tělesnou teplotou (hypertermie), vývojové zpoždění, porucha řeči, ataxie, hypotenze, poruchy spánku a další problémy se zdravím. Diabetes mellitus je považován za závažný konec spektra poruch spojených se změnami (mutacemi) genů sodíkových iontových kanálů. Kanál sodíkových iontů je bránou porézní struktura v buněčné membráně, regulace pohybu sodíkových iontů dovnitř a ven z buňky, což pomáhá šířit elektrické signály podél neuronů. Kanály sodíkových iontů jsou kritickými složkami každé tkáně, která vyžaduje elektrické signály, včetně mozku a srdce.

Více než 80% pacientů s Dravetovým syndromem má mutaci v genu SCN1Aale ne všechny mutace SCN1A vést k Dravetovu syndromu. Uvažuje se o SD epileptická encefalopatie

nebo konvulzivní porucha. Diabetes mellitus se objevuje během prvního roku života u zdravého dítěte, obvykle s generalizovaným tonickým klonickým nebo hemiklonickým záchvatem, který často trvá (> 5 minut). Status epilepticus nebo záchvat trvající déle než 5 minut a někdy i 30 minut a více je běžný, zejména v prvních letech života, a vyžaduje neodkladnou lékařskou pomoc. Další typy záchvatů, včetně myoklonických, atypických a komplexních parciálních záchvatů, se objevují před dosažením věku 5 let

EEG, zobrazování a vývoj jsou zpočátku normální, ale abnormální EEG a vývojová zpoždění se často objevují ve věku 2 a 3 let. Zpoždění se může pohybovat od mírného (vzácného) po středně závažné / závažné (časté) a většina dospělých pacientů vyžaduje pečovatele.

Nesoulad (ataxie) a nízký svalový tonus (hypotenze) se často objevují v prvních letech a zůstávají charakteristickými pro syndrom po celý život. Chůze se může časem zhoršovat, což vede ke snížení pohyblivosti během dospívání. Zpožděná řeč je často pozorována před dosažením věku 2 let. Doporučuje se fyzická terapie, pracovní terapie a logopedie. Mezi další běžné rysy a zdravotní problémy patří problémy s chováním, problémy s růstem a výživou a také poruchy vegetativního nervového systému, který reguluje věci jako tělesná teplota a pocení.

Úmrtnost je u Dravetova syndromu vyšší než u běžné populace pacientů s epilepsií. Odhady úmrtnosti se v dospělosti pohybují od 15% do 20%. Syndrom náhlé smrti při epilepsii (SEDS) je nejčastější příčinou smrti a obvykle se vyskytuje během spánku. Druhou nejčastější příčinou smrti jsou status epilepticus (status epilepticus) a status epilepticus komplikace.

Další státy, u nichž se předpokládalo, že jsou přítomny ve spektru poruchy, související s genem SCN1A, zahrnovat (ve vzestupném pořadí závažnosti):

• Febrilní záchvaty (FS);
• Febrilní záchvaty plus (FS +);
• Generalizovaná epilepsie s febrilními záchvaty plus (GEFS +);
• Nesnesitelná dětská epilepsie s generalizovanými tonickými klonickými záchvaty (NDE-GTKP);
• Dravetův syndrom (DM).

Příznaky a symptomy

Střední věk při nástupu záchvatů je 5,2 měsíce, v rozmezí 1 až 18 měsíců, nejčastěji však do 12 měsíců. První záchvat často trvá s generalizovanými tonickými klonickými nebo semiklonickými změnami a může být spojen s horečkou. Mohou také nastat krátké záchvaty. Hypertermie nebo přehřátí je běžným spouštěčem diabetu a pacientů vykazují zvýšenou citlivost na teplé koupele, horečku, námahu a další formy vylepšení teplota.

Myoklonické záchvaty, když se vyskytnou, jsou obvykle pozorovány do věku 2 let, ale pro diagnózu nejsou nutné. Zaostřovací záchvaty bez křečového stavu s narušeným vědomím a atypické atypické absence se obvykle vyskytují po 2 letech. Typické absenční záchvaty a epileptické křeče jsou neobvyklé. Počáteční EEG, CT, MRI a lumbální punkce jsou často normální, i když zpomalení pozadí může být evidentní, pokud je provedeno po záchvatu. Následné EEG mohou vykazovat difúzní zpomalení a / nebo generalizované otřesy, zatímco ostatní snímky zůstávají normální. MRI může později v životě vykazovat mírnou generalizovanou atrofii nebo sklerózu hippocampu. Vývoj obvykle nastává během prvního roku, ale zpoždění se často objevuje ve 2. a 3. roce života a obvykle se objevuje mezi 18-60 měsíci věku.

U starších dětí a dospělých záchvaty přetrvávají, přestože status epilepticus se postupem času stává méně častým. Zjevné:

• vývojové zpoždění;
• porucha řeči;
• hypotenze;
• nedostatek koordinace;
• zhoršená pohyblivost.

Každý pacient s klinickou anamnézou naznačující cukrovku by měl být geneticky testován SCN1A a / nebo jiné geny spojené s epilepsií. Přítomnost mutace SCN1A může pomoci potvrdit diagnózu, ale samotná přítomnost mutace k diagnóze nestačí a absence mutace diagnózu nevylučuje. Většina odborníků se domnívá, že dítě se dvěma nebo více prodlouženými generalizovanými toniky klonické nebo hemiklonické záchvaty s horečkou nebo bez horečky, genetické testování.

Příčiny (etiologie)

Dravetův syndrom je spojen s mutací v genu SCN1A v 80-90% případů. Vylepšené genetické testování, včetně duplikace, odstraňování a identifikace mozaiky, toto procento nadále zvyšuje. Missense (40%), nesmysl (20%), posun rámce (20%), duplikace / delece (7%) a mutace místa sestřihu (10%) byly spojeny s Dravetovým syndromem.

Jednodušší projevy (fenotypy) stavů spojených s SCN1Ajsou častěji spojeny s chybnými mutacemi, ale ani typ mutace, ani umístění na genu nejsou v souladu s klinickou závažností diabetu.

90% mutací se zdá být pro dítě nové a není zděděno po rodičích. V zdokumentovaných případech zděděných mutací SCN1A rodič má víc snadný forma epilepsie nebo neurologické příznaky chybí, zatímco dítě se projevuje diabetes mellitus. Pokročilé testování zjistilo mozaikovou mutaci u rodičů, kteří dříve měli negativní test SCN1A mutace. Mosaismus je stav, ve kterém jsou některé buňky člověka geneticky odlišné od ostatních buněk této osoby. To se může stát krátce po oplodnění, kdy jedna buňka v shluku buněk podstoupí spontánní mutaci. Pouze buňky pocházející z této mutované buňky budou nést mutaci: nemutantní buňky ano produkují zdravé buňky, a proto může mít rozvinutý jedinec v sobě mírně odlišné struktury buňky.

Riziko recidivy je 50% v rodinách s dědičnými mutacemi SCN1A. Vzhledem k detekci mozaiky a možnosti mutací ve vejcích nebo spermiích (mutace zárodečných linií) existuje riziko recidivy dokonce i pro zdánlivě nové mutace se ve srovnání s normální populací zvyšuje, a proto je genetická poradenství.

Jiné geny spojené s diabetem, včetně SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 a SCN1B, ale klinický obraz v těchto případech je pro syndrom často poněkud atypický.

Postižené populace

Dravetův syndrom postihuje přibližně 1 z 15 700 lidí, tj. 0,0064% populace. Přibližně 80-90% z nich, nebo 1: 20 900 lidí, má obě mutace SCN1Aa klinická diagnostika diabetu. Představuje přibližně 0,17% všech epilepsií.

Související poruchy

Pacienti s Dravetovým syndromem mohou být mylně diagnostikováni s myoklonickou atonickou epilepsií, Lennox-Gastautovým syndromem, myoklonická dětská epilepsie, genetická epilepsie s febrilními záchvaty plus, atypické febrilní záchvaty a mitochondriální poruchy.

U některých dětí může být navíc diagnostikována fokální epilepsie. Naopak u pacientů s myoklonickou atonickou epilepsií, myoklonickou epilepsií kojeneckého věku a přidruženými PCDH19 epilepsie může být chybně diagnostikována s Dravetovým syndromem.

Pro diferenciální diagnostiku je důležitá pečlivá studie anamnézy a charakteristické progrese Dravetova syndromu.

Několik genů včetně SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 a SCN1Bbyly hlášeny u diabetických pacientů, kteří dal negativní na mutaci SCN1A. Klinický obraz ve většině těchto případů však není pro diabetes mellitus typický.

Diagnostika

Dravetův syndrom je klinická diagnóza. Prezentace je jedinečnou charakteristikou a podle konsensu severoamerických neurologů se zkušenostmi s diabetem v roce 2017 obsahuje:

• Typický nástup 1 až 18 měsíců, nejčastěji <12 měsíců, s průměrem 5,2.
• Opakující se generalizované tonicko-klonické nebo hemikonvulzivní záchvaty jsou často prodloužené, ale mohou být krátkodobé.
• Myoklonické záchvaty začínají ve věku 2 let, doprovázené stavem toku, fokálními záchvaty s poruchou vědomí a atypickými záchvaty absence.
• Hypertermie způsobuje u většiny pacientů záchvaty (z důvodu nemoci, očkování, teplých koupelí, cvičení atd.). Mezi další faktory mohou patřit vizuální rysy nebo fotosenzitivita, příjem potravy a pohyby střev.
• Normální vývoj, neurologické vyšetření, MRI a normální nebo nespecifické výsledky EEG na začátku.

U starších dětí a dospělých:

• Trvalé záchvaty, které mohou, ale nemusí pokračovat. Status epilepticus se postupem času stává méně častým a v dospělosti se nemusí projevit.
• Hypertermie jako spouštěcí záchvat se může snižovat s věkem pacienta.
• Zhoršení záchvatů pomocí sodíkových kanálů.
• Intelektuální postižení se projevuje 18–60 měsíci.
• Skrčení chůze, hypotenze, zhoršená koordinace pohybů a zhoršená obratnost.
• MRI může být normální nebo může vykazovat mírnou generalizovanou atrofii a / nebo sklerózu hippocampu.
• EEG může vykazovat difúzní zpomalení pozadí s multifokálními a / nebo generalizovanými interventrikulárními výboji.

Standardní ošetření

I když neexistuje lék na Dravetův syndrom, existují léčby ke snížení záchvatů. Mezi léky na záchvaty první linie patří klobazam a kyselina valproová. Léčba druhé linie zahrnuje diakomit, topiramát a ketogenní dietu. Léčba třetí linie zahrnuje Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamid, Ethosuximid a stimulátor nervu vagus.

V roce 2018 byl přípravek Epidiolex schválen k léčbě záchvatů spojených s Dravetovým syndromem u pacientů ve věku dvou let a starších. Jedná se o první FDA schválený pro léčbu Dravetova syndromu.

Také v roce 2018 byl Diakomite schválen k léčbě záchvatů spojených s Dravetovým syndromem u pacientů ve věku dvou let nebo starších, kteří také užívají klobazam. Diakomite vyrábí společnost Biocodex.

Léky, které NESleduje použití pro diabetes, zahrnují blokátory sodíkových kanálů, jako je karbamazepin (tegretol), oxkarbazepin (trileptal), lamotrigin (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamid (banzel), fenytoin (dilantin), fosfenistin) cefosfenitin. Poznámka, že jako denní léky je třeba se vyhnout fenytoinu a fosfenytoinu, ale jejich účinnost při nouzové léčbě status epilepticus není jasná.

Status epilepticus je běžný u lidí s diabetem a pečovatelé by měli být vyškoleni v domácích lécích, aby zvládli dlouhodobé záchvaty. Často se používá rektální diazepam a bukální (ústy) nebo intranasální (nosní) midazolam.

Předpověď

Jak děti s Dravetovým syndromem stárnou, jejich kognitivní funkce se stabilizují. Stupeň mentální retardace se pohybuje od mírné po hlubokou, ale většina dospívajících a dospělých s Dravetovým syndromem závisí na jejich pečovatelích. Abnormality chůze se během dospívání zhoršují. Záchvaty mají tendenci snižovat počet a trvání s věkem. Lidé s Dravetovým syndromem mají vyšší riziko náhlé smrti než běžná populace, ale toto riziko je stále nízké.