Alagilleův syndrom: co to je, příčiny, příznaky, léčba

Co je Alagilleův syndrom?

Alagillův syndrom (také zvaný arteriohepatální dysplazie, Alagille-Watsonův syndrom) Je vzácná genetická porucha, která může postihnout různé orgánové systémy v těle, včetně jater, srdce, kostry, očí a ledvin. Specifické příznaky a závažnost Alagilleova syndromu se mohou u jednotlivých lidí velmi lišit, a to i ve stejné rodině. Někteří lidé mohou mít mírnou formu poruchy, zatímco jiní mohou mít vážnější formu onemocnění.

Mezi běžné příznaky, které se často vyvíjejí během prvních tří měsíců života, patří zablokování žluči z jater (cholestáza), zežloutnutí kůže a sliznic (žloutenka), špatný růst a přírůstek hmotnosti a silné svědění. Mezi další příznaky patří srdeční šelest, vrozené srdeční vady, problémy se zády, zesílení prstence, které obvykle lemuje rohovku oka (zadní embryotoxon) a rozlišovací znaky tváře.

Většina lidí s Alagilleho syndromem má změny (mutace) v jedné kopii genu 

JAG1. Malé procento (2 procenta) pacientů má genové mutace NOTCH2. Tyto mutace mohou být děděny autozomálně dominantním způsobem, ale přibližně v polovině případů se mutace vyskytuje jako nová změna („de novo“) u člověka a není zděděna od rodiče. V současné době je odhadovaný výskyt tohoto syndromu přibližně 1/30 000 - 1/45 000.

Příznaky a symptomy

Příznaky a závažnost Alagilleho syndromu se mohou velmi lišit od člověka k člověku, dokonce i mezi členy stejné rodiny. Někteří lidé mohou mít mírnou formu poruchy, která může zůstat prakticky bez povšimnutí; ostatní lidé mohou mít vážnou formu poruchy, která může potenciálně způsobit život ohrožující komplikace. Je důležité si uvědomit, že postižené osoby nemusí mít všechny níže popsané příznaky.

Syndrom může být spojen s poruchami jater, srdce, očí, kostry, ledvin a dalších orgánových systémů těla. Hlavní rys Alagillův syndrom je nemoc jater, která se často objevuje během prvních tří měsíců života. Lidé s mírným poškozením jater však mohou být diagnostikováni až v pozdějším věku. Onemocnění jater u syndromu, pokud je přítomno, může mít závažnost od žloutenka nebo mírnou cholestázou k závažnému progresivnímu onemocnění jater, které by mohlo potenciálně vést k selhání jater.

Asi 90 procent lidí s Alagillesovým syndromem má snížený počet žlučovodů v játrech (nedostatečnost žlučovodů). Žlučovody jsou malé tubulární struktury, které vedou žluč z jater do tenkého střeva. Produkce žluči je jednou z funkcí jater. Žluč je kapalina, která obsahuje vodu, určité minerály nesoucí elektrický náboj (elektrolyty) a další materiály, včetně žlučových solí, fosfolipidy, cholesterol a oranžově žlutý pigment (bilirubin), který je vedlejším produktem přirozeného rozpadu hemoglobinu v červených krvinkách buňky. Tok žluči plní v těle dva důležité úkoly: pomáhá při trávení a vstřebávání dietních tuků, vitamínů a dalších živin a pomáhá odstraňovat z těla přebytečný cholesterol, bilirubin, odpad a toxiny. V důsledku toho problém sekrece žluče často vede k malabsorpci životně důležitých živin a akumulaci toxických materiálů v těle.

Kvůli sníženému počtu žlučovodů se u lidí s tímto onemocněním může vyvinout žloutenka a cholestáza, obvykle během prvních čtyř měsíců života. Cholestáza je snížený nebo zablokovaný tok žluči z jater. Cholestáza může způsobit zežloutnutí kůže nebo očního bělma (žloutenka), intenzivní svědění, bledá stolice, tmavá moč, mastné pupínky (xantomy) těsně pod povrchem kůže a abnormálním zvětšením jater (hepatomegalie) a / nebo zvětšená slezina (splenomegalie). Protože tělo nedokáže správně absorbovat tuky a vitamíny rozpustné v tucích (vitamíny A, D, E a K), mohou postižené děti také pociťovat růstové deficity a neschopnost vývoje. Zhoršená absorpce životně důležitých živin může také vést k křivice- stav charakterizovaný změkčením, oslabením kostí (nedostatek vitaminu D.), problémy se zrakem (nedostatek vitaminu A), špatná koordinace a zpoždění vývoje (nedostatek vitaminu E) a problémy se srážením krve (nedostatek vitaminu K).

Asi u 15 procent pacientů vede progresivní onemocnění jater ke zjizvení jater (cirhóza) a selhání jater. Nelze určit, které děti jsou ohroženy závažným progresivním onemocněním jater s Alagilleho syndromem.

Mnoho lidí s Alagilleho syndromem má srdeční problémykterá se může pohybovat od benigních srdečních šelestů až po závažné strukturální vady. Šelest v srdci Je další zvuk, který je slyšet během tlukotu srdce. Srdeční šelest u dětí s poruchou je obvykle způsoben zúžením krevních cév v plicích (stenóza plicní tepny). Nejčastějším srdečním onemocněním je periferní plicní stenóza, při které jsou zúženy některé cévy přenášející krev do plic (plicní tepny) (stenóza). Některé děti s Alagilleho syndromem mohou mít komplexní srdeční vady, z nichž nejčastější je tetrad z Fallotu. Fallotova tetralogie je vzácná forma kyanotiky srdeční choroba. Cyanóza Jedná se o abnormální modravě modravé zbarvení kůže a sliznic, ke kterému dochází v důsledku nízké hladiny cirkulujícího kyslíku v krvi.

Fallotova tetralogie se skládá z kombinace různých srdečních vad:defekt komorového septaprevence odtoku krve z pravé komory do plic v důsledku abnormálního zúžení otvoru mezi plicní tepnou a pravou srdeční komorou (plicní stenóza), posunutá aorta způsobující proudění krve do aorty z pravé i levé komory a abnormální zvětšení pravé komora.

Další srdeční vadykteré mohou nastat u Alagillesova syndromu, zahrnují defekty komorového septa, defekty síňového septa, ductus arteriosus a koarktaci aorty. Některé studie ukázaly, že ve vzácných případech existuje souvislost s Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom, stav charakterizovaný elektrickými poruchami v srdci.

Někteří lidé s poruchou mohou mít oční abnormality, zejména zadní embryotoxon, stav vyznačený zesílením prstence, který obvykle lemuje rohovku oka. Rohovka je tenká, průhledná membrána, která pokrývá oční bulvu. Ve většině případů je pozdější embryotoxon benigní abnormalitou, která primárně pomáhá provést klinickou diagnózu a vidění se obvykle nemění, i když může dojít k mírnému snížení jasnosti vidění. Méně často to může být jiné oční abnormalityjako je Axenfeldova anomálie, stav, při kterém jsou vlákna duhovky abnormálně přichycena k rohovce, nebo progresivní retinální degenerace (retinopathy pigmentosa). Sítnice je tenká vrstva nervových buněk, které lemují vnitřní povrch zadní části očí, vnímat světlo a převádět ho na nervové signály, které jsou pak prostřednictvím zraku přenášeny do mozku nerv.

Lidé s Alagilleovým syndromem obvykle mají výrazné rysy obličejevčetně hluboko posazených a široce posazených (hypertelorismu) očí, špičaté brady, širokého čela a nízko posazených očí. U starších lidí a dospělých se brada může jevit větší a výraznější (prognathia).

Někteří lidé s poruchou mohou mít kosterní abnormalityvčetně motýlího obratle, což je stav, při kterém mají určité kosti v páteři nepravidelný tvar. Tento stav je často zaznamenán na rentgenových snímcích, ale obvykle patologie nezpůsobuje žádné příznaky nebo problémy.

Také lidé s poruchou mohou mít další příznaky, včetně:

• abnormality ledvin;
• pankreatická insuficience;
• vaskulární abnormality;
• mírné vývojové zpoždění a kognitivní poruchy.

Abnormality ledvin může být častější u lidí s Alagilleho syndromem, způsobené mutací v genu NOTCH2 a zahrnují abnormálně malé ledviny, přítomnost cysty ledvin a snížená nebo zhoršená funkce ledvin. Slinivka břišní Je to malý orgán umístěný za žaludkem, který vylučuje enzymy, které vstupují do střev a pomáhají při trávení. Pankreas také vylučuje další hormony jako např inzulínkterý pomáhá štěpit cukr. Pankreatická insuficience To je případ, kdy slinivka nemůže produkovat nebo transportovat do střev dostatek enzymů, které by pomohly při rozkladu a vstřebávání potravin a živin.

Lidé s Alagilleho syndromem se mohou také vyvinout abnormality určitých krevních cév (vaskulární abnormality), včetně těch v mozku, játrech, plicích, srdci a ledvinách. Cévní abnormality v mozku mohou vést ke krvácení do mozku (intrakraniální krvácení) a mrtvice. U některých lidí s poruchou se vyvine stav známý jako Moyamoyův syndrom. Moyamoyův syndrom je progresivní porucha charakterizovaná zúžením (stenóza) a / nebo uzavřením (okluzí) v lebce krční tepny, hlavní tepny, která přenáší krev do mozku. Intrakraniální krvácení a další vaskulární abnormality jsou potenciálně život ohrožující komplikace a představují významné procento úmrtnosti a morbidity na Alagilleův syndrom.

Příčiny

Alagilleův syndrom je způsoben mutacemi v jednom ze dvou genů - JAG1 nebo NOTCH2. Genové mutace JAG1 byly identifikovány ve více než 88 procentech případů. Genové mutace NOTCH2 tvoří méně než 1 procento případů. Tyto mutace jsou děděny autozomálně dominantním způsobem. V některých případech dochází k mutacím náhodně v důsledku spontánní genetické změny (tj. Nové mutace).

Dominantní genetické poruchy se vyskytují, když je k výskytu poruchy zapotřebí pouze jedna kopie mutovaného genu. Gen s mutací může být zděděn od kteréhokoli rodiče nebo může být výsledkem nové mutace (změny genu) u postižené osoby. Riziko přenosu genu s mutací z jednoho rodiče na potomka s každým těhotenstvím je 50 procent. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Postižené populace

Alagilleův syndrom postihuje muže a ženy ve stejném počtu. Odhadovaný výskyt syndromu je přibližně 1 z 30 000–45 000 lidí v obecné populaci. V některých případech může být nemoc chybně diagnostikována nebo špatně diagnostikována, což ztěžuje stanovení skutečné frekvence syndromu v obecné populaci.

Diagnostika

Diagnóza Alagillesova syndromu je založena na identifikaci charakteristických symptomů, podrobné anamnéze pacienta, důkladném klinickém posouzení a různých specializovaných testech. Protože se příznaky Alagillesova syndromu velmi liší, může být diagnostika obtížná. Chirurgické odstranění a mikroskopické vyšetření jaterní tkáně (biopsie jater) může odhalit nedostatek žlučovodů. Ačkoli je nedostatek žlučovodů považován za klíčovou charakteristiku onemocnění, tento příznak není u dětí s poruchou vždy přítomen.

Lékař může mít podezření na syndrom, pokud má osoba kromě biliární insuficience tři z následujících pěti klinických příznaků kanály: příznaky onemocnění jater nebo cholestázy, srdeční vada, kosterní abnormalita, oční abnormalita (oftalmologie) a / nebo rozlišovací znaky tváře.

Kromě jaterní biopsie mohou lékaři provést další testy, které pomohou diagnostikovat poruchu. Tyto testy mohou zahrnovat krevní testy ke stanovení funkce jater a ke zjištění nedostatků vitamínů rozpustných v tucích, oční vyšetření, RTG páteře k detekci charakteristických změn, ultrazvuk orgánů hepatobiliárního systému (například játra, pankreas žlázy, žlučník a slezina) k detekci abnormalit nebo vyloučení jiných stavů a ​​zkoumání struktury a funkce srdce k detekci potenciálních srdečních abnormalit.

Diagnózu Alagillesova syndromu lze v mnoha případech potvrdit molekulárně genetickým testováním, které ukazuje na přítomnost genové mutace JAG1 nebo NOTCH2. U některých lidí s poruchou však genetické testování nemusí detekovat mutaci. JAG1 nebo NOTCH2.

Standardní ošetření

Léčba Alagilleova syndromu se zaměřuje na specifické příznaky, které každý člověk zažívá. Léčba může vyžadovat koordinované úsilí týmu specialistů. Pediatři, gastroenterologové, kardiologové, oční lékaři a další zdravotničtí pracovníci možná budou muset systematicky a komplexně plánovat péči o dítě. Lidé s Alagillesovým syndromem by měli mít základní echokardiogram (ultrazvuk srdce), který by měl být vyšetřen předmět srdečního postižení, břišní ultrazvuk k vyšetření abnormalit jater a ledvin a vyšetření oko. Kromě toho, pokud nebyly dříve získány údaje o konkrétních příznacích, doporučuje se screening krevních cév hlavy. pro děti, které jsou dost staré na to, aby mohly sedět na vyšetření bez nutnosti anestezie nebo sedace drogy.

U osob s malabsorpcí je nutná další léčba vitamíny a živinami. Taková léčba může zahrnovat obnovu vitamínů A, D, E a K. Malým dětem lze podávat triglyceridy se středně dlouhým řetězcem, protože tuto formu tuku lépe absorbují lidé s Alagillesovým syndromem, kteří mají cholestázu. Některé nemocné děti mohou potřebovat jídlo trubicí, která vede z nosu do žaludku (nazogastrická trubice) nebo trubicí umístěnou přímo do žaludku malým řezem v břišní stěně a žaludku (gastrostomie trubice).

Specifická léčba může být indikována u osob s cholestatickým onemocněním jater. Kyselina ursodeoxycholová se používá ke zlepšení toku žluči, což může vést ke snížení některých příznaků, jako je svědění nebo tvorba cholesterolu (xanthom). Svědění související s onemocněním je však často vůči terapii rezistentní. Mezi další léky, které byly použity k léčbě svědění, patří antihistaminika, rifampin, cholestyramin a naltrexon. Rovněž se doporučuje udržovat pokožku hydratovanou zvlhčovači. Cholestyramin může být také indikován pro osoby s vysokým cholesterolem nebo xantomy.

Některé postižené kojence a děti s Alagilleho syndromem, kteří nereagují na lékovou a dietní terapii, lze léčit chirurgicky. K narušení nebo odmítnutí recirkulace žlučových kyselin mezi játry a gastrointestinálním traktem se používá chirurgický zákrok. Tato terapie ukázala, že u některých dětí může zlepšit určité příznaky, jako je snížené svědění nebo tvorba xanthomu.

V závažných případech poruchy (tj. V případech, kdy progredovala cirhóza nebo selhání jater) nebo u nichž byla jiná léčba neúspěšná), může být nutná transplantace (transplantace) játra.

Další komplikace, které mohou být spojeny s Alagillesovým syndromem, včetně abnormalit srdce, cév a ledvin, jsou léčeny obvyklým způsobem. V některých případech může jejich terapie zahrnovat chirurgický zákrok.