Adrenoleukodystrofie: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je adrenoleukodystrofie?

Adrenoleukodystrofie (ALD) je vzácná genetická porucha, která postihuje bílou hmotu nervového systému a kůry nadledvin.

Bílá hmota je tvořena nervovými vlákny zvanými axony, které přenášejí nervové impulsy z jedné buňky do druhé. Tato nervová vlákna jsou pokryta myelinem, izolační vrstvou nebo pochvou, která chrání nervová vlákna. Myelin je složen z bílkovin a tuků a dodává bílé hmotě bílou barvu. Bez myelinu nelze signály mezi nervovými buňkami správně přenášet, což má za následek neurologické příznaky.

Kůra nadledvin je nejzevnější vrstvou nadledvinových buněk. Nadledvinky jsou umístěny nad ledvinami a produkují hormony, které jsou životně důležité pro správné zdraví a vývoj, včetně kortizolu a pohlavních hormonů.

Mnozí s nadledvinovými problémy mají v dětství nebo dospělosti vážné neurologické problémy s různými druhy postižení. Někteří postižení lidé také mají 

nedostatek adrenalinu, což znamená, že se produkuje snížené množství určitých hormonů, jako je adrenalin a kortizol, které vede k abnormalitám krevního tlaku, srdeční frekvence, sexuálního vývoje a reprodukčního systému funkce.

Adrenoleukodystrofie (ALD) je recesivní porucha spojená s X, která je způsobena variacemi (mutacemi) v genu ABCD1. Protože se jedná o onemocnění vázané na X, dochází u mužů k závažnějším komplikacím než u žen, zatímco u některých žen se příznaky neprojevují. X-vázanou adrenoleukodystrofii lze rozdělit do různých typů v závislosti na příznacích a věku nástupu.

Příznaky a symptomy

Známky a příznaky se mohou velmi lišit, dokonce i mezi členy stejné rodiny. U některých lidí se vážné komplikace objevují v kojeneckém nebo dětském věku, u jiných se v dospělosti projevují příznaky. U některých lidí se příznaky projeví až v dospělosti. Progrese poruchy se také může lišit. Existují různé formy adrenoleukodystrofie.

- Dětská mozková ALD.

U 35% postižených chlapců se neurologické příznaky vyvíjejí ve věku od tří do deseti let. Téměř nikdy se to nestane ve věku kolem dvou a půl až tří let. Postižení chlapci se budou normálně vyvíjet a poté začnou vykazovat ztrátu (regresi) dříve získaných dovedností. Před ztrátou dovedností mohou mít postižení chlapci problémy s chováním, včetně porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) a také poruchy učení. U chlapců s adrenoleukodystrofií se obvykle rozvíjí kognitivní porucha, což znamená, že mohou mít mentální poruchy a obtížně získávají informace a znalosti. To znamená, že u nemocných dětí může dojít k poklesu školní výkonnosti. Mají potíže s porozuměním řeči, potíže se čtením nebo porozuměním psaným slovům, potíže s prostorovým vnímáním a vykazují poruchu psaní.

Později se u nich objeví další příznaky, včetně:

• snížená jasnost vidění (snížená zraková ostrost);
• ztráta sluchu;
• Obtížná chůze a nakonec slabost a ztuhlost končetin;
• křeče nebo epilepsie.

Postižené děti nakonec kvůli slepotě, hluchotě a neschopnosti libovolného pohybu ztratí většinu svých neurologických funkcí a stanou se zcela invalidními. Nemoc bude dále postupovat, což vede k vegetativnímu stavu a smrti, obvykle do 2 až 3 let od nástupu neurologických symptomů.

- Addisonova nemoc.

U postižených mužů Addisonova nemoc, může také být nedostatek adrenalinu. Nadledvinky jsou umístěny nad ledvinami a produkují dva hormony zvané kortizol a aldosteron. Jiné hormony produkované nadledvinami pomáhají regulovat rovnováhu tekutin a elektrolytů v těle. Když nadledvinky nejsou schopny produkovat tyto hormony, používá se termín primární nedostatečnost nadledvin. Příznaky mohou zahrnovat:

• únava;
• neúmyslné hubnutí;
• nevolnost;
• zvracení;
• gastrointestinální problémy;
• slabost;
• ranní bolesti hlavy;
• nízký krevní tlak (hypotenze)
• nízká hladina cukru v krvi (hypoglykémie).

Tyto příznaky často naznačují Addisonovu chorobu. Mnoho lidí se může na kůži spálit sluncem, a to i v oblastech, které nejsou vystaveny slunečnímu záření (hyperpigmentace kůže).

- Adrenomyeloneuropatie (AMN).

Adrenomyeloneuropatie je specifická forma adrenoleukodystrofie, která se vyskytuje u mužů ve věku od 20 do středního věku. Nakonec nemoc postihuje téměř všechny muže, kteří ji v dětství neměli. Počáteční příznaky jsou obvykle progresivní ztuhlost a slabost nohou (spastická paraparéza). Postižení muži mohou mít potíže s chůzí nebo s abnormální chůzí (abnormální chůze). Častým příznakem je také necitlivost a bolest s polyneuropatií. PolyneuropatieJe obecný termín pro degeneraci periferních nervů, tj. nervy mimo mozek a míchu (tj. centrální nervový systém).

Nemocní muži také mají erektilní dysfunkce a problémy s kontrolou střev a močového měchýře v důsledku dysfunkce svěrače. Svěrače jsou svaly, které ovládají zúžení nebo rozšíření určitých průchodů v těle. Svěrače močových cest jsou dva svaly, které kontrolují průchod moči z močového měchýře malou trubicí, která odvádí moč ven z těla (močová trubice). Špatná kontrola svěrače močových cest vede k dysfunkci močových cest. Navíc se u mnoha mužů také objevuje předčasná plešatost a řídnutí vlasů.

- mozková ALD dospělých.

Nejméně 20 procent všech postižených mužů zaznamenává kognitivní pokles podobný tomu, který je pozorován u chlapců s infantilní mozkovou ALD. U pacientů se vyvíjejí progresivní neurologické příznaky podobné infantilní cerebrální ALD a obvykle vedou k těžkému neurologickému poškození a nakonec k vegetativnímu stavu popř smrti.

- ALD u žen.

Ženy, které jsou nositelkami (viz. Příčiny, viz níže).

Přibližně u 20% žen s ALD se příznaky projeví před 40. rokem věku. Ve věku 60 let toto procento dosahuje přibližně 90%. Nadledvinová nedostatečnost a poškození mozku u žen jsou vzácné, ale mohou nastat.

Příčiny

Adrenoleukodystrofie je způsobena variací (mutací) v genu ABCD1. Geny poskytují pokyny pro výrobu proteinů, které hrají zásadní roli v mnoha tělesných funkcích. Když dojde ke genové mutaci, proteinový produkt může být vadný, neúčinný, chybí nebo je nadprodukovaný. V závislosti na funkcích konkrétního proteinu může ovlivnit mnoho orgánových systémů v těle, včetně mozku.

ABCD1 gen obsahuje instrukce pro výrobu proteinu zvaného X-spojený protein adrenoleukodystrofie, popř ALDP. Je to nosný protein; pomáhá transportovat molekuly tuku zvané mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem do struktur nazývaných peroxizomy. Peroxisomy jsou malé membránou vázané struktury nebo váčky v gelovité tekutině (cytoplazmě) buněk, které hrají zásadní roli v mnoha biochemických procesech v těle. Mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem se pak štěpí (metabolizují). Protože toto je nedostatek ALDPTransport a v konečném důsledku i rozpad mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem je narušen, a proto se tyto mastné molekuly hromadí v tkáních těla. Dvě konkrétní postižené oblasti jsou myelin nervových buněk a kůra nadledvin. Tyto mastné molekuly byly původně považovány za přímo toxické pro mozkovou tkáň.

V kůře nadledvin je abnormální akumulace mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem spojena se smrtí buněk produkujících hormony, ačkoli přesný mechanismus zatím není znám. Je také možné, že poškození kůry nadledvin je důsledkem abnormální imunitní reakce na ukládání tuků.

Genetické poruchy vázané na X jsou způsobeny abnormálním genem na chromozomu X. Ženy mají dva chromozomy X, ale jeden z chromozomů X je vypnutý a všechny geny na tomto chromozomu jsou deaktivovány. Ženy, které mají na jednom z chromozomů X gen nemoci, jsou nositelkami této choroby. Ženské nosiče obvykle nevykazují příznaky onemocnění, protože chromozom X s abnormálním genem je obvykle „vypnutý“. Muž má jeden chromozom X, a pokud zdědí chromozom X obsahující gen nemoci, onemocní. Muži s poruchami spojenými s X předávají gen nemoci všem svým dcerám, které budou nositelkami, pokud je druhý chromozom X od jejich matky normální. Muž nemůže svým synům předat gen spojený s X, protože muži mužským potomkům vždy předávají místo chromozomu X svůj chromozom Y. Ženy, které jsou nositelkami poruchy spojené s X, mají 25% riziko, že v každém těhotenství budou mít dceru jako ona, 25% šance mít dceru bez nositele, 25% šance mít syna postiženého touto nemocí a 25% šance mít zdravý syn.

U některých žen, známých jako heterozygotky, které dědí jednu kopii genu ALD onemocnění, příznaky onemocnění na chromozomu X nemohou být vždy maskovány normálním genem na jiném Chromozom X. V důsledku toho mohou tyto ženy vykazovat příznaky spojené s adrenoleukodystrofií.

Postižené populace

Prevalence ALD se pohybuje od 1 z 10 000 do 1 z 17 000 v obecné populaci. Prevalence se týká počtu lidí v obecné populaci, kteří mají danou poruchu v daném okamžiku. Vzácné poruchy, jako je ALD, jsou často špatně diagnostikovány nebo špatně diagnostikovány, takže je obtížné určit skutečnou frekvenci poruchy v obecné populaci. Nemoc se vyskytuje na celém světě u všech etnických skupin.

Symptomatické poruchy

Příznaky následujících stavů mohou být podobné jako u ALD. Porovnání může být užitečné pro diferenciální diagnostiku. Specifické diferenciální diagnózy závisí na konkrétní formě ALD.

Infantilní cerebrální adrenoleukodystrofie musí být odlišena od jiných forem leukodystrofie, jako je např. Krabbeho nemoc nebo metachromatická leukodystrofie, Lyme nemoc, roztroušená skleróza, porucha pozornosti s hyperaktivitou a různé mozkové nádory. Adrenomyeloneuropatie musí být odlišena od roztroušené sklerózy, dědičné spastické paraplegie, Amyotrofní laterální skleróza a nádory míchy.

Diagnostika adrenoleukodystrofie

Diagnóza ALD je založena na identifikaci charakteristických symptomů, podrobné anamnéze pacienta a jeho rodiny, pečlivém klinickém hodnocení a různých specializovaných testech.

Některým dětem je diagnostikován hromadný novorozenecký screening (novorozenecký screening). Novorozenecký screening je speciální typ screeningového testu, který novorozenci provádějí, aby zjistili, zda mají určité zdravotní potíže. Tento screening se primárně provádí vyšetřením zaschlých krevních skvrn. Vzhledem k tomu, že screening novorozenců je screeningovým testem, pozitivní výsledek neznamená, že dítě tuto nemoc rozhodně má. K potvrzení diagnózy je často zapotřebí druhý test. Pokud jsou výsledky neonatálního screeningu pozitivní, lze objednat genetický test ke kontrole specifické změny (mutace) v genu, který způsobuje ALD.

- Klinické testování a vyšetření.

Počáteční diagnostický test je obvykle krevní test na měření plazmatických hladin mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem. Pokud jsou tyto hladiny výrazně vysoké nebo je poměr těchto mastných molekul v krvi abnormální, mohou lékaři nařídit diagnózu k potvrzení diagnózy. Některé ženy, které jsou nositelkami ALD, mohou mít v krvi normální hladiny mastných kyselin s dlouhým řetězcem. Ženy, u nichž je podezření na toto onemocnění, mohou potřebovat genetické vyšetření, aby definitivně vyloučily diagnózu.

Molekulárně genetické testování může potvrdit diagnózu. Molekulárně genetické testování může detekovat mutace v genu ABCD1, o kterých je známo způsobit adrenoleukodystrofii, ale je k dispozici pouze jako specializovaná diagnostická služba laboratoře.

Lékaři také zkontrolují funkci nadledvin testem nazývaným stimulační test ACTH. ACTH znamená adrenokortikotropní hormon a je produkován hypofýzou. Zvýšení koncentrace ACTH vede ke zvýšení produkce hormonů nadledvin. Zejména by mělo dojít ke zvýšení plazmatických hladin kortizolu.

K posouzení toho, jak ALD ovlivnila mozek, lze doporučit speciální zobrazovací techniku ​​zvanou magnetická rezonance (MRI). MRI využívá magnetické pole a rádiové vlny k vytváření průřezových snímků vybraných orgánů a tkání těla, včetně mozku. To umožňuje lékařům zjistit, zda byl mozek poškozen, včetně ztráty myelinu v bílé hmotě mozku.

Standardní ošetření

Léčba adrenoleukodystrofie může vyžadovat koordinovaný tým specialistů. Pediatři, terapeuti, lékaři specializující se na diagnostiku a léčbu onemocnění mozku a nervového systému (dětští neurologové), dospělí neurologové, lékaři specializující se na diagnostiku a léčbu nemocí močového systému (urologové), lékaři specializující se na diagnostiku a léčbu poruchy endokrinního systému (endokrinologové), psychiatři, fyzioterapeuti a další zdravotničtí pracovníci mohou potřebovat systematické a komplexní plánování léčby.

Genetické poradenství se doporučuje pacientům a jejich rodinám. Psychosociální podpora je také důležitá pro celou rodinu.

Asymptomatičtí chlapci by měli být pečlivě sledováni z hlediska příznaků mozkové choroby. Tato skupina se obvykle skládá z chlapců identifikovaných pomocí novorozeneckého screeningu nebo chlapců, kteří byli diagnostikováni včas kvůli dříve postiženému členu rodiny. Léčba, jako je transplantace krvetvorných kmenových buněk, by měla být zvažována pouze u chlapců s abnormálními abnormalitami MRI, kteří ještě nemají neurologické příznaky.

Lidé s adrenální insuficiencí potřebují náhradní terapii kortikosteroidy. Nemoci míchy, komplikace močových cest a polyneuropatie se obvykle léčí podle obvyklých nebo standardních pokynů.

Po počáteční diagnostice u kojenců nebo dětí lze provést hodnocení vývoje nervového systému a postižení chlapci potřebují pravidelné sledování MRI ke sledování choroba. Je důležité detekovat změny MRI mozku co nejdříve, protože lidé s časnými změnami MRI před rozvojem neurologických symptomů mají s terapií lepší výsledky. U všech dětí i dospělých by měla být prováděna pravidelná přehodnocování a úpravy služeb. Mohou být vyžadovány další lékařské, sociální a / nebo profesionální služby, včetně specializovaných vzdělávacích programů.

Alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk (allo-HSCT) k léčbě některých lidí, zejména chlapců nebo dospívajících s známky poškození centrálního nervového systému, které jsou v rané fázi onemocnění a nemají neurologické příznaky, v je v současné době standardem péče a jednou ze stávajících účinných metod k zastavení progrese neurologie příznaky v dětství.

Hematopoetické kmenové buňky jsou speciální buňky nacházející se v kostní dřeni, které rostou nebo dozrávají do různých typů buněk. S allo-HSCT dostávají lidé krvetvorné kmenové buňky od zdravého člověka zvaného dárce. Série studií za poslední dvě desetiletí ukázala, že HSCT se zastavuje progrese neurologického onemocnění s adrenoleukodystrofií, i když nezlepšuje nadledviny selhání. HSCT je vážný lékařský zákrok s významnými riziky. Protože alogenní HSCT je účinná pouze v raných stádiích onemocnění, je vhodné rozšířit screening novorozenců na všechny podmínky a že všichni chlapci s diagnostikovanou ALD mají vyšetření mozku pomocí MRI a pravidelné sledování neurolog.

Prognóza adrenoleukodystrofie

Dlouhodobý výhled (prognóza) pro pacienty postižené X-vázanou adrenoleukodystrofií závisí na konkrétním typu onemocnění, kterým každý z nich trpí. Mozková forma onemocnění u dětí je progresivní. Chlapci s touto formou onemocnění často umírají během několika let od nástupu příznaků. Jiné formy adrenoleukodystrofie jsou méně závažné. Nemoc u těchto lidí může postupovat pomalu nebo vůbec nemusí mít vliv na délku života člověka.