Osteopetróza (mramorová nemoc): co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je to osteopetróza?

Osteopetróza(také známý jako "mramorová nemoc», Albers-Schoenbergova nemoc) Je popisný termín pro skupinu vzácných dědičných onemocnění skel charakterizovaných zvýšená hustota kostí v důsledku defektu kostní reabsorpce zvanými buňkami osteoklasty. To vede k akumulaci kostí s vadnou architekturou, což je činí křehkými a náchylnými ke zlomeninám. Přestože se příznaky u lidí s mírnou mramorovou nemocí zpočátku nemusí objevit, triviální poranění může kvůli křehkosti způsobit zlomeniny kostí. Včasná diagnostika je u nejzávažnějších forem těchto poruch důležitá, protože způsobují nevratné komplikace a lze je léčit transplantací krvetvorných buněk.

Existují tři typy osteopetrózy, klasifikované podle způsobu dědičnosti: autozomálně dominantní, autozomálně recesivní a recesivně vázané na X. Autozomálně dominantní forma je nejčastější: pacienti mají obvykle mírné příznaky, které se projevují v pozdním dětství a dospělosti. Autozomálně recesivní forma, nazývaná také maligní infantilní, se objevuje brzy po narození a často zkracuje délku života. A konečně, osteopetróza spojená s X je extrémně vzácná, bylo hlášeno pouze několik případů. Existuje také přechodný typ osteopetrózy, zahrnující jak mírné autozomálně recesivní formy, tak dominantní s časnými a závažnými projevy.

Osteopetrózu poprvé objevil radiolog Albers-Schoenberg v roce 1904.

Příznaky a symptomy

Osteopetróza je charakterizována nadměrnou hustotou kostí v celém těle. Mezi příznaky patří zlomeniny, nízká tvorba krvinek a ztráta funkce hlavového nervu, což způsobuje slepotu, hluchotu a / nebo obrnu lícního nervu. Pacienti mohou mít časté infekce zubů a čelistních kostí.

- osteopetróza, autozomálně recesivní; maligní dětský typ.

Nejzávažnější typ osteopetrózy, dětský maligní typ, se projevuje od narození a pokud se neléčí, může vést k úmrtí během první dekády života. Příznaky se liší v závislosti na přesné změně genu (mutace). Pacienti mohou mít abnormálně velkou hlavu (makrocefalie). Mohou také mít hydrocefaluscharakterizované potlačením normálního toku mozkomíšního moku (CSF) uvnitř a abnormální expanzí (dilatací) mozkové prostory mozku (komory), což způsobuje akumulaci mozkomíšního moku v lebce a potenciálně zvyšuje tlak na tkáně mozek. Příznaky postihující oči mohou zahrnovat:

• plýtvání (atrofie) sítnice;
• široce posazené oči (hypertelorismus);
• posunutí oční bulvy dopředu (exophthalmos);
• strabismus;
• nedobrovolné rytmické pohyby očí (nystagmus);
• slepota.

Mezi další příznaky spojené s maligním dětským mramorovým onemocněním patří abnormálně malá ztráta sluchu čelist (mikrognatie), chronický zánět nosních sliznic (rýma), potíže s jídlem a / nebo zpoždění růst. U některých postižených jedinců dochází ke zpoždění v získávání dovedností, které vyžadují svalovou koordinaci a dobrovolný pohyb (psychomotorická retardace). Někteří pacienti mohou mít opožděný vývoj zubů nebo vážný kazu. Kromě toho jsou pozorovány následující:

• abnormální nárůst játra a slezina (hepatosplenomegalie);
• abnormální ztvrdnutí některých kostí (osteoskleróza);
• zlomeniny, obvykle žeber a dlouhých kostí;
• zánět bederních obratlů (osteomyelitida);
• zvýšená hustota kostí lebky (hyperostóza lebky), což vede ke stlačení nervů;
• zvýšený tlak uvnitř lebky.

Pacienti mohou také zaznamenat záchvaty kvůli nízké hladině vápníku v krvi. Ve vzácných případech maligní osteopetrózy se u kojenců mohou projevit příznaky závažné neurodegenerace (ztráta struktury nebo funkce neuronů).

Někteří pacienti s maligním infantilním typem osteopetrózy mohou také pociťovat účinky kontrakce prostoru. kostní dřeň: závažný nedostatek všech typů krevních buněk (pancytopenie), tvorba a vývoj krevních buněk mimo kostní dřeň, například ve slezině a játrech (extramedulární hematopoéza) a výskyt myeloidní tkáně v extramedulárních místech (myeloidní metaplazie). To může vést k častým infekcím, jako je zápal plic a infekce močového ústrojí. Pacienti mohou mít také nízké hladiny železa v červených krvinkách (anémie) v důsledku zmenšení prostoru kostní dřeně a zvýšení destrukce červených krvinek v důsledku zvětšení sleziny. Je třeba poznamenat, že hematologické vady obvykle předcházejí neurologickým vadám.

- Osteopetróza, autozomálně dominantní; dospělý typ.

Lehčí forma osteopetrózy, dospělý typ, je obvykle diagnostikována v pozdním dětství nebo dospělosti. Převládají kostní příznaky, včetně osteosklerózy, zlomenin po minimálním traumatu (obvykle žeber a dlouhých kostí), osteomyelitidy (zejména čelisti) a kraniální hyperostózy. V některých případech mohou mít postižení lidé váčky naplněné hnisem v tkáních kolem zubů (zubní absces). V mnoha případech nemusí být příznaky přítomny.

U pacientů se také může vyvinout rýma, hepatosplenomegalie, anémie a extramedulární hematopoéza.

- Osteopetróza, intermediární autozomálně recesivní.

Střední typ se obvykle vyskytuje u dětí a může být zděděn jako autozomálně recesivní nebo autozomálně dominantní rys. Závažnost onemocnění se liší. Příznaky mohou zahrnovat:

• abnormální ztvrdnutí některých kostí;
• zlomeniny;
• osteomyelitida, zejména dolní čelisti;
• abnormálně zavřená kolena;
• abnormálně široké kotníky;
• hyperostóza lebky.

Příznaky přechodné osteopetrózy mohou také zahrnovat postupné zhoršování zrakových nervů (optická atrofie), ztrátu zraku, svalovou slabost a rýmu. Někteří postižení jedinci mohou mít abnormální výčnělek dolní čelisti (dolní čelist) prognathism), zubní patologie, zadržování mléka, deformace korunky zubu, zubní kaz a paralýza obličeje nerv. Mezi další příznaky patří hepatosplenomegalie, anémie, snížený počet krevních destiček v cirkulující krvi (trombocytopenie), pancytopenie a extramedulární hematopoéza.

- recesivní osteopetróza spojená s X.

Osteopetróza spojená s X je extrémně vzácná, ale závažná, celosvětově je hlášeno jen několik případů. Kromě klasických příznaků spojených s osteopetrózou je spojena s imunodeficiencí, lokalizovanou retencí edém tekutin a tkání (lymfedém), jakož i patologie vlasů, kůže, nehtů a potních žláz (ektodermální dysplázie).

Příčiny

Osteopetróza může být dědičná v autosomálně dominantním nebo recesivním vzoru a velmi zřídka v recesivním vzoru spojeném s X. Hlavní vadou kostní reabsorpce je nedostatečná produkce nebo dysfunkce buněk nazývaných osteoklasty. Tyto buňky jsou zodpovědné za resorpci kostí a pomáhají udržovat zdraví kostí, které závisí na rovnováze mezi nimi kostní resorpce (osteoklasty) a tvorba kostí (nazývají se další specializované buňky osteoblasty). Lidská kostra je každých 10 let zcela regenerována. V této souvislosti jsou osteoklasty potřebné pro obnovu kosti (nahrazení staré kosti novou), remodelaci kosti a opravu mikrotrhlin.

Lidské vlastnosti, včetně klasických genetických chorob, jsou produktem interakce dvou genů pro daný stav, jednoho od otce a druhého od matky.

Dospělý typ osteopetrózy se dědí jako autosomálně dominantní genetický znak. Dominantní genetické poruchy se vyskytují tehdy, když stačí jedna mutovaná kopie genu k vyvolání konkrétní choroby. Zmutovaná kopie genu může být zděděna po kterémkoli z rodičů, nebo může být důsledkem mutační události, která nastane přímo u postižené osoby. Riziko přenosu abnormální kopie genu z postiženého rodiče na potomka je 50% při každém těhotenství. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Maligní dětská osteopetróza se dědí jako autosomálně recesivní genetický znak. Recesivní genetické poruchy nastávají, když člověk zdědí dvě abnormální kopie genu, jednu od každého rodiče. Pokud člověk obdrží jednu normální a jednu abnormální kopii chorobného genu, bude nositelem onemocnění, ale obvykle je asymptomatický. Riziko přenosu dvou rodičů z nosiče na abnormální kopii stejného genu, a tedy na nemocné dítě, je 25% v každém těhotenství. Riziko narození dítěte jako rodiče je u každého těhotenství 50%. Pravděpodobnost, že dítě dostane normální kopii genu od obou rodičů, je 25%. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Forma osteopetrózy spojená s X je recesivní a extrémně vzácná. Recesivní onemocnění vázaná na X jsou způsobena abnormálním genem na chromozomu X a vyskytují se především u mužů. Ženy, které mají na jednom ze svých chromozomů X abnormální kopii genu přenašečky nemoci: obvykle nevykazují příznaky, protože ženy mají dva X chromozomy. Muži mají jeden chromozom X zděděný po matce, a pokud muž zdědí chromozom X obsahující abnormální (abnormální) gen, vyvine se u něj onemocnění. Ženy, které jsou nositelkami recesivní poruchy spojené s X, mají v každém těhotenství 25% riziko, že budou mít dceru nositelku jako samy, 25% šance mít dceru, která není nositelkou nemoci, 25% riziko, že syn bude postižen nemocí a 25% šance mít zdravého syn.

Střední typ osteopetrózy lze zdědit jako autozomálně recesivní nebo autozomálně dominantní genetický znak.

Postižené populace

V obecné populaci se 1 z 250 000 lidí narodí s maligní dětskou osteopetrózou. Vyšší sazby byly zjištěny ve vybraných regionech Kostariky, Středního východu, Švédska a Ruska. Muži a ženy trpí stejně.

Dospělý typ osteopetrózy postihuje přibližně 1 z 20 000 lidí. Muži a ženy trpí stejně.

X-spojená forma osteopetrózy postihuje hlavně muže kvůli způsobu, jakým je mutace zděděna. Vzhledem k vzácnosti případů neexistují žádné populační studie.

Symptomatické poruchy

Příznaky následujících stavů mohou být podobné příznakům osteopetrózy. Porovnání může být užitečné pro diferenciální diagnostiku:

• Meloreostóza - vzácné onemocnění, ke kterému dochází v důsledku abnormálního vývoje vnější vrstvy kosti (kůry), která se stává hypertenzní a expanduje. Ovlivňuje také okolní měkkou tkáň. Melorheostóza je charakterizována deformací jedné nebo více končetin s bolestí a omezením pohybu postižené končetiny. Obvykle se vyskytuje sporadicky.
• OsteopoikilózaTaké známá jako vrozená vícečetná osteopatie makuly, je to vzácný stav, který může nastat v souvislosti s melorheostózou. Rentgenové vyšetření obvykle dokáže detekovat osteopoikilózu bez viditelných příznaků. Diagnóza se obvykle stanoví mezi 15 a 60 lety. Na rentgenových snímcích kostí zápěstí a kotníků, kostí prstů nebo prstů, dlouhých kostí, pánve, lebky a / nebo žeber se objevují skvrnité stíny. Tyto skvrny mají průměr menší než jeden centimetr a obvykle mají stejnou hustotu. Uzlíky pro růst kostí mohou růst nebo se zmenšovat a zmizet. Osteopoikilóza může být přenášena autosomálně dominantním genetickým vzorem; existují i ​​sporadické formy.
• Osteogenesis imperfecta nebo „krystalový muž“ je skupina dědičných onemocnění pojivové tkáně charakterizovaných neobvyklou křehkostí kostí a sklonem ke zlomeninám. Tradičně se nemoc rozlišuje ve dvou formách: osteogenesis imperfecta, která se projevuje při narození, a pozdní osteogeneze, která se obvykle projevuje v raném dětství s mírnějšími příznaky. Je však důležité poznamenat, že v současné době existuje 17 forem osteogenesis imperfecta, lišících se různými genetickými a klinickými údaji.
• Osteopetróza s renální tubulární acidóza, také známý jako nedostatek karboanhydrázy typu II a Guibault-Wanselův syndrom, je vzácná dědičná porucha charakterizovaná mnohočetnými zlomeninami během prvních let život. Postižené děti mají v těle abnormální nahromadění kyseliny (metabolická acidóza), včetně ledvinových trubic (renální tubulární acidóza). Fyzické příznaky spojené s onemocněním zahrnují malou postavu, osteosklerózu, hepatosplenomegalie, nesprávné spojení horních a dolních zubů (malokluze), hyperostóza lebka a / nebo anémie. Některé postižené děti mohou mít mentální retardaci a mozkové kalcifikace. Osteopetróza s renální tubulární acidózou se dědí jako autozomálně recesivní znak.

Diagnostika

Diagnóza osteopetrózy je založena na pečlivém klinickém hodnocení, podrobné anamnéze pacienta a různých specializované testy, jako jsou rentgeny a měření hustoty kostí, které zvyšuje. RTG skeletu je velmi specifický a je považován za dostatečný pro diagnózu. Při diagnostice mohou pomoci také biochemické nálezy, jako jsou zvýšené koncentrace isoenzym kreatinkinázy BB a kyselé fosfatázy rezistentní na tartrát (TRAP).

- Klinické testování a vyšetření.

Genetické testování dokáže detekovat mutaci ve více než 90% případů: dokáže identifikovat formy osteopetrózy s jedinečnými klinickými asociacemi nebo komplikacemi a určit plán léčby. Kostní biopsie se někdy provádí k potvrzení diagnózy, ale obvykle se neprovádí, protože jde o invazivní postup se značnými riziky.

Po stanovení diagnózy je třeba provést následující krevní testy: sérový vápník, parathormon, fosfor, kreatinin, 25-hydroxyvitamin D, diferenciální kompletní krevní obraz, izoenzymy kreatinkinázy (konkrétně BB isoenzym kreatinkináza) a laktátdehydrogenázu. Analýza těchto látek určí potřebu doplňků a doporučení odborníkům. K posouzení poškození lebečního nervu, hydrocefalu a vaskulárních abnormalit by mělo být provedeno základní zobrazování mozku magnetickou rezonancí.

Postižené osoby by měly absolvovat pravidelné kontroly u oftalmologa na postižení zrakového nervu a interdisciplinární přístup, který zahrnuje endokrinologii, oftalmologie, genetika a zubní lékařství, za účasti specialistů v oboru ortopedie, otorinolaryngologie, neurologie, neurochirurgie, nefrologie, infekční choroby a hematologie, as nutnost.

V rodinách, kde byla identifikována genetická mutace, je teoreticky prenatální diagnostika možná.

Standardní ošetření

V současné době je jediným lékem na autozomálně recesivní maligní dětskou osteopetrózu případově specifická transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT). To vám umožní obnovit kostní resorpci osteoklasty dárcovského původu. Genetické studie jsou však důležité pro stanovení proveditelnosti HSCT, protože určité specifické mutace transplantaci neprospějí (mutace v genu RANKL); navíc u některých pacientů (všichni s mutacemi v gen OSTM1 a někteří pacienti se dvěma mutacemi v genu CLCN7) vzniká progresivní neurodegenerace, kterou nelze léčit HSCT terapií. U lehčích forem osteopetrózy je důležité zvážit rizika a přínosy, protože nemusí odpovídat nebezpečným rizikům spojeným s HSCT, jako je odmítnutí (reakce štěpu proti hostiteli), závažné infekce a velmi vysoké hladiny vápníku v krvi vedoucí k významné úmrtnosti v prvním roce. U pacientů, u nichž byla HSCT považována za nevhodnou, možnost použití kortikosteroidyale neexistuje dostatek důkazů na podporu jejich rutinního používání.

Interferon gamma-1b (Actimmun) byl schválen FDA a USA léky na zpomalení progrese onemocnění u lidí s těžkým maligním dětstvím osteopetróza. Actimmune vyrábí společnost Horizon Pharma. Inc.

Pro pacienty s osteopetrózou je správná výživa velmi důležitá, včetně užívání doplňků vápníku a Vitamín D s nízkou hladinou vápníku v krvi. Další léčba je symptomatická a podpůrná. Rodinám s tímto onemocněním se doporučuje genetické poradenství.

Předpověď

Těžké formy osteopetrózy v dětství jsou spojeny se sníženou délkou života, přičemž většina neléčených dětí zemřela během prvního desetiletí v důsledku potlačení kostní dřeně. Průměrná délka života v počátečních formách dospělých je normální.