Refsumova choroba: co to je, příznaky, příčiny, léčba, prognóza

Co je Refsumova choroba?

Refsumova nemoc Je metabolická porucha charakterizovaná akumulací tuků (lipidů) nazývaných kyselina fytanová v krevní plazmě a tkáních. Lidé s nemocí Refsum jsou při narození obvykle zdraví, ale příznaky se začínají vyvíjet mezi 10. a 20. rokem, počínaje ztrátou noční vidění (retinitis pigmentosa) a v konečném důsledku včetně slabosti paží a nohou nebo nestability (cerebelární ataxie). Mezi další běžné příznaky, které se v průběhu let objevují, patří ztráta čichu (anosmie), drsná, šupinatá kůže (ichtyóza) a hluchota.

Léčba nemoci Refsum je založena na omezení konzumace potravin s vysokým obsahem kyseliny fytanové. Naše těla nejsou schopna produkovat kyselinu fytanovou; spíše se nachází v potravinách, jako jsou mléčné výrobky, hovězí, jehněčí a některé mořské plody. Refsum choroba je způsobena změnou (mutací) v genu, který vytváří enzym zodpovědný za rozklad kyseliny fytanové, určitý druh mastné kyseliny, která se vyrábí bakteriální fermentací zelených rostlin, popř řasy. Nedostatek funkce enzymu (fytanoyl-CoA hydroxyláza) vede k akumulaci kyseliny fytanové v krevní plazmě a tkáních. Nemoc se přenáší autozomálně recesivně.

Refsum disease je členem rodiny genetických chorob známých jako leukodystrofie, ke kterým dochází v důsledku chyb v metabolismu lipidů. Tato chyba ovlivňující jeden proces brání myelinovému plášti, izolační vrstvě složené z tuky a bílkoviny, které obklopují naše nervové buňky, včetně našich očních, rostou nebo fungují správně způsob.

Refsumová choroba je někdy označována jako dospělá Refsumova choroba nebo klasická Refsumova choroba. Poprvé to popsal Dr. Sigwald Refsum v roce 1946. Tento stav se liší od infantilní (dětské) formy Refsumovy choroby, která má jinou příčinu a patří do skupiny stavů nazývaných poruchy spektra Zelwegerova syndromu (viz níže). Související poruchy níže) způsobené vadami v sestavě buněčných subkomponentů nazývaných peroxizomy.

Příznaky a symptomy

Při narození se lidé s nemocí Refsum obvykle jeví jako normální, i když mohou mít kratší kosti v pažích a nohou. Fotografie). Ve věku od 10 do 20 let se u lidí mohou objevit první příznaky, které jsou nejčastěji spojeny se ztrátou nočního vidění (retinitis pigmentosa). Někteří lidé nemusí do věku 50 let vykazovat žádné příznaky. Retinitis pigmentosa nastává, když se buňky citlivé na světlo v sítnici, vrstva v zadní části oka, postupně rozpadají. Počáteční ztráta nočního vidění se obvykle vyskytuje v dětství a v průběhu let může dojít k progresi ke ztrátě periferního vidění a úplné slepotě.

Lidé s nemocí Refsum mají často retinitis pigmentosa a kombinaci dalších příznaků. Mezi další možné problémy s očima patří abnormálně malé zornice, rychlý nedobrovolný pohyb očí (nystagmus) a zakalení oka, které může způsobit, že lidé uvidí hvězdné halo kolem jasných objektů (šedý zákal). Lidé mohou ztratit čich a chuť (anosmie) a po mnoha letech se objeví hluchota.

Postižení mohou také pocítit necitlivost, slabost, brnění nebo ztrátu reflexů v pažích a nohou (periferní polyneuropatie) související s nestabilní chůzí (cerebelární ataxie), jako jejich stav zdraví se zhoršuje. Navíc lidé s tímto onemocněním mohou mít drsné, šupinaté skvrny na kůži (ichtyóza) a celkovou slabost v celém těle. Může dojít ke zkrácení kostí paží a nohou a abnormální tvorbě růstové ploténky postihující kolena, ramena a lokty (kosterní dysplazie). Ačkoli je to vzácné, pokud se hladiny kyseliny fytanové u lidí s nemocí Refsum stanou velmi vysokými, mohou nastat arytmie (nepravidelný srdeční tep), které mohou být život ohrožující.

Typ a počet symptomů přítomných u lidí s nemocí Refsum se velmi liší od člověka k člověku a závažnost závisí na hladině kyseliny fytanové v těle. Pokud má člověk více kyseliny fytanové nahromaděné, očekává se, že bude mít závažnější příznaky. S věkem se může zvyšovat také počet a závažnost symptomů.

Příčiny

Většina případů (90%) onemocnění Refsum je důsledkem změny (mutace) v genu PHYH. Většina zbývajících případů je výsledkem mutace v genu PEX7, který transportuje PHYH do peroxizomového kompartmentu buňky. Genové mutace PHYH a PEX7 způsobit narušení fungování peroxizomů, což jsou struktury, které umožňují rozklad mastných kyselin, včetně kyseliny fytanové. Zejména, PHYH kóduje enzym fytanoyl-CoA hydroxylázu, který se v peroxizomu používá k rozkladu kyseliny fytanové. Kyselina fytanová pochází z potravin a vzniká bakteriální fermentací zelených rostlin nebo řas. Běžně se vyskytuje v mléčných výrobcích, hovězím, jehněčím a jiných přežvýkavcích, stejně jako v některých mořských plodech. Nesprávná funkce peroxizomu a jeho přidružených enzymů znamená, že kyselina fytanová nemůže být rozložena a akumulována v buňce. V současné době není jasné, jak je akumulace kyseliny fytanové toxická a ovlivňuje zrak nebo jak způsobuje další příznaky onemocnění.

Refsum choroba je autosomálně recesivní genetická porucha. Recesivní genetické poruchy nastávají, když člověk zdědí nepracující gen od každého rodiče. Pokud člověk obdrží pro nemoc jeden pracovní gen a jeden nepracující gen, bude nositelem onemocnění, ale obvykle asymptomatický. Riziko přenosu nepracujícího genu na dva nosné rodiče, a tedy narození nemocného dítěte, je u každého těhotenství 25%. Riziko narození dítěte jako rodiče je u každého těhotenství 50%. Pravděpodobnost, že dítě dostane funkční geny od obou rodičů, je 25%. Riziko je stejné pro muže i ženy.

Postižené populace

Refsumová nemoc se vyskytuje asi u 1 z 1 000 000 lidí. Muži a ženy trpí stejně.

Související poruchy

Hladiny kyseliny fytanové lze také zvýšit za jiných podmínek.

• Poruchy spektra Zelwegerova syndromu Je skupina vzácných genetických multisystémových poruch, které byly kdysi považovány za samostatné choroby. Tyto poruchy jsou nyní klasifikovány jako různé projevy (varianty) stejného chorobného procesu kvůli jejich společnému biochemickému základu. Dohromady tvoří spektrum nebo kontinuum nemocí. Nejzávažnější forma těchto poruch se dříve nazývala Zelwegerův syndrom, střední forma se nazývala novorozenecká adrenoleukodystrofie a lehčí formy se nazývaly refsum infantilní nemoc nebo Heimlerův syndrom, v závislosti na klinický obraz. Poruchy spektra Zelwegerova syndromu postihují většinu orgánů v těle. Časté jsou neurologické deficity, ztráta svalového tonusu (hypotenze), ztráta sluchu, problémy se zrakem, dysfunkce jater a abnormality ledvin. Porucha často vede k vážným, život ohrožujícím komplikacím v raném dětství. Někteří lidé s mírnějšími formami se dožívají dospělosti. Nemoc se dědí autozomálně recesivně.
• jiný defekty v cestě rozkladu kyseliny fytanovépravděpodobně sdílejí podobnosti s nemocí Refsum. Byly popsány vady enzymů, jako je alfa-methylacyl-koenzym A racemáza (AMACR), které jsou spojeny s příznaky postihujícími dlouhé nervy (brnění, necitlivost), ale méně často s vážným onemocněním oko. AMACR také ovlivňuje procesy spojené s určitými specifickými žlučovými kyselinami.
• PHARC syndrom. Velmi vzácné onemocnění s časným nástupem zvané polyneuropatie (necitlivost, mravenčení) se ztrátou sluchu, ataxií, pigmentovou retinitidou a kataraktou (angl. Polyneuropatie-ztráta sluchu-ataxie-retinitis pigmentosa-katarakta, zkr. syndrom PHARC), má mnoho společných klinických rysů s nemocí Refsum, ale je způsobena vadou jiného enzymu zvaného doména abhydrolázy obsahující 12-lysofosfolipázu (ABHD12), která se podílí na degradaci přírodních kanabinoidy.

Diagnostika

Refsumovou nemoc lze diagnostikovat detekcí zvýšené hladiny kyseliny fytanové ve vzorku krve. Další analýzou je hladina kyseliny perstatické, která je obvykle nízká. Tuto počáteční diagnózu je pak třeba potvrdit buď molekulárně genetickým testem na mutace v Geny PHYH, nebo PEX7, nebo enzymový test na kožní biopsii za účelem zjištění, zda je v dráze fytanoyl-CoA hydroxylázy abnormální aktivita enzymu.

Standardní ošetření

Léčba nemoci Refsum vyžaduje minimalizaci spotřeby hovězího, jehněčího, některých mořských plodů a mléčných výrobků, když udržení příjmu sacharidů, což pomáhá zabránit tomu, aby se kyselina fytanová dostala do krevního oběhu z tukových zásob nebo zásob játra. Odstranění a reinfúze krve (plazmaferéza nebo aferéza) může být také vyžadováno, pokud jsou hladiny velmi vysoké nebo pokud jsou přítomny obecné příznaky, jako je silná slabost. Další léčba je založená na symptomech a obvykle je podpůrná. U pacientů s Refsumem je třeba se vyhnout hladovění a rychlému hubnutí, protože to způsobuje uvolnění kyseliny fytanové uložené v těle. Pacienti by měli používat ibuprofen, protože může interferovat s cestou rozkladu kyseliny fytanové.

Pacienti by měli požádat kvalifikovaného dietologa a lékaře o radu, jak minimalizovat rizika akutního uvolňování kyseliny fytanové a jak dodržovat dietu s nízkým obsahem kyseliny fytanové kyselina.

Genetické poradenství se doporučuje pacientům a jejich rodinám.

Předpověď

Neléčení pacienti mají obvykle špatnou prognózu. Dysfunkce myelinizovaných nervových vláken a systému srdečního vedení vede k centrálním a periferním neuropatickým symptomům, zhoršení zraku a srdeční arytmii. Ty jsou často příčinou smrti. Byla popsána reverzibilní vestibulární neuropatie.

V časně diagnostikovaných a léčených případech obsah kyseliny fytanové pomalu klesá následuje zlepšení odlupování kůže a v různé míře zmizení nedávných neurologických příznaky. Bylo hlášeno zachování zraku a sluchu. Úleva od neurologických, oftalmických a srdečních symptomů vyžaduje neustálé dodržování vhodné diety a plazmaferézy.