Werdnig-Hoffmannova choroba: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je Werdnig-Hoffmannova choroba?

Werdnig-Hoffmannova nemoc Je spinální svalová atrofie typu 1 (typ 1 SMA). Spinální svalová atrofie charakterizovaná degenerací nervových buněk (motorických jader) v nejnižší části mozku (spodní mozkový kmen) a určitých motorických neuronů míchy (buňky předního rohu), což na začátku vede ke svalové slabosti trupu a svalů končetin, následované obtížemi při žvýkání, polykání a dýchání. Motorické neurony jsou nervové buňky, které přenášejí nervové impulsy z míchy nebo mozku (centrální nervový systém) do svalové nebo žlázové tkáně.

Asi 80 procent lidí s SMA má těžkou SMA (tj. Werdnig-Hoffmannova choroba nebo SMA 1). Kojenci s Werdnig-Hoffmannovou nemocí pociťují silnou slabost před dosažením věku 6 měsíců a nemohou sami sedět, když jsou umístěni. Svalová slabost, nedostatek motorického vývoje a nízký svalový tonus jsou hlavními klinickými projevy SMA 1. typu. Kojenci s nejtěžší prognózou mají problémy sání nebo polykání. Někteří lidé mají v prvních měsících života diafragmatické (břišní) dýchání. Břišní dýchání nastává, když břicho při nádechu vyčnívá dopředu. Obvykle se hrudní koš při vdechování rozšiřuje, když se při nádechu rozšiřují mezižeberní svaly (svaly mezi žebry). Břišní dýchání nastává, když jsou mezižeberní svaly slabé a brániční sval je zodpovědný za vdechování. Pohyb bránice (svaly mezi hrudníkem a břichem) se rozšiřuje, což způsobuje pohyb břicha během inhalačního cyklu. Škubání jazyka (fascikulace) je běžné. Kognitivní vývoj je normální. Většina postižených dětí umírá do 2 let věku, ale přežití může záviset na stupni respiračních funkcí a respirační podpoře.

Různé podtypy, SMA 0–4, závisí na věku při nástupu symptomů a na průběhu a progresi onemocnění. SMA je kontinuum nebo spektrum onemocnění s mírným až závažným koncem. Pacienti se SMA 0 jsou při narození velmi slabí, vyžadují okamžitou mechanickou ventilaci a nikdy nemohou dýchat sami. Werdnig-Hoffmannova choroba, známá také jako spinální svalová atrofie typu 1 (SMA 1) nebo akutní spinální svalová atrofie, označuje lidi, u kterých se příznaky projeví před 6. rokem měsíce. Pacienti se SMA 2 vykazují příznaky před dosažením věku 1 roku, mohou sedět, ale nikdy nechodit. Pacienti s SMA 3 (Kugelberg-Welanderova choroba) vykazují příznaky po 1 roce a mohou chodit po určitou dobu, dokud neztratí motorické schopnosti. U pacientů se SMA typu 4 se příznaky rozvinou až mnohem dříve než za 10 let.

Všechny spinální svalové atrofie se dědí autozomálně recesivně. Molekulárně genetické testování ukázalo, že všechny typy autozomálně recesivních SMA jsou způsobeny abnormalitami nebo chybami (mutacemi) v genu SMN1 (z angličtiny. Přežití motorického neuronu 1, což znamená přežití motorického neuronu 1) na chromozomu 5.

Příznaky a symptomy

Příznaky a progrese SMA typu 1 nebo Werdnig-Hoffmannovy choroby se liší od člověka k člověku. Nemocné děti jsou slabé až do 6 měsíců věku. Mezi časné příznaky patří celková svalová slabost, snížený svalový tonus (hypotenze) vedoucí k „letargii“, abnormální flexibilita (hypermobilita) kloubů, nedostatek reflexy šlach, záškuby (fascikulace) jazyka, pózování žab s boky a pokrčenými koleny od sebe (odloženo), stejně jako výstraha (alarmující) Pohled. Obličejové svaly nejsou zpočátku ovlivněny. Psychický vývoj je obvykle normální. Dítě obvykle neovládá hlavu, nemůže se převalovat a nemůže sedět ani stát. Kromě toho mohou mít děti se SMA potíže sání, polykání a dýchání; zvýšená náchylnost k respiračním infekcím nebo jiné komplikace, které mohou vést k potenciálně život ohrožujícím abnormalitám v prvních měsících nebo letech života.

Kojenci, u nichž se zdá, že si několik měsíců před nástupem onemocnění vyvinou normální svalovou slabost, mohou postupovat pomaleji. Svaly dolních končetin jsou nepřiměřeně postiženy. Jak nemoc postupuje, může se postupně snižovat svalový tonus a slabost šíří se a postihují téměř všechny dobrovolné svaly, s výjimkou určitých svalů, ovládání pohybů očí.

Rychlost progrese Werdnig-Hoffmanovy choroby se liší. Obtížné dýchání se může vyvinout v průběhu několika měsíců (dušnost) a zácpa. Dítě nemusí být schopné polykat. Může dojít k respirační tísni nebo vniknutí jídla do plic (aspirace) může způsobit udušení. Většina postižených dětí umírá před dosažením věku 2 let, ale přežití může záviset na stupni respiračních funkcí.

Příčiny

Všechny formy spinální svalové atrofie jsou způsobeny genovými mutacemi SMN1 (z angličtiny. Přežití motorického neuronu 1, což znamená přežití motorického neuronu 1) na chromozomálním lokusu 5q11-q13. Druhý gen, známý jako gen SMN2 (motorický neuron přežití 2), hraje roli ve vývoji SMA. Gen SMN2 je vedle genu SMN1 na chromozomu 5. Ačkoli SMA způsobuje genové mutace SMN1, byly získány důkazy o tom SMN2 ovlivňuje závažnost onemocnění; lidé s mnoha kopiemi genu SMN2mívají mírnější formu spinální svalové atrofie.

Chromozomy přítomné v jádru lidských buněk nesou jeho genetickou informaci. Buňky lidského těla mají obvykle 46 chromozomů. Páry lidských chromozomů jsou očíslovány od 1 do 22 a pohlavní chromozomy jsou označeny X a Y. Muži mají jeden chromozom X a jeden Y, zatímco ženy dva chromozomy X. Každý chromozom má krátkou paži označenou písmenem „p“ a dlouhou paži označenou písmenem „q“. Chromozomy jsou dále rozděleny do mnoha očíslovaných pásem. Například „chromozomální lokus 5q11-q13“ označuje pásy 11-13 na dlouhém rameni chromozomu 5. Očíslované pruhy označují umístění tisíců genů přítomných na každém chromozomu.

Genetická onemocnění jsou definována kombinací genů pro specifický znak, které se nacházejí na chromozomech přijatých od otce a matky. Všechny SMA jsou děděny autozomálně recesivně. Recesivní genetické poruchy nastávají, když osoba zdědí stejný abnormální gen pro stejný znak od každého rodiče. Pokud člověk obdrží pro nemoc jeden normální gen a jeden gen, bude nositelem onemocnění, ale obvykle asymptomatickým. Riziko přenesení defektního genu pro dva nosné rodiče, a proto mít nemocné dítě, je 25% při každém těhotenství. Riziko narození dítěte, které bude nositelem nemoci, stejně jako rodiče, je při každém těhotenství 50%. Pravděpodobnost, že dítě dostane normální geny od obou rodičů a bude pro tento znak geneticky normální, je 25%.

Rodiče několika lidí s Werdnig-Hoffmannovou chorobou byli blízcí příbuzní. Všichni lidé nosí 4-5 abnormálních genů. Pokrevní rodiče mají častěji než nepříbuzní rodiče stejný abnormální gen, což zvyšuje riziko narození dětí s recesivní genetickou poruchou.

Specifická základní příčina Werdnig-Hoffmannovy choroby není známa. V SMA, geny SMN1 a SMN2 produkovat (kódovat) protein, který je nezbytný pro správné fungování motorických neuronů. Mutace SMN1 způsobuje, že gen produkuje vadný protein, který nemůže plnit svoji funkci. Předpokládá se, že gen SMN2 produkuje částečně účinný protein, který motorické neurony potřebují k fungování. To je důvod, proč lidé se spoustou kopií SMN2 mají lehčí formu SMA.

Další geny mohou ovlivnit vývoj SMA. Vymazání genu NAIP (protein, který inhibuje neuronální apoptózu), který je blízko genu SMNmůže být také spojeno se SMA. Více pacientů s Werdnig-Hoffmanovou chorobou (SMA typ 1) má delece NAIP. Někteří vědci naznačují ztrátu genů NAIP a / nebo různé genové mutace SMN může hrát roli při ovlivňování závažnosti onemocnění. Někteří vědci také poukazují na to, že k variabilnímu klinickému obrazu poruchy mohou přispět i další genetické faktory.

Postižené populace

Werdnig-Hoffmannova choroba je vzácné onemocnění, které postihuje muže i ženy stejně. Odhadovaná prevalence všech typů svalová atrofie páteř je 4-7,8 na 100 000 živě narozených. Přibližně 80% pacientů se SMA má formu Werdnig-Hoffmann.

Symptomatické poruchy

Příznaky následujících stavů mohou být podobné jako u Werdnig-Hoffmannovy choroby. Porovnání může být užitečné pro diferenciální diagnostiku:

• Prader-Williho syndrom - vzácná genetická porucha charakterizovaná snížením svalového tonusu (hypotenze), potíže s krmením a neschopnost růst a přibírat na váze (neschopnost vývoje) dětství; malý vzrůst; genitální anomálie; mentální retardace. Kromě toho se u pacientů může vyvinout nadváha (obezita), zejména v dolních částech těla (např. podbřišek, stehna, hýždě). Progresivní obezita nastává v důsledku nedostatečné fyzické aktivity a nadměrného příjmu potravy, což může být spojeno s nedostatkem pocity uspokojení (sytosti) po jídle, posedlost jídlem, neobvyklé potravinové rituály a způsobující stravovací návyky záchvatovité přejídání. Lidé s Prader-Williho syndromem mohou mít také výrazný vzhled obličeje kvůli určitým rysům, včetně očí ve tvaru mandlí, tenkého horního rtu a plných tváří. Diagnóza se provádí chromozomální analýzou.
• Pompeho nemoc - dědičná metabolická porucha způsobená úplným nebo částečným nedostatkem enzymu kyselé alfa-glukosidázy. Tento nedostatek enzymu způsobuje akumulaci přebytku glykogenu v lysozomech mnoha buněčných typů, ale převážně ve svalových buňkách, včetně buněk srdečního svalu. Pompeho nemoc je jediné kontinuum onemocnění s různou rychlostí progrese. Infantilní forma je charakterizována silnou svalovou slabostí a abnormálně sníženým svalovým tonusem (hypotenzí) a obvykle se objevuje během prvních měsíců života. Další abnormality mohou zahrnovat zvětšení srdce (kardiomegalie), jater (hepatomegalie) a / nebo jazyk (makroglosie). Progresivní srdeční selhání obvykle způsobuje život ohrožující komplikace mezi 12. a 18. měsícem věku. Kojenecká forma obvykle začíná v kojeneckém nebo raném dětství. Stupeň poškození orgánů se může lišit od osoby k osobě; slabost kosterního svalstva je však obvykle přítomna s minimálním srdečním postižením. Léčba Pompeho choroby je k dispozici.
• Vrozená svalová dystrofie (AMD) je obecný termín pro skupinu genetických svalových onemocnění, ke kterým dochází při narození (vrozené) nebo rané dětství a vykazují podobné nálezy při mikroskopickém vyšetření svalová tkáň. Vrozená svalová dystrofie je obvykle charakterizována snížením svalového tonusu (hypotenze); progresivní slabost a svalová degenerace (atrofie); Abnormálně fixované klouby, ke kterým dochází při zahušťování a zkracování tkáně, jako jsou svalová vlákna, způsobující deformace a omezující pohyb postižené oblasti (kontraktury); a zpoždění v dosažení základních motorických dovedností, jako je sedění nebo stání bez pomoci. Některé formy AMD mohou být spojeny se strukturálními vadami v mozku a případně mentální retardací. Závažnost, specifické symptomy a průběh těchto poruch se velmi liší. Téměř všechny známé formy AMD jsou děděny autozomálně recesivním způsobem.
• Vrozené myopatie - skupina svalových poruch (myopatie), které jsou přítomny při narození (vrozené). Tyto poruchy jsou charakterizovány svalovou slabostí, ztrátou svalového tonusu (hypotenzí), sníženými reflexy a zpožděním dosažení motorických milníků (např. Chůze). V některých podmínkách svalová slabost postupuje a může vést k život ohrožujícím komplikacím. Tato skupina poruch zahrnuje onemocnění centrálního jádra, nemaline myopatie centrální jádro, myopatie s hyalinními těly, centrální jaderná myopatie, vrozená strukturální myopatie s disproporcí typů svalových vláken. Vrozené myopatie se obvykle objevují v novorozeneckém (novorozeneckém) období, ale mohou se objevit mnohem později, dokonce i v dospělosti. Ve většině případů je dědičnost těchto poruch buď autozomálně recesivní, nebo autozomálně dominantní. Diagnóza se provádí mikroskopickým vyšetřením svalové tkáně.

Další poruchy jsou zahrnuty v diferenciální diagnostice svalové atrofie páteře, včetně mnohočetná vrozená artrogrypóza, adrenoleukodystrofiea vrozená myasthenia gravis.

Diagnostika

Diagnózu SMA lze předpokládat na základě podrobné anamnézy pacienta, pečlivého klinického vyšetření a identifikace charakteristických znaků. Diagnózu lze potvrdit molekulárně genetickým testováním, které může určit, zda je v genu přítomna mutace SMN. SMA je způsobena částečnou nebo úplnou ztrátou genu SMNa asi u 95 procent postižených pacientů jsou nalezeny delece obou kopií konkrétní části (exon 7 nebo exon 8) genu. Asi 5 procent postižených bude mít deleci exonu 7 v jedné kopii genu SMN a další mutace v jiné kopii genu SMN.

Než bylo k dispozici molekulární testování, byla k diagnostice použita elektroneuromyografie. (neurofyziologické vyšetření svalů) a mikroskopické vyšetření vzorků postižené svalové tkáně (biopsie).

Testování médií SMA gen je molekulárně genetická studie neboli DNA diagnostika, při které se určuje počet kopií genu SMNve kterých jsou přítomny exony 7 a 8.

Standardní ošetření

Neexistuje lék, který by dokázal vyléčit Werdnig-Hoffmannovu nemoc. Léčba je zaměřena na specifické příznaky, které jsou přítomny u každého pacienta. K léčbě může být nutný tým specialistů.

Nusinersen je antisense oligonukleotid zaměřený na přežití motorických neuronů-2 (SMN2) a je schválen FDA pro léčbu SMA u dospělých a dětí. Podává se intratekálně. Zvyšuje zahrnutí exonu 7 do poslové ribonukleové kyseliny SMN2 (mRNA) a podporuje produkci kompletního proteinu SMN.

- Podpůrná léčba.

Mezi léky, které se často používají ke zlepšení symptomů, patří fenylbutyrát, kyselina valproová, albuterol a hydroxymočovina. Klinické studie bohužel neprokázaly žádný jednoznačný důkaz, že tyto léky zabraňují progresi onemocnění. Léčba je zaměřena na kontrolu symptomů. Symptomatická léčba je zaměřena na podporu krmení, dýchání a motorické slabosti.

Problémy s krmením.

Děti mají často potíže s krmením a mohou mít podvýživu nebo aspirační zápal plic způsobený obtížným polykáním. Perkutánní endoskopická gastrostomická trubice (PEG) může pomoci s výživou.

Dýchací problémy.

Děti mohou na začátku potřebovat neinvazivní podporu ventilátoru, protože nemoc postihuje dýchací svaly. Jak se příznaky zhoršují, mohou potřebovat tracheostomii a mechanickou ventilaci.

Motorická slabost.

Fyzikální terapie a pracovní terapie mohou pomoci protáhnout, posílit svaly a minimalizovat kontraktury. Chirurgické postupy a rovnátka mohou pomoci při skolióze.

Předpověď

Prognóza Werdnig-Hoffmanovy choroby je velmi špatná. Onemocnění se projevuje před 6. měsícem věku a jde o progresivní svalové onemocnění, které často vede k předčasné smrti. Většina pacientů umírá předčasně, buď v kojeneckém nebo raném dětství, často do 2 let věku. Jedná se o nejčastější genetickou příčinu dětské úmrtnosti.

Komplikace

• Ortopedické komplikace často vznikají z hypotenze, svalové slabosti a chřadnutí. Často pozorováno skolióza, kloubní kontraktury, ankylóza. Fyzická a pracovní terapie, ortopedická chirurgie a rovnátka mohou pomoci zvládnout tyto příznaky.
• Aspirace zápal plic se může vyvinout na pozadí bulbární paralýzy.
• Podvýživa je běžnou komplikací sekundární obtíže při polykání.