Klinefelterův syndrom: co to je, příznaky, léčba, prognóza

Co je Klinefelterův syndrom?

Klinefelterův syndrom (SK) je onemocnění, které se vyskytuje u mužů, když mají extra X chromozom. Někteří muži s poruchou nemají zjevné příznaky nebo příznaky, zatímco jiní mohou mít různé stupně kognitivních, sociálních, behaviorálních a kognitivních poruch. Dospělí s Klinefelterovým syndromem mohou mít také primární hypogonadismus (snížená produkce testosteronu), malá a / nebo nesestouplá varlata (kryptorchismus), zvětšená prsa (gynekomastie), vysoký růst a / nebo neschopnost mít děti (neplodnost), stejně jako abnormální otevření penisu (hypospadie) a malý penis (mikropenis). Klinefelterův syndrom není dědičná porucha, ale obvykle se vyskytuje jako náhodná událost během formace reprodukční buňky (vajíčka a spermie), což vede k přítomnosti v každé buňce jedné další kopie chromozomu X (47, XXY). Léčba tohoto stavu je založena na známkách a příznacích přítomných u každého pacienta. Průměrná délka života je obecně normální a mnoho lidí s touto nemocí žije normálně. Existuje velmi malé riziko vývoje 

rakovina prsu a další stavy, jako je například chronický zánětlivý stav systémový lupus erythematodes.

V některých případech má každá buňka více než jeden chromozom X (například 48, XXXY nebo 49, XXXXY). Tyto stavy, často označované jako „varianty Klinefelterova syndromu“, jsou obvykle spojeny s vážnějšími problémy (mentální retardace, kosterní problémy a zhoršená koordinace) než klasický Klinefelterův syndrom (47, XXY).

Příznaky a symptomy

Hlavními příznaky jsou neplodnost a malá, špatně fungující varlata (varlata). Příznaky jsou často jemné a mnoho pacientů o syndromu neví. Někdy jsou příznaky závažnější (viz. Foto) a může zahrnovat snížený svalový tonus, větší výšku, špatnou koordinaci, méně ochlupení, růst prsou a menší zájem o sex. Tyto příznaky jsou často zaznamenány pouze během puberty.

Odhaduje se, že 60% dětí s Klinefelterovým syndromem skončí potratem.

Přítomnost nebo absence viditelných symptomů u muže s Klinefelterovým syndromem závisí na mnoha faktorech, včetně toho, jak moc jeho tělo produkuje testosteron, ať už je to mozaika (s buňkami XY a XXY) a jeho věk, kdy je tento stav diagnostikován a léčí se. Někteří lidé mají mírně zvýšené riziko vzniku rakoviny prsu, vzácného extragonadálního nádoru zárodečných buněk, plicní nemoci, křečové žíly a osteoporózastejně jako některé autoimunitní onemocnění, jako systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida a Sjogrenův syndrom.

Někteří pacienti s Klinefelterovým syndromem mají v každé buňce více než jeden chromozom X navíc (například 48, XXXY nebo 49, XXXXY). V těchto případech, známých jako „varianty Klinefelterova syndromu“, mohou být příznaky a symptomy závažnější a mohou zahrnovat:

• mentální postižení;
• výrazné rysy obličeje;
• abnormality skeletu;
• špatná koordinace;
• závažné problémy s řečí;
• problémy s chováním;
• srdeční vady;
• zubní problémy.

Příčiny a rizikové faktory

Klinefelterův syndrom není dědičný. Muži mají jeden extra X chromozom kvůli chybě neodpojení, ke které dochází náhodně během rozdělení pohlavních chromozomů ve vejci nebo spermii.

Nejběžnějším karyotypem Klinefelterova syndromu je 47, XXY (více než 90%). Byly popsány mozaické karyotypy jako 46, XY / 47, XXY a další aneuploidie jako 48, XXXY a 49, XXXXY. Získání dalšího chromozomu X je náhodné a je obvykle spojeno s meiotickou nondisjunkcí nebo postzygotickou nedisjunkcí. Zdá se, že celková závažnost fenotypu koreluje s množstvím dalšího přítomného materiálu X chromozomu.

Epidemiologie

Klinefelterův syndrom je nejběžnější formou aneuploidie, ke které dochází, když má člověk v buňce abnormální počet chromozomů. Odhadovaná prevalence onemocnění je mezi 1: 500 a 1: 1000 u mužů. Karyotyp 47 není vždy rozpoznán až do dospělosti a může být diagnostikován později. K rozpoznání a diagnostice poruchy však obvykle dochází poté, co se jeden nebo více z níže uvedených bodů stane předmětem klinické pozornosti.

• Podle prenatální diagnostiky nebo kvůli genitálním abnormalitám pozorovaným při narození u dítěte s hypotenzí.
• Mají teenagera s problémy s učením nebo chováním.
• Teenager, který je hodnocen jako vysoký, malá varlata nebo neúplná puberta.
• U dospělých mužů vyšetřených na neplodnost (3% všech mužů vyšetřených na neplodnost mají syndrom).

Až dvě třetiny případů Klinefelterova syndromu (KS) však mohou zůstat nezjištěny. Srovnávací studie ukazují, že onemocnění může být častější v podmínkách narůstajícího věku rodičů, chyb, související s okolím, u meiózy I nebo snížení selektivního potratu v diagnostikovaných případech prenatálně. Poddiagnostika je také pravděpodobně způsobena variabilním fenotypem, v mnoha případech byly nalezeny pouze drobné příznaky. Odhaduje se, že asi čtvrtina lidí s poruchou nemá diagnostické příznaky podle anamnézy nebo vyšetření. S rostoucím používáním neinvazivního prenatálního testování (NIPT) se očekává, že frekvence prenatální diagnostiky bude se zvýší, což zdravotníkům pečujícím o děti umožní včasnou diagnostiku etapy.

Patofyziologie

Molekulární mechanismy, které jsou základem primárního selhání varlat, a fenotypová heterogenita fyzických a neurokognitivních charakteristik v SC jsou špatně pochopeny. Pokračuje výzkum ke stanovení účinků genetického polymorfismu, zkreslené inaktivace X, rodičovského původu extra X chromozomu a dávkování genu.

Extra chromozomový materiál X je zodpovědný za hyalinizaci varlat a fibrózu vedoucí k primární gonadální insuficienci, která se často vyvíjí během dospívání a dospívání. Pokud dojde k časné dysfunkci, u postiženého novorozence se vyvinou mikrofalusy, hypospadie, kryptorchismus a neobvykle malá varlata. Později rozvoj hypogonadismu vede k neúplné pubertě a gynekomastii. Typický je prodloužený hypogonadismus a neplodnost.

Dodatečná dávka genu SHOX v pseudo-autosomální oblasti chromozomu X vede k vysokému růstu, dlouhým končetinám a poklesu poměru horních a dolních segmentů.

Patofyziologie neuropsychologických rozdílů pozorovaných u KS je špatně pochopena.

Zavřít poruchy

Kalmanův syndrom (Callman) je vzácná dědičná porucha, která primárně, ale ne výlučně, postihuje muže. Hlavní charakteristikou Kallmanova syndromu u mužů i žen je nedostatek puberty a úplná nebo částečná ztráta čichu. Nedostatek puberty se odráží hormonální nerovnováhazpůsobené selháním části mozku známé jako hypotalamus. Pacienti s Kalmanovým syndromem vykazují známky malých genitálií, sterilních gonád, které nemohou produkovat zárodečné buňky (hypogonadismus) a ztrátu čichu (anosmie). Narušení produkce hormonů, stejně jako spermií a vajíček, způsobuje opožděnou pubertu, růst a neplodnost.

Diagnostika

Diagnóza KS je obvykle založena na prenatální nebo postnatální karyotypizaci a chromozomální mikročipové analýze. Neinvazivní prenatální testování (NIPT) na extracelulární DNA může detekovat abnormality pohlavních chromozomů. Publikované pozitivní prediktivní hodnoty pro detekci Klinefelterova syndromu s NIPT jsou 67%. K potvrzení jakéhokoli podezřelého případu se doporučuje provést další prenatální nebo poporodní testování.

Počáteční hodnocení Spojeného království může zahrnovat testování na hypogonadismus nebo neplodnost. U KS jsou gonadotropiny obvykle zvýšeny za přítomnosti testikulární hyalinizace a fibrózy, ačkoli se to může vyvinout během dospívání. Detekce hypergonadotropního hypogonadismu naznačuje primární gonadální insuficienci. O úroveň výš folikuly stimulující hormon (FSH) obvykle převažuje nad hladinami luteinizačního hormonu (LH), i když obě jsou nad normální hodnotou. Koncentrace testosteronu jsou obvykle nízké nebo pod normální hodnotou u dospívajících i dospělých. Menšina dětí může mít nízké hladiny inhibinu B a zvýšené hladiny anti-Müllerianova hormonu (AMH), což naznačuje dysfunkci Sertoliho buněk, ale není jasné, zda identifikace těchto rozdílů je prediktorem budoucích gonadálních selhání.

Léčba

Dřívější diagnostika Klinefelterova syndromu (často in utero) umožňuje dřívější hodnocení vývoje a intervence na podporu neuropsychologického vývoje. Zpoždění řeči a motoriky jsou přítomna v 50–75% případů; proto se pro identifikaci a řešení těchto zpoždění doporučují proaktivní opatření. Zpoždění řeči, která nejsou vyřešena, mohou omezit sebevyjádření, ovlivnit toleranci frustrace a přispět k problémům s chováním. Hypotenze s hypermobilitou, plochými nohami a varózní deformitou může ovlivnit motorický vývoj, včetně rukopisu a osobní péče; proto může být vyžadována fyzická terapie, pracovní terapie a adaptivní terapie, jako jsou ortopedické vložky.

Doplňková léčba testosteronem pod dohledem dětského endokrinologa může zabránit některým fyzickým projevům „fenotypu klasického Klinefelterova syndromu“. Hypogonadismus u Klinefelterova syndromu může začít brzy u plodu a hraje roli v nedostatečném vývoji genitálií. kryptorchismus, pokles počtu zárodečných buněk, malá velikost varlat a matná „mini-puberta“ v dětství. Někteří lékaři dávají na léčbu během prvních měsíců života extra testosteron mikropenisačkoli omezené retrospektivní údaje naznačují možné kognitivní a behaviorální výhody; probíhají prospektivní studie. Pokud je přítomen kryptorchismus nebo tříselná kýla, dítě by mělo být odesláno k dětskému urologovi.

Během dospívání většina chlapců s KS postupuje do puberty normálně a endogenní testosteron obvykle udržuje virilizaci s rozšířením a vývojem penisu stydké vlasy. Tito lidé však nemusí mít tolik vlasů na obličeji nebo na těle, jak se očekávalo. Doplňkový testosteron může pomoci minimalizovat gynekomastii, která se často vyvíjí během dospívání. Jiné léčby gynekomastie jsou buď neúčinné (inhibitory aromatázy) a mají omezené publikované údaje s Klinefelterovým syndromem (tamoxifen), nebo jsou invazivní (chirurgický zákrok) a jsou ohroženi relaps. Chcete -li získat řádné znalosti o těchto problémech, vytvořte si vztah a načrtněte plány do budoucna pozorování a léčba, rodiče chlapce by se měli při pohlavním styku poradit s dětským endokrinologem zrání. Věk, kdy by měla být zahájena androgenní substituční terapie, není standardní a měl by být individualizován. Může začít během nástupu puberty nebo zpožděno, dokud se puberta neobjeví. jasný důkaz hypogonadismu, což může být pozdní dospívání nebo raná dospělost stáří. Endokrinolog má k dispozici doporučení pro hormonální substituční terapii pro muže s hypogonadismem.

Pokročilé reprodukční technologie, jako je mikrochirurgická aspirace epididymálních spermií (micro-TESE) se ukázal jako úspěšný a umožnil téměř polovině mužů s KS, kteří byli považováni za neplodné, biologické dítě. Malé kapsy gonadální tkáně produkující sperma lze identifikovat, odstranit a poté vstříknout intracytoplazmatickou injekcí spermatu do vajíčka k oplodnění.

Z dlouhodobého hlediska mají muži s Klinefelterovým syndromem větší pravděpodobnost vzniku poruch spojených s rezistence na inzulín, jako cukrovka typu 2, dyslipidémie a tuková hepatóza (nealkoholické tukové onemocnění jater), stejně jako onemocnění periferních cév a tromboembolické onemocnění. Doporučuje se důkladné vyšetření a agresivní preventivní opatření. Může být také narušena minerální hustota kostí, což je pravděpodobně spojeno s hypogonadismem, proto je důležité věnovat pozornost zdraví kostí. Několik studií dokumentovalo vyšší výskyt autoimunitních onemocnění. Nakonec se zvyšuje riziko některých maligních novotvarů. Patří sem rakovina prsu, extragonadální nádory zárodečných buněk a nehodgkinský lymfom. Přestože je celkový výskyt stále velmi nízký a rutinní screening není nutný, měly by být vyšetřeny podezřelé příznaky.

Předpověď

Kojenci s Klinefelterovou 47, XXY formou se málo liší od zdravých dětí. Výsledky z jedné studie non-mozaikových dětí XXY do 2 let to ukázaly většina XXY dětí měla normální vnější genitálie a obličejové rysy s výškou a váhou uvnitř normy.

Chlapci s karyotypem 47, XXY mohou mít během dospívání potíže s učením, různé frustrace a v některých případech i závažné emoční nebo behaviorální potíže. Většina z nich se však po vstupu do dospělosti snaží o úplnou nezávislost na svých rodinách. Někteří vystudovali vyšší vzdělání a mají normální životní úroveň. Klinefelterův syndrom neovlivňuje délku života.