Lysosomale opbevaringssygdomme: hvad er det, symptomer, behandling, prognose

Hvad er lysosomale opbevaringssygdomme?

Lysosomale opbevaringssygdomme, er en gruppe af arvelige stofskiftesygdomme, hvor skadelige mængder af fedtstoffer (lipider) akkumuleres i forskellige celler og væv i kroppen.

Mennesker med disse lidelser får enten ikke nok af et af de enzymer, der er nødvendige for at nedbryde (metabolisere) lipider, eller de producerer enzymer, der ikke fungerer korrekt.

Over tid kan denne overdrevne ophobning af fedt føre til permanent skade på celler og væv, især i hjernen, det perifere nervesystem (nerver fra rygmarven til resten af legeme), lever, milt og knoglemarv.

Hvad er lipider?

Lipider er fedtlignende stoffer, der er vigtige dele af membranerne inde i og mellem celler og i myelinskeden, som dækker og beskytter nerverne. Lipider omfatter olier, fedtsyrer, voks, steroider (såsom kolesterol og østrogen) og andre beslægtede forbindelser.

Disse fedtstoffer lagres naturligt i kroppens celler, organer og væv. Små kroppe i celler kaldet lysosomer omdanner eller metaboliserer regelmæssigt lipider og proteiner til mindre komponenter for at levere energi til kroppen. Lidelser, hvor intracellulært materiale, som ikke kan metaboliseres, forbliver i lysosomer, kaldes lysosomale opbevaringssygdomme.

Ud over sygdomme forbundet med lipidakkumulering omfatter andre lysosomale sygdomme forbundet med akkumulering mucolipidoser, hvor celler og væv akkumuleres en overdreven mængde lipider med sukkermolekyler knyttet til dem, samt mucopolysaccharidoser, hvor en overdreven mængde stort, komplekst sukker ophobes molekyler.

Hvordan arves lysosomale opbevaringssygdomme?

Lysosomale opbevaringssygdomme arves fra en eller begge forældre, der bærer et defekt gen, der regulerer et specifikt lipidmetaboliserende enzym i en klasse af celler i kroppen. De kan arves på to måder:

1. Autosomal recessiv arv opstår, når begge forældre bærer og videregiver en kopi af det defekte gen, men ingen af ​​forældrene påvirkes af lidelsen. Hvert barn født til disse forældre har 25 procent chance for at arve begge kopier af det defekte gen, 50 procent chance for at være en forælderlignende transportør og en 25 procent chance for ikke at arve nogen kopi af den defekte gen. Børn af begge køn kan arves på en autosomal recessiv måde.
2. X-knyttet (eller kønsrelateret) recessiv arv opstår, når moderen bærer det berørte gen på X -kromosomet. X- og Y -kromosomerne er involveret i kønsbestemmelse. Kvinder har to X -kromosomer, mens mænd har et X -kromosom og et Y -kromosom. Sønner af kvindelige bærere har 50 procent chance for at arve og påvirke lidelsen, da sønner modtager et X -kromosom fra deres mor og et Y -kromosom fra deres far. Døtre har en 50 procent chance for at arve det berørte X -kromosom fra deres mor og er bærere eller let påvirkede. Berørte mænd overfører ikke sygdommen til deres sønner, men deres døtre vil være bærere og bærere af sygdommen.

Typer og symptomer på lysosomale opbevaringssygdomme

Gauchers sygdom - den mest almindelige af de lysosomale opbevaringssygdomme. Sygdommen skyldes en mangel på enzymet glucocerebrosidase, hvilket fører til ophobning af glucocerebroside i mange væv. Fedtstof kan ophobes i hjernen, milten, leveren, nyrerne, lungerne og knoglemarven.

Symptomer kan omfatte hjerneskade, forstørrelse af milten lever, nedsat leverfunktion, skeletlidelser og knogleskader, der kan forårsage smerter og brud, hævelse af lymfeknuder og (undertiden) tilstødende led, oppustethed, brunlig hudfarve, anæmi, lave blodplader og gule pletter på øjnene.

De personer, der er hårdest ramt, kan også være mere modtagelige for infektioner. Sygdommen rammer mænd og kvinder lige meget.

Gauchers sygdom har tre generelle kliniske undertyper:

• Type 1 (Eller nej neuronopatisk type) er den mest almindelige form for sygdommen i USA og Europa. Hjernen påvirkes ikke, men der kan være skader på lungerne og i sjældne tilfælde nyrerne. Symptomer kan begynde tidligt i livet eller ind i voksenalderen og omfatter en forstørret lever og alvorlig forstørrelse af milten, hvilket kan føre til brud og yderligere komplikationer. Skelets svaghed og knoglesygdom kan være omfattende. Mennesker i denne gruppe blåser normalt let på grund af det lave trombocyttal i deres blod. De kan også opleve træthed på grund af anæmi. Afhængigt af sygdommens begyndelse og sværhedsgrad kan mennesker med type 1 kan leve til voksenalderen. Mange patienter har mild sygdom eller viser måske ikke nogen symptomer. Selvom 1type Gauchers sygdom er almindelig blandt mennesker med Ashkenazi -jødisk arv og kan påvirke mennesker med alle etniske baggrunde.
• Type 2 (eller akut barndomsneuropatisk Gauchers sygdom) begynder normalt inden for 3 måneder efter fødslen. Symptomerne omfatter omfattende og progressiv hjerneskade, spasticitet, anfald, stive lemmer, forstørret lever (lever hepatomegali) og milt (splenomegali), unormal øjenbevægelse og dårlig evne til at sutte og synke. Berørte børn dør normalt før 2 år.
• Type 3 (kronisk neuronopatisk form) kan begynde når som helst i barndommen eller endda i voksenalderen. Det er kendetegnet ved langsomt progressive, men mindre alvorlige neurologiske symptomer sammenlignet med akut Gauchers sygdom 2 typer. Store symptomer omfatter øjenbevægelsesforstyrrelser, kognitive underskud, dårlig koordination, anfald, forstørrelse af milten og / eller leveren, skeletlidelser, blodsygdomme inklusive anæmi og problemer med vejrtrækning. Næsten alle med Gauchers sygdom 3 typer, der modtager enzymerstatningsterapi, når voksenalderen.

For patienter 1. og 3. type Enzymerstatningsterapi givet intravenøst ​​hver anden uge kan dramatisk reducere leverens og miltens størrelse, reducere skeletonormaliteter og vende andre manifestationer. En vellykket knoglemarvstransplantation behandler sygdommens neurologiske manifestationer. Denne procedure medfører imidlertid betydelige risici og udføres sjældent hos personer med Gauchers sygdom.

I sjældne tilfælde kan det være nødvendigt med kirurgi for at fjerne hele eller dele af milt (hvis en person har et meget lavt antal blodplader, eller når et forstørret organ i høj grad påvirker en persons komfort). Blodtransfusion kan gavne nogle mennesker med anæmi. Andre kan have brug for fælles udskiftningskirurgi for at forbedre mobiliteten og livskvaliteten. Der er i øjeblikket ingen effektiv behandling af hjerneskade, der kan opstå hos mennesker med type 2 og type 3 Gauchers sygdom.

Niemann-Pick sygdom er en gruppe af autosomale recessive lidelser forårsaget af ophobning af fedt og kolesterol i cellerne i leveren, milten, knoglemarven, lungerne og i nogle tilfælde hjernen.

Neurologiske komplikationer kan omfatte ataksi (mangel på muskelkoordination, der kan påvirke gang, skrivning og spisning, blandt andre funktioner), øjenlammelse, hjernedegeneration, indlæringsproblemer, spasticitet, besvær med at fodre og synke, sløret tale, tab af muskeltonus, overfølsomhed over for berøring og en vis hornhindeopacitet som følge af overdreven ophobning materialer. Hos 50% af de berørte mennesker udvikler en karakteristisk kirsebærrød glorie sig omkring midten af ​​nethinden, som kan ses af en læge med et specielt instrument.

Niemann-Pick sygdom er opdelt i tre generelle undertyper:

• Type A, den mest alvorlige form, begynder i den tidlige barndom. Babyer ser normale ud ved fødslen, men efter 6 måneder udvikler der sig dyb hjerneskade, en forstørret lever og milt og hævede lymfeknuder og knuder under huden (xanthomas). Milten kan forstørres 10 gange sin normale størrelse og kan briste og forårsage blødning. Disse børn bliver stadig svagere, mister motorisk funktion, kan blive anæmiske og er tilbøjelige til tilbagevendende infektioner. De lever sjældent mere end 18 måneder. Denne form for sygdommen er mest almindelig i jødiske familier.
• Type B(eller ungdomsdebut) påvirker normalt ikke hjernen, men de fleste børn udvikler ataksi, skader på nerverne, der forlader rygmarven (perifer neuropati) og lungemæssige vanskeligheder, der udvikler sig med alderen. Forstørrelse af lever og milt er typisk for unge. Folk med type B kan leve relativt længe, ​​men mange kræver livslang iltbehandling på grund af lungeskader. Niemann-Pick type A og B er resultatet af en ophobning af et fedtstof kaldet sphingomyelin på grund af mangel på et enzym kaldet sphingomyelinase.
• Type C kan dukke op tidligt i livet eller udvikle sig i ungdomsårene eller endda i voksenalderen. Niemann-Pick sygdom type C skyldes ikke mangel på sphlingomyelinase, men mangel på NPC1- eller NPC2 -proteiner. Som et resultat akkumuleres forskellige lipider og især kolesterol i nerveceller og forårsager deres funktionsfejl. Hjernens involvering kan være omfattende og resultere i manglende evne til at se op og ned, gangbesvær og synkebesvær, progressivt høretab og progressiv demens. Folk med type C har kun mild forstørrelse af milten og leveren. Forventet levetid for mennesker med type C varierer betydeligt. Nogle mennesker dør i barndommen, mens andre, der er mindre påvirket, også kan leve i voksenalderen.

Der er i øjeblikket ingen kur mod Niemann-Pick sygdom. Behandlingen er støttende. Børn dør normalt af infektion eller progressivt neurologisk tab. Der har været tilfælde af knoglemarvstransplantation hos flere patienter med type B med blandede resultater.

Fabrys sygdom også kendt som alfa-galactosidase-A-mangel, forårsager ophobning af fedtstof i det autonome nervesystem (den del af nervesystemet, der styrer ufrivillige funktioner som vejrtrækning og hjerteslag), i øjne, nyrer og kardiovaskulær system.

Fabrys sygdom er den eneste X-bundne lipidsygdom. Sygdommen rammer hovedsageligt mænd, selvom en mildere og mere variabel form forekommer hos kvinder. Sjældent har berørte kvinder alvorlige symptomer, der ligner dem, der ses hos mænd med lidelsen. Symptomudbruddet opstår normalt i barndommen eller i ungdomsårene.

Neurologiske tegn omfatter brændende smerter i arme og ben, der bliver værre i varmt vejr eller efter motion, samt ophobning af overskydende materiale i hornhindens transparente lag (hvilket fører til uklarhed, men uden ændringer i synet). Fedtophobning i blodkarets vægge kan forstyrre cirkulationen og sætte en person i fare slag eller hjerteanfald. Andre symptomer omfatter et forstørret hjerte, progressivt Nyresvigthvilket fører til nyresygdom i slutstadiet, gastrointestinale problemer, nedsat svedtendens og feber.

Angiokeratomer (små, ikke-kræftfremkaldende, rødlig-lilla hævede pletter på huden) kan udvikle sig i underkroppen og blive mere almindelig med alderen.

Mennesker med Fabrys sygdom dør ofte for tidligt af komplikationer fra hjertefejl, nyresvigt eller slagtilfælde. Lægemidler som phenytoin og carbamazepin ordineres ofte til behandling af den smerte, der ledsager Fabrys sygdom, men ikke for at helbrede den. Metoclopramid eller Lipisorb (kosttilskud) kan lindre mave -tarmkanalen forekommer ofte hos mennesker med Fabrys sygdom, og nogle mennesker kan have brug for en nyretransplantation eller dialyse. Enzymudskiftning kan reducere opbevaring, lindre smerter og bevare organfunktion hos nogle mennesker med Fabrys sygdom.

Farbers sygdom også kendt som Farbers lipogranulomatose, beskriver en gruppe af sjældne autosomale recessive lidelser, der forårsager ophobning af fedtstof i led, væv og centralnervesystemet. Det påvirker både mænd og kvinder. Sygdommen begynder normalt i den tidlige barndom, men kan forekomme senere i livet.

Børn med klassisk Farbers sygdom udvikler sig neurologiske symptomer, som kan omfatte øget søvnighed og sløvhed og problemer med synke. Leveren, hjertet og nyrerne kan også påvirkes. Andre symptomer kan omfatte ledkontrakturer (kronisk forkortelse af muskler eller sener omkring leddene), opkastning, gigt, forstørrelse lymfeknuder, ledbetændelse, hæshed og klumper under huden, der tykner omkring leddene, efterhånden som det skrider frem sygdomme.

Berørte mennesker med vejrtrækningsbesvær skal muligvis have indsat et åndedrætsrør. De fleste børn med denne tilstand dør ved 2 år, normalt fra lungesygdomme. I en af ​​de alvorligste former for sygdommen kan en forstørret lever og milt diagnosticeres kort efter fødslen. Babyer født med denne form for sygdommen dør normalt inden for 6 måneder.

Farbers sygdom skyldes mangel på et enzym kaldet ceramidase. Der er i øjeblikket ingen specifik behandling for Farbers sygdom. Kortikosteroider kan ordineres for at lindre smerter. Knoglemarvstransplantation kan reducere granulomer (små masser af betændt væv) hos mennesker med mild betændelse eller hos patienter uden lunge- eller nervesystemkomplikationer. Hos ældre mennesker kan granulomer krympe eller fjernes kirurgisk.

Gangliosidose består af to forskellige grupper af genetiske sygdomme. Begge er autosomale recessive og påvirker mænd og kvinder lige meget.

GM1 gangliosidose.

GM1 gangliosidose er forårsaget af en mangel på enzymet beta-galactosidase, hvilket resulterer i en unormal akkumulering af sure lipidmaterialer, især i nerveceller i central- og perifer nerve systemer. GM1 gangliosidose har tre kliniske manifestationer:

• GM1 (den mest alvorlige undertype, der forekommer kort tid efter fødslen) kan omfatte neurodegeneration, anfald, forstørret lever og milt, grovhed i ansigtstræk, uregelmæssigheder i skelet, ledstivhed, oppustethed, muskelsvaghed, overdreven forskrækkelse og problemer med gangart. Omkring halvdelen af ​​de berørte udvikler kirsebærrøde pletter i øjet. Børn kan være døve og blinde i 1 -årsalderen og dør ofte ved 3 -årsalderen af ​​hjertekomplikationer eller lungebetændelse.
• Sent barn GM1 gangliosidose begynder normalt mellem 1 og 3 år. Neurologiske symptomer omfatter ataksi, anfald, demens og vanskeligheder med at tale.
• GM1 gangliosidose udvikler sig mellem 3 og 30 år. Symptomer omfatter nedsat muskelmasse (muskelatrofi), neurologiske komplikationer, der er mindre alvorlige og udvikler sig langsommere end andre former lidelser, hornhindeopacitet hos nogle mennesker og vedvarende muskelsammentrækninger, der forårsager vridning og gentagne bevægelser eller unormale stillinger (dystoni). Angiokeratomer kan udvikle sig i den nedre stamme af kroppen. Størrelsen af ​​lever og milt er normal hos de fleste berørte mennesker.

GM2 gangliosidose.

GM2 gangliosidose får også kroppen til at akkumulere overskydende sure fedtstoffer i væv og celler, primært nerveceller. Disse lidelser skyldes mangel på enzymet beta-hexosaminidase. GM2 lidelser omfatter:

• Tay-Sachs sygdom (også kendt som GM2 gangliosidose variant B) og dens variantformer er forårsaget af en mangel på enzymet hexosaminidase A. Berørte børn udvikler sig normalt i løbet af de første måneder af livet. Symptomer begynder ved 6 måneders alderen og omfatter progressivt tab af mental kapacitet, demens, nedsat øjenkontakt, øget et skræmmende svar på støj, progressivt høretab, der fører til døvhed, synkebesvær, blindhed, kirsebærrøde pletter på nethinden og nogle lammelse. Anfald kan begynde i det andet år af et barns liv. Babyer kan i sidste ende blive afhængige af fodringsrøret og dør ofte i en alder af 4 år af tilbagevendende infektioner. Desværre er der ingen særlig behandling. Antikonvulsiva kan i første omgang kontrollere anfald. Andre understøttende behandlinger omfatter korrekt ernæring og hydrering og metoder til at holde luftvejene åbne. En sjælden form for lidelsen kaldet sent påbegyndt Tay-Sachs sygdom, forekommer hos mennesker mellem 20 og 30 år og er kendetegnet ved en ustabil gangart og progressiv neurologisk forringelse.
• Sandhoffs sygdom (Option AB) er en alvorlig form for Tay-Sachs sygdom. Begyndelsen opstår normalt ved 6 måneders alder og er ikke begrænset til nogen etnisk gruppe. Neurologiske tegn kan omfatte progressiv forringelse af centralnervesystemet, motor svaghed, tidlig blindhed, alvorlig bange reaktion på lyd, spasticitet, stød eller rykninger muskler (myoklonus), epilepsi, et unormalt forstørret hoved (makrocephali) og røde pletter i øjet. Andre symptomer kan omfatte hyppige luftvejsinfektioner, hjertemumlen, dukke-lignende ansigtstræk og forstørrelse af lever og milt. Der er ingen specifik behandling for Sandhoff sygdom. Som med Tay-Sachs sygdom inkluderer understøttende pleje at holde luftvejene åbne hele tiden samt korrekt ernæring og hydrering. Antikonvulsiva kan i første omgang kontrollere epilepsi (anfald).

Krabbes sygdom (også kendt som kuglecelle leukodystrofi og galactosylceramid lipidose) er en autosomal recessiv sygdom forårsaget af en mangel på enzymet galactocerebrosidase. Sygdommen rammer oftest spædbørn med debut før 6 måneders alderen, men kan forekomme i ungdomsårene eller i voksenalderen.

Akkumuleringen af ​​ufordøjet fedt påvirker væksten af ​​nervens beskyttende kappe (myelinskede) og forårsager alvorlig svækkelse af mentale og motoriske færdigheder. Andre symptomer omfatter muskelsvaghed, nedsat muskels evne til at strække (hypotoni), muskelspændinger (spasticitet), pludseligt chok eller ryk i lemmerne (myokloniske anfald), irritabilitet, uforklarlig feber, døvhed, blindhed, lammelse og synkebesvær. Langsigtet vægttab kan også forekomme.

Sygdommen kan diagnosticeres ved enzymtest og identificering af dens karakteristiske cellegruppering ind i globoidlegemer i hjernens hvide stof, demyelinisering af nerver og degeneration og ødelæggelse af hjerneceller. Hos spædbørn er sygdommen normalt dødelig før 2 år. Mennesker med en mere avanceret form for sygdommen har et mildere sygdomsforløb og lever betydeligt længere.

Der er ikke udviklet nogen specifik behandling for Krabbes sygdom, selvom tidlig knoglemarvstransplantation kan hjælpe nogle mennesker. Mennesker med en mere avanceret form for sygdommen har et mildere sygdomsforløb og lever betydeligt længere.

Metakromatisk leukodystrofieller MLD, er en gruppe lidelser præget af ophobning af fedtstoffer i det hvide stof i centralnervesystemet og i perifere nerver og til en vis grad i nyrerne. Ligesom Krabbes sygdom påvirker MLD myelinet, som dækker og beskytter nerverne. Denne autosomale recessive lidelse skyldes mangel på enzymet arylsulfatase A. Denne lidelse påvirker både mænd og kvinder.

Metakromatisk leukodystrofi har tre karakteristiske former: sent spædbarn, ung og voksen.

• Sent MLD til spædbørn starter normalt mellem 12 og 20 måneder efter fødslen. Børn kan virke normale i starten, men har svært ved at gå og har tendens til at falde, ledsaget af periodiske smerter i arme og ben. progressivt synstab, der fører til blindhed, forsinkelser i udviklingen og tab af tidligere erhvervede milepæle, nedsat synke, anfald og demens op til 2 år gammel. Børn udvikler også progressiv muskelsvind og svaghed og mister til sidst deres evne til at gå. De fleste børn med denne form for lidelsen dør inden 5 år.
• Juvenil MLD begynder normalt mellem 3 og 10 år. Symptomer omfatter nedsat skolepræstation, psykisk svækkelse, ataksi, anfald og demens. Symptomerne udvikler sig, og døden forekommer 10-20 år efter sygdommens begyndelse.
• Voksenform. Symptomer voksne indtræder efter 16 år og kan omfatte ataksi, anfald, unormale rystelser i lemmerne (rysten), nedsat koncentration, depression, psykiske lidelser og demens. Døden opstår normalt 6–14 år efter symptomdebut.

MLD kan ikke helbredes. Behandlingen er symptomatisk og støttende. Knoglemarvstransplantation kan i nogle tilfælde forsinke sygdommens forløb. Der er gjort betydelige fremskridt med genterapi i dyremodeller med MLD og i kliniske forsøg.

Wolmans sygdomogså kendt som lysosomal syre lipase mangeler en alvorlig lipidopbevaringsforstyrrelse, der normalt er dødelig ved 1 års alderen. Denne autosomale recessive lidelse er kendetegnet ved en ophobning af kolesterolestere (normalt transportformen af ​​kolesterol) og triglycerider (den kemiske form, hvori der findes fedtstoffer i kroppen), som kan akkumulere betydeligt og forårsage celleskader og tekstiler.

Både mænd og kvinder lider af denne lidelse. Spædbørn er normale og aktive ved fødslen, men udvikler hurtigt progressiv psykisk svækkelse, en forstørret lever og stærkt forstørret milt, oppustethed, gastrointestinale problemer. gulsot, anæmi, opkastning og calciumaflejringer i binyrerfår dem til at hærde.

En anden type lysosomal syre lipasemangel er kolesterolester lagringssygdom. Denne ekstremt sjældne sygdom opstår som følge af opbevaring af kolesterolestere og triglycerider i blodlegemer, lymfe og lymfoide væv. Hos børn i voksenalderen forstørres leveren, hvilket fører til skrumpelever og kronisk leversvigt. Børn kan også have calciumaflejringer i binyrerne, og gulsot kan udvikle sig i de senere stadier af sygdommen.

I øjeblikket undersøges spørgsmålet om enzymudskiftning aktivt både i Wolmans sygdom og i akkumulering af en kolesterolester.