Dravet syndrom: hvad er det, symptomer, ætiologi, prognose

Hvad er Dravet syndrom?

Dravet syndrom (SD) er en alvorlig form epilepsikendetegnet ved hyppige, langvarige anfald, ofte forårsaget af høj kropstemperatur (hypertermi), udviklingsforsinkelse, talehæmning, ataksi, hypotension, søvnforstyrrelser og andre problemer med sundhed. Diabetes mellitus menes at være i den alvorlige ende af spektret af lidelser forbundet med ændringer (mutationer) i natriumionkanalgenerne. Natriumionkanalen er en lukket porøs struktur i cellemembranen, regulerer bevægelsen af ​​natriumioner ind og ud af cellen og hjælper med at sprede elektriske signaler langs neuronerne. Natriumionkanaler er kritiske komponenter i ethvert væv, der kræver elektriske signaler, herunder hjerne og hjerte.

Mere end 80% af patienterne med Dravet syndrom har en mutation i genet SCN1Amen ikke alle mutationer SCN1A føre til Dravet syndrom. SD betragtes

epileptisk encefalopati eller krampagtig lidelse. Diabetes mellitus forekommer i løbet af det første leveår hos et sundt barn, normalt med et generaliseret tonisk klonisk eller hemiclonisk anfald, der ofte varer (> 5 minutter). Status epilepticus eller et anfald, der varer mere end 5 minutter og undertiden 30 minutter eller mere, er almindeligt, især i de første år, og kræver akut lægehjælp. Yderligere anfaldstyper, herunder myokloniske, atypiske og komplekse partielle anfald, vises før 5 år

EEG, billeddannelse og udvikling er normalt normale i starten, men unormale EEG'er og udviklingsforsinkelser forekommer ofte ved 2 og 3 års alderen. Forsinkelse kan variere fra mild (sjælden) til moderat / alvorlig (almindelig), og de fleste voksne patienter har brug for nogen til at passe dem.

Uoverensstemmelse (ataksi) og lav muskeltonus (hypotension) optræder ofte i de første år og forbliver karakteristiske for syndromet gennem hele livet. Gangart kan forværres over tid, hvilket fører til nedsat mobilitet under ungdomsårene. Forsinket tale ses ofte før 2 års alderen. Fysioterapi, ergoterapi og taleterapi anbefales. Andre almindelige træk og sundhedsproblemer omfatter adfærdsproblemer, vækst og ernæringsproblemer og også lidelser i det autonome nervesystem, som regulerer ting som kropstemperatur og svedtendens.

Dødeligheden er højere ved Dravet syndrom end i den generelle population af patienter med epilepsi. Dødelighedsestimater spænder fra 15% til 20% i voksenalderen. Pludselig dødssyndrom ved epilepsi (SEDS) er den mest almindelige dødsårsag og forekommer normalt under søvn. Den næsthyppigste dødsårsag er status epilepticus (status epilepticus) og status epilepticus komplikationer.

Andre stater mistænkes for at være til stede i spektret lidelser, genrelateret SCN1A, omfatte (i stigende sværhedsgrad):

• Feberkramper (FS);
• Feberkramper plus (FS +);
• Generaliseret epilepsi med feberkramper plus (GEFS +);
• Utålelig barndomsepilepsi med generaliserede toniske kloniske anfald (NDE-GTKP);
• Dravet syndrom (DM).

tegn og symptomer

Medianalderen ved anfald er 5,2 måneder med et interval på 1 til 18 måneder, men oftest op til 12 måneder. Det første angreb varer ofte med enten generaliserede toniske kloniske eller halvkloniske ændringer og kan være forbundet med feber. Der kan også forekomme korte anfald. Hypertermi eller overophedning er en almindelig udløser hos diabetes og patienter viser øget følsomhed over for varme bade, feber, anstrengelse og andre former for ekstraudstyr temperatur.

Myokloniske anfald, når de opstår, ses normalt efter 2 år, men de er ikke påkrævede for en diagnose. Fokusering af anfald uden krampestatus med nedsat bevidsthed og angreb af atypisk fravær forekommer normalt efter 2 år. Typiske fraværskramper og epileptiske spasmer er ualmindelige. Indledende EEG, CT, MR og lumbal punktering er ofte normale, selvom baggrundsafmatning kan være tydelig, hvis den udføres efter et angreb. Efterfølgende EEG'er kan vise diffus deceleration og / eller generaliserede stød, mens andre billeder forbliver normale. MR kan vise mild generaliseret atrofi eller sklerose af hippocampus senere i livet. Udvikling sker normalt i løbet af det første år, men forsinkelsen forekommer ofte i 2. og 3. leveår og forekommer normalt mellem 18-60 måneders alderen.

Hos ældre børn og voksne vedvarer anfald, selvom status epilepticus bliver mindre hyppig over tid. Indlysende:

• udviklingsmæssig forsinkelse
• talehæmning
• hypotension;
• mangel på koordination;
• nedsat mobilitet.

Enhver patient med en klinisk historie, der tyder på diabetes, bør genetisk testes for SCN1A og / eller andre gener forbundet med epilepsi. Tilstedeværelsen af ​​en mutation SCN1A kan hjælpe med at bekræfte diagnosen, men tilstedeværelsen af ​​en mutation alene er ikke nok til at stille en diagnose, og fraværet af en mutation udelukker ikke en diagnose. De fleste eksperter mener, at et barn med to eller flere længerevarende generaliseret tonic kloniske eller hemikloniske anfald med eller uden feber, genetisk test.

Årsager (ætiologi)

Dravet syndrom er forbundet med en mutation i et gen SCN1A i 80-90% af tilfældene. Forbedret gentest, herunder dobbeltarbejde, fjernelse og identifikation af mosaicisme, fortsætter med at øge denne procentdel. Missense (40%), nonsens (20%), frame shifting (20%), duplikationer / deletioner (7%) og mutationer på splejsestedet (10%) var forbundet med Dravet syndrom.

Lettere manifestationer (fænotyper) af tilstande forbundet med SCN1Aer mere tilbøjelige til at være forbundet med fejlagtige mutationer, men hverken mutationstypen eller placeringen på genet er i overensstemmelse med den kliniske sværhedsgrad af diabetes.

90% af mutationerne ser ud til at være nye for barnet og ikke arvet fra forælderen. I dokumenterede tilfælde af arvelige mutationer SCN1A forælder har mere let formen for epilepsi eller neurologiske symptomer er fraværende, mens barnet udvikler diabetes mellitus. Avanceret test fandt mosaikmutationer hos forældre, der tidligere havde testet negative for SCN1A mutationer. Mosaisme er en tilstand, hvor nogle celler i en person er genetisk forskellige fra andre celler i den person. Dette kan ske kort tid efter befrugtning, når en enkelt celle i en klynge af celler undergår spontan mutation. Kun celler, der stammer fra denne muterede celle, vil bære mutationen: ikke-mutante celler vil producere sunde celler, og dermed kan et udviklet individ have lidt forskellige strukturer i deres celler.

Risikoen for tilbagefald er 50% i familier med arvelige mutationer SCN1A. På grund af påvisning af mosaicisme og muligheden for mutationer i æggene eller sædcellerne (kimlinjemutationer) er risikoen for gentagelse selv for tilsyneladende nye mutationer øges i forhold til den normale befolkning, og derfor en genetisk rådgivning.

Andre gener forbundet med diabetes, herunder SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 og SCN1B, men det kliniske billede i disse tilfælde er ofte noget atypisk for syndromet.

Berørte befolkninger

Dravet syndrom påvirker cirka 1 ud af 15.700 mennesker eller 0,0064% af befolkningen. Cirka 80-90% af dem, eller 1: 20.900 mennesker, har begge en mutation SCN1Aog den kliniske diagnose af diabetes. Det tegner sig for cirka 0,17% af alle epilepsier.

Relaterede lidelser

Patienter med Dravet syndrom kan blive fejldiagnosticeret med myoklonisk atonisk epilepsi, Lennox-Gastaut syndrom, myoklonisk epilepsi i barndommen, genetisk epilepsi med feberkramper plus, atypiske feberkramper og mitokondrielle lidelser.

Desuden kan nogle børn blive diagnosticeret med fokal epilepsi. Omvendt hos patienter med myoklonisk atonisk epilepsi, myoklonisk epilepsi fra spædbarn og tilhørende PCDH19 epilepsi kan være fejldiagnosticeret med Dravet syndrom.

En omhyggelig undersøgelse af sygehistorie og karakteristisk progression af Dravet syndrom er vigtig for differentialdiagnosen.

Flere gener inklusive SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 og SCN1Ber blevet rapporteret hos diabetespatienter, der gav negativ for mutation SCN1A. Imidlertid er det kliniske billede i de fleste af disse tilfælde ikke typisk for diabetes mellitus.

Diagnostik

Dravet syndrom er en klinisk diagnose. Præsentationen er en unik egenskab og omfatter ifølge konsensus mellem nordamerikanske neurovidenskabsfolk med erfaring med diabetes i 2017:

• Typisk debut er 1 til 18 måneder, oftest <12 måneder, med et gennemsnit på 5,2.
• Tilbagevendende generaliserede tonisk-kloniske eller hemikonvulsive anfald er ofte forlængede, men kan være kortvarige.
• Myokloniske anfald starter efter 2 år, ledsaget af strømningsstatus, fokale anfald med nedsat bevidsthed og atypiske fraværsbeslag.
• Hypertermi forårsager anfald hos de fleste patienter (på grund af sygdom, vaccinationer, varme bade, motion osv.). Andre faktorer kan omfatte visuelle træk eller lysfølsomhed, madindtag og afføring.
• Normal udvikling, neurologisk undersøgelse, MR og normale eller uspecifikke EEG-resultater i starten.

Hos ældre børn og voksne:

• Vedvarende anfald, der måske fortsætter eller ikke. Status epilepticus bliver mindre almindelig over tid og dukker muligvis ikke op i voksenalderen.
• Hypertermi som et udløserangreb kan falde med patientens alder.
• Forværring af anfald ved hjælp af natriumkanaler.
• Intellektuel handicap viser sig med 18-60 måneder.
• Hængende gangart, hypotension, nedsat koordination af bevægelser og nedsat fingerfærdighed.
• MR kan være normal eller vise mild generaliseret atrofi og / eller sklerose i hippocampus.
• EEG kan vise diffus baggrundssænkning med multifokale og / eller generaliserede interventrikulære udladninger.

Standard behandlinger

Selvom der ikke er nogen kur mod Dravets syndrom, er der behandlinger for at reducere anfald. Førstelinjeanfaldsmedicin omfatter clobazam og valproinsyre. Andenlinjebehandlinger omfatter Diakomite, Topiramate og en ketogen diæt. Tredjelinjebehandlinger omfatter Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamid, Ethosuximide og en vagusnervenstimulerende.

I 2018 blev Epidiolex godkendt til behandling af anfald forbundet med Dravets syndrom hos patienter i alderen to år og ældre. Det er den første FDA godkendt til behandling af Dravet syndrom.

Også i 2018 blev Diakomite godkendt til behandling af anfald forbundet med Dravet syndrom hos patienter på to år eller ældre, der også tager clobazam. Diakomite er fremstillet af Biocodex.

Medicin, der DET FØLGER IKKE brug til diabetes, omfatter natriumkanalblokkere såsom carbamazepin (tegretol), oxcarbazepin (trileptal), lamotrigin (lamictal), vigabatrin (sabril), rufinamid (banzel), phenytoin (dilantin), fosfenistin) cefosfenitin. Bemærk, at phenytoin og phosphenytoin bør undgås som daglig medicin, men deres effektivitet ved akut behandling af status epilepticus er uklar.

Status epilepticus er almindelig hos mennesker med diabetes, og plejepersonalet bør trænes i hjemmebaseret medicin til at kontrollere langvarige anfald. Rektal diazepam og buccal (gennem munden) eller intranasal (nasal) midazolam bruges ofte.

Vejrudsigt

Når børn med Dravet syndrom bliver ældre, stabiliseres deres kognitive funktioner. Graden af ​​mental retardering spænder fra mild til dyb, men de fleste unge og voksne med Dravet syndrom afhænger af deres omsorgspersoner. Gangabnormiteter ser ud til at forværres under ungdomsårene. Anfald har en tendens til at falde i antal og varighed med alderen. Personer med Dravet syndrom har en højere risiko for pludselig død end den generelle befolkning, men denne risiko er stadig lav.