Fanconi anæmi: hvad er det, årsager, symptomer, behandling

Hvad er Fanconi anæmi?

Fanconi anæmi (abbr. AF) Er en sjælden genetisk sygdom i kategorien arvelige knoglemarvsfejlsyndromer. Halvdelen af ​​patienterne får diagnosen før 10 -årsalderen, og omkring 10% af sygdommen diagnosticeres allerede i voksenalderen.

Berørte patienter lider af fosterskader såsom kort statur, unormale tommelfingre og / eller radial knogler, hudpigmentering, lille hoved, små øjne, unormale strukturer i nyrerne og abnormiteter i hjertet og skelet.

Lidelsen er ofte forbundet med en progressiv mangel på al knoglemarvsproduktion af blodlegemer - erytrocytter, leukocytter og blodplader. Berørte mennesker har en øget risiko for at udvikle en kræft i de bloddannende celler i knoglemarven, kaldet akut myeloid leukæmi (AML) eller tumorer i hoved, hals, hud, mave -tarmkanal eller kønsorganer måder.

Fanconi anæmi forekommer lige meget hos mænd og kvinder og på tværs af alle etniske grupper. Det er normalt arvet som en autosomal recessiv genetisk lidelse, men X-forbundet arv er også blevet rapporteret.

Der er flere undertyper af AF, som er resultatet af arv af to genmutationer i hver af mindst 18 forskellige gener. De fleste af undertyperne har karakteristiske symptomer og tegn. Fanconi anæmi er ikke det samme som Fanconi syndrom, en sjælden nyresygdom.

tegn og symptomer

Symptomerne på Fanconi anæmi varierer fra person til person. Symptomer, der identificeres, omfatter en række fysiske abnormiteter, knoglemarvsfejl og en øget risiko for at udvikle maligne neoplasmer. Fysiske abnormiteter manifesterer sig normalt i den tidlige barndom, men sjældent stilles diagnoser i voksenalderen. Problemer med blodproduktion udvikler sig ofte mellem 6-8 år.

I de fleste tilfælde forekommer den berørte knoglemarv hos størstedelen af ​​patienterne, selvom udviklingen og alderen for begyndelsen er forskellig. Patienter, der lever i voksenalderen, kan udvikle kræft i hoved og hals, gynækologiske og / eller gastrointestinale kræftformer i en meget tidligere alder end den generelle befolkning, uanset om de havde tidligere blodproblemer eller ej.

- Fysiske abnormiteter.

Mindst 60% af mennesker med AF er født med mindst én fysisk abnormitet. Anomalien kan omfatte en af ​​følgende:

• kort statur;
• tommelfinger og hånd abnormiteter: ekstra fingre, deformitet eller fravær af tommelfingre, eller en ufuldstændig eller mangler en af ​​knoglerne i underarmen;
• anomalier i hoften, rygsøjlen eller ribbenes skelet
• strukturelle nyreproblemer;
• pigmentering af huden;
• lille hoved;
• små, krydsede eller brede øjne
• lav fødselsvægt;
• gastrointestinale problemer;
• små reproduktive organer hos mænd;
• defekter i vævene, der adskiller hjertets kamre.

Mennesker med anæmisk kan opleve:

• træthed;
• øget behov for søvn;
• svaghed;
• svimmelhed
• irritabilitet;
• hovedpine;
• bleg hudfarve;
• anstrengt vejrtrækning;
• hjertesymptomer.

Der kan være overdreven blå mærker efter minimalt traume og spontan blødning fra slimhinderne, især tandkød og næse.

- Utilstrækkelig knoglemarv.

Knoglemarv er et svampet stof, der findes i midten af ​​kroppens lange knogler. Knoglemarven producerer specialiserede celler (hæmatopoietiske stamceller), der vokser ind udvikler sig til sidst til erytrocytter (røde blodlegemer), leukocytter (hvide blodlegemer) og blodplader. Celler kommer ind i blodbanen for at rejse gennem kroppen for at udføre deres specifikke funktioner. Røde blodlegemer transporterer ilt til kroppen, hvide blodlegemer hjælper med at bekæmpe infektioner, og blodplader tillader kroppen at danne blodpropper og stopper blødning.

Progressiv knoglemarvsfejl forekommer normalt ved 10 års alderen og ledsages normalt af lavt trombocyttal eller lavt antal hvide blodlegemer. I en alder af 40-50 år er den estimerede forekomst af knoglemarvsfejl som den første alvorlige hændelse over 50%.

De berørte udvikler lave niveauer af alle cellulære elementer i knoglemarven - røde og hvide blodlegemer og blodplader, hvilket kan føre til følgende:

• et lavt niveau af cirkulerende røde blodlegemer - anæmi;
• lavt antal leukocytter - leukopeni;
• et lavt niveau af neutrofiler (en type hvide blodlegemer) - neutropeni;
• lavt antal blodplader - trombocytopeni;

- Øget risiko for at udvikle maligne neoplasmer.

Personer med AF har en højere risiko for at udvikle visse former for kræft, herunder akut myeloid leukæmi og specifikke solide tumorer, end den generelle befolkning.

Berørte mennesker kan have en ekstremt høj risiko for at udvikle kræft, der påvirker hoved- og nakkeområdet, mave -tarmkanalen, spiserøret eller gynækologiske områder. De fleste af disse er en specifik kræftform kendt som pladecellecarcinom. AF -patienter, hvor knoglemarvssvigt behandles med mandlige hormoner (kaldet "androgener"), har en øget risiko for at udvikle sig leverkræft.

I omkring 30 procent af kræftrelaterede tilfælde går udviklingen af ​​en malign tumor forud for diagnosen AF.

Årsager til Fanconi anæmi

Kromosomer i cellerne hos personer med Fanconi -anæmi er ikke i stand til at reparere skader deoxyribonukleinsyre (DNA) og ødelægges og omarrangeres let (kromosom ustabilitet). DNA er bæreren af ​​den genetiske kode, og DNA -skader er en almindelig daglig forekomst. For de fleste mennesker repareres DNA -skader. Hos mennesker med AF forekommer brud og justeringer imidlertid oftere, og deres kroppe er langsomme eller ude af stand til at reparere skader.

Mutationer i mindst 18 gener kan forårsage AF. De proteiner, der kodes af disse gener, arbejder sammen på en fælles vej kaldet af FAsom træder i kraft, når der opstår DNA -skade. FA -vejen leder specifikke proteiner til det beskadigede område, så DNA kan reparere sig selv og fortsætte med at replikere. Otte proteiner danner et kompleks kendt som FA -kernekompleks, som aktiverer to gener til dannelse af proteiner kaldet FANCD2 og FANCI. Aktivering af disse to proteiner bringer DNA -reparationsproteiner til området med DNA -skader.

80-90% af tilfælde af sygdommen opstår på grund af mutationer i et af de tre gener, FANCA, FANCC og FANCG. Disse gener tilvejebringer instruktioner til opnåelse af komponenterne i FA -kernekomplekset. Mutationer i nogen af ​​de mange gener forbundet med det store FA -kompleks vil gøre komplekset dysfunktionelt og forstyrre hele FA -vejen. Afbrydelse af denne vej fører til en ophobning af DNA -skader, der kan føre til unormal celledød eller unormal vækst. Celledød fører til et fald i antallet af blodlegemer og fysiske lidelser forbundet med Fanconis anæmi. Ukontrolleret cellevækst kan føre til udvikling af akut myeloid leukæmi eller andre kræftformer.

De fleste tilfælde af AF arves på en autosomal recessiv måde. Recessive genetiske lidelser opstår, når en person arver to kopier af et unormalt gen for det samme træk, en fra hver forælder. Hvis en person arver et normalt gen og et gen for sygdommen, bærer personen sygdommen, men vil normalt ikke vise symptomer. Risikoen for to bærerforældre, der begge videregiver det ændrede gen og inficerer barnet, er 25% ved hver graviditet. Risikoen for at få et barn, der er forsørger som forælder, er 50% ved hver graviditet. Sandsynligheden for at et barn får normale gener fra begge forældre er 25%. Risikoen er den samme for mænd og kvinder.

Forældre, der er nære slægtninge (bror og søster), er mere tilbøjelige end uafhængige forældre, der har det samme unormale gen, hvilket øger risikoen for at få børn med en recessiv genetik sygdom.

Mutationer i følgende gener forårsager også AF og arves på en autosomal recessiv måde: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 og UBE2T.

Gene FANCB placeret på X -kromosomet og forårsager mindre end 1% af alle AF -tilfælde. Dette gen er arvet som et X-linket recessivt træk.

X-bundne genetiske lidelser er tilstande forårsaget af et unormalt gen på X-kromosomet og forekommer primært hos mænd. Kvinder med et ændret gen på et af deres X -kromosomer er bærere af lidelsen. Bærerkvinder viser normalt ingen symptomer, fordi kvinder har to X -kromosomer, og kun en bærer det ændrede gen. Mænd har et X -kromosom, som er arvet fra deres mor, og hvis en mand arver et X -kromosom, der indeholder det ændrede gen, vil han udvikle sygdommen. Kvinder med X-relateret lidelse har 25% chance for at få en lignende transportør datter for hver graviditet, 25% chance for at få en ikke-bærende datter, 25% chance for at få en søn ramt af sygdommen og 25% chance for at få en upåvirket søn. Hvis en mand med en X-forbundet lidelse er i stand til at reproducere, vil han videregive det ændrede gen til alle sine døtre, der vil være bærere. En mand kan ikke videregive sit X-bundne gen til sine sønner, da mænd altid videregiver deres Y-kromosom i stedet for deres X-kromosom til mandlige afkom.

Genmutationer RAD51 forårsage autosomal dominerende AF. Dominante genetiske lidelser opstår, når kun en kopi af et unormalt gen er nødvendig for at forårsage en specifik lidelse. Det unormale gen kan arves fra begge forældre, eller det kan være resultatet af en ny mutation (genændring) i den berørte person. Risikoen for at overføre det unormale gen fra den ramte forælder til afkommet er 50% for hver graviditet. Risikoen er den samme for mænd og kvinder. Til dato har alle patienter med AF på grund af genmutation RAD51 have spontan (de novo) en genetisk mutation, der forekommer i et æg eller en sædcelle. I sådanne situationer arves lidelsen ikke fra forældrene.

Berørte befolkninger

Den estimerede forekomst af Fanconi -anæmi er omkring 1 ud af 136.000 fødsler. Sygdommen er mere almindelig blandt Ashkenazi -jøder, romaer i Spanien og sorte sydafrikanere.

Diagnostik

Diagnosen AF er baseret på omhyggelig klinisk evaluering, detaljeret patienthistorie, identifikation af karakteristiske træk og forskellige specialiserede tests.

Den endelige test for AF er i øjeblikket kromosombrudstesten: nogle af patientens blodlegemer behandles i et reagensglas med et kemikalie, der syr DNA sammen. Normale celler er i stand til at reparere det meste af skaden og påvirkes ikke alvorligt, mens celler med sygdom viser markant kromosomdestruktion. To kemikalier bruges almindeligvis til denne test: DEB (diepoxybutan) og MMC (mitomycin C). Disse tests kan udføres prenatalt på celler fra chorionic villi eller fra fostervandet.

Blodprøver kan udføres for at bestemme niveauerne af røde og hvide blodlegemer og blodplader. Røntgenundersøgelse kan afsløre tilstedeværelsen og omfanget af skeletmisdannelser og interne strukturelle abnormiteter.

Mange tilfælde af Fanconis anæmi diagnosticeres slet ikke eller diagnosticeres ikke rettidigt. AF bør mistænkes og kontrolleres for tilstedeværelse af ethvert barn født med tommelfinger og håndabnormiteter beskrevet tidligere. Enhver, der udvikler aplastisk anæmi i enhver alder, bør have en AF -test, selvom der ikke er andre defekter. Enhver patient, der i en tidlig alder udvikler pladecellecarcinom i hoved og hals, mave -tarm tarmkanalen eller gynækologisk system med eller uden brug af tobak eller alkohol, bør undersøges for AF. Mange AF -patienter viser ingen andre abnormiteter. Der bør udføres en AF -test, før man overvejer stamcelletransplantation for aplastisk anæmi eller kræftbehandling, fordi standard kemoterapi og strålingsprotokoller kan være giftige for patienter med sygdom.

Molekylær genetisk test er tilgængelig for alle 18 gener forbundet med AF. Komplementationstest udføres normalt først for at bestemme, hvilket gen der muterer. Du kan derefter analysere sekvensen af ​​det tilsvarende gen for at bestemme den specifikke mutation i det gen. Hvis der ikke identificeres nogen mutation, er genetisk sletning / duplikationsanalyse klinisk tilgængelig.

Målrettet mutationsanalyse tilgængelig for almindelig Ashkenazi jødisk mutation FANCC.

- Klinisk forskning.

For at bestemme omfanget af sygdom hos en person, der er diagnosticeret med AF, anbefales følgende test om nødvendigt:

• Ultralydsundersøgelse af nyrer og urinveje.
• En formel høretest.
• Udviklingsvurdering (især vigtig for småbørn og skolebørn).
• Kontakt en øjenlæge, øjenlæge, endokrinolog, håndkirurg, gynækolog (for kvinder, som angivet), gastroenterolog, urolog, hudlæge, ENT kirurg, genetisk konsulent.
• Evaluering foretaget af en hæmatolog, herunder fuldstændigt blodtal, føtal hæmoglobin og knoglemarvsaspirat til cellemorfologi og kromosomstudier (cytogenetik) samt biopsi til bestemmelse af cellularitet.
• HLA -typning af enkeltpersoner, søskende og forældre til at overveje hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Komplet blodskrivning.
• Blodkemi (vurdering af lever, nyrer, skjoldbruskkirtel, lipider og jern).

Fanconi anæmi behandling

Fanconis anæmi -behandling fokuserer på de specifikke symptomer, som hver person oplever. Behandling kan kræve en koordineret indsats fra et team af specialister. Børnelæger, kirurger, kardiologer, nyrespecialister (nefrologer), urologer, gastroenterologer, specialister, der vurderer og behandler høreproblemer (audiologer og otolaryngologer), øjenlæger og andre sundhedspersonale kan være nødvendigt systematisk og omfattende at planlægge behandlingen offer.

Behandlingsanbefalinger blev aftalt på en konsensuskonference i 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Administration af androgener (mandligt hormon): androgener forbedrer blodtællingen hos omkring 50% af mennesker med AF. Det tidligste svar er i røde blodlegemer, med en stigning i hæmoglobin, der normalt forekommer inden for den første måned eller to af behandlingen. Svarene på antallet af hvide blodlegemer og antallet af blodplader er variable. Trombocytreaktioner er normalt ufuldstændige og bemærkes muligvis først efter flere måneders behandling. Forbedringen er normalt størst for antallet af røde blodlegemer. Modstand mod terapi kan udvikle sig over tid.
• Hæmatopoietiske vækstfaktorer: granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) kan forbedre neutrofiltællinger hos nogle mennesker. Normalt kun brugt til at støtte interkurrent sygdom.
• Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT): den eneste terapeutiske behandling for hæmatologiske manifestationer af AF. Donorstamceller kan fås fra knoglemarv, perifert blod eller navlestrengsblod.
• Kræftbehandling: Behandlingen af ​​maligne neoplasmer er udfordrende på grund af den øgede toksicitet forbundet med kemoterapi og stråling ved Fanconis anæmi. Der bør udvises forsigtighed i centre med erfaring i behandling af patienter med AF.

Kirurgi kan være nødvendig for at korrigere skeletmisdannelser som tommelfingre og underarmsknogler, hjertefejl og gastrointestinale lidelser såsom tracheoesophageal fistel eller esophageal atresi og anal atresia.

Visse kemikalier kan øge risikoen for kromosomale abnormiteter hos mennesker med AF og bør undgås, når det er muligt. Disse kemikalier omfatter tobaksrøg, formaldehyd, herbicider og organiske opløsningsmidler såsom benzin eller fortynder.

Genetisk rådgivning anbefales til berørte personer og deres familier.