Alcaptonuria: hvad er det, årsager, symptomer, behandling, prognose

Hvad er alkaptonuri?

Alcaptonuria Er en af ​​de sjældne autosomale recessive genetiske lidelser, der opstår som følge af mangel på homogentisat 1,2-dioxygenase (eng. homogentisat 1,2-dioxygenase [HGD]). HGD -genet udtrykkes i leveren, nyrerne, prostata, tyndtarmen og tyktarmen. Dette enzym spiller en rolle i metabolismen af ​​tyrosin, som omdanner homogentisinsyre til malat og acetoacetat. I fravær af HGD oxideres homogentisinsyre, produceret i overskud af leveren, til en ochronotisk pigmentpolymer. Akkumulering af dette pigment i forskellige væv fører til systemisk sygdom. Denne proces kaldes ochronose.

Tegn og symptomer

Alcaptonuria er en genetisk lidelse, og patienter har mørk urin ved fødslen. Men indtil voksenalderen forekommer der normalt ikke yderligere symptomer. Symptomer udvikler sig langsomt. Urinen hos patienter med alkaptonuri kan være unormalt mørk eller blive sort ved længere tids udsættelse for luft. Men fordi denne ændring ofte tager flere timer, går den ofte ubemærket hen. I barndommen kan bleer farves sorte (på grund af udsættelse for urin til luft), selvom dette fænomen ofte overses eller ignoreres.

De første mærkbare tegn og symptomer på alkaptonuri udvikler sig normalt først omkring 30 år og er forbundet med kronisk ophobning af homogentisinsyre i bindevæv, især brusk. Patienter udvikler en tilstand kaldet ochronose, hvor bindevæv som brusk bliver blåt, gråt eller sort på grund af kronisk ophobning af homogentisinsyre. Hos mange mennesker kan brusk i øret blive fortykket, uregelmæssigt og misfarvet til blå, grå eller sort. Til sidst kan denne misfarvning forekomme på huden over brusken. I mange tilfælde er øjnens hvide (sclera) også misfarvet. Denne pigmentering forstyrrer imidlertid ikke synet.

Udover brusk akkumuleres homogentisinsyre i andre bindevæv, herunder sener, ledbånd og endda knogler. Over tid bliver det berørte væv misfarvet, skørt og svagt. Folk kan udvikle abnormiteter, der involverer sener, herunder fortykkelse af akillessenen og senebetændelse (senebetændelse). Berørte sener og ledbånd kan være særligt tilbøjelige til at briste. Over tid kan misfarvning af senerne blive mærkbar på den overliggende hud.

Langsigtet alkaptonuri fører til kroniske ledsmerter og betændelse (gigt), især i rygsøjlen og store led (ochronotisk artropati). Gigt kan være alvorlig og invaliderende. Lændesmerter og stivhed er almindelige symptomer og ses undertiden før 30 -årsalderen. Skiverne mellem hvirvlerne flader og forkalkes. Til sidst kan hvirvlerne eller andre knogler helbrede og forårsage stivhed eller stivhed i de berørte led (ankylose). En rygskade kan føre til en unormal krumning af rygsøjlen udad, hvilket får den til at falde (kyfose) og tab af vækst. Hofter, knæ og skuldre påvirkes også almindeligt. Fælles mobilitet reduceres normalt, og væske kan ophobes i de berørte led (effusion). Fælles patologier skrider frem og kan kræve fælles udskiftning over tid.

Mindre almindeligt kan der forekomme yderligere symptomer ved alkaptonuri. Selvom disse symptomer er mindre almindelige end hovedsymptomerne ved alkaptonuri, er de mere almindelige end forventet i den almindelige befolkning. Disse symptomer omfatter sten i nyrerneder udvikler sig hos 50 procent af patienterne over 64 år. Mænd med alkaptonuri kan også udvikle prostata sten. At passere disse sorte sten kan være ekstremt smertefuldt.

Nogle mennesker kan udvikle sig hjertesygdomme på grund af ophobning af homogentisinsyre i aorta- eller mitralventilerne. Denne overbelastning forårsager fortykkelse af ventilerne og indsnævring (stenose) af ventilåbningerne. Nogle gange er indsnævringen så alvorlig, at det er nødvendigt at udskifte aortaklappen. Aortaklappen forbinder det nederste venstre kammer (hovedpumpekammer) i hjertet med aorta (kroppens hovedpulsår). Mitralventilen er placeret mellem venstre øvre og venstre nedre kamre i hjertet. Patienter kan udvikle ventilkalkning og / eller vende blodgennemstrømning gennem de berørte ventiler (opkastning), hvilket kan føre til nedsat blodgennemstrømning i hele kroppen. Udvidelse (dilatation) af aorta kan også forekomme. I nogle tilfælde kan der også forekomme forkalkning af små blodkar, der leverer blod og ilt til hjertet.

Alcaptonuria forårsager ikke udviklingsforsinkelse eller kognitiv svækkelse og ser ikke ud til at påvirke levetiden. Imidlertid kan kroniske smerter og mobilitetsproblemer udvikle sig.

Årsager

Homogenisat 1,2-dioxygenase (HGD) udtrykkes i forskellige væv i kroppen, såsom nyre, lever, tyndtarm. HGD spiller en vigtig rolle i tyrosinvejen og omdanner homogentisinsyre til maleylacetoacetat. HGD er et 445 aminosyrebaseret protein kortlagt til kromosom 3q13.33. En mutation i HGD -genet fører til en mangel på HGD -enzymet, hvilket fører til ophobning af homogentisinsyre.

Disse mutationer forekommer i bestemte dele af exonerne. Normal HGD består af seks underenheder kaldet en hexamer, arrangeret i to trimere, der hver indeholder et jernatom. Forskellige mutationer kan påvirke funktionen, strukturen eller opløseligheden af ​​HGD. I sjældne tilfælde kan denne genetiske lidelse overføres på en autosomalt dominerende måde; i disse tilfælde vil andre defekter i andre gener sandsynligvis være ansvarlige.

Epidemiologi

Alcaptonuria er en sjælden sygdom, der er udbredt i hele verden. Forekomsten af ​​alkaptonuri i verden er 1 ud af 100.000-250.000 mennesker. Alcaptonuria påvirker mænd og kvinder i lige store mængder, selvom symptomerne har tendens til at udvikle sig tidligere og blive mere alvorlige hos mænd.

Patofysiologi

Homogentisinsyreoxidase er involveret i metabolismen af ​​tyrosin og phenylalanin. Tyrosin er hovedsageligt påkrævet til visse funktioner som melanin, hormon og nogle proteiner, men de fleste af dem bruges ikke og producerer til sidst acetoacetat og malat. Ved alkaptonuri kan homogentisat-1,2-dioxygenase (HGD) ikke danne 4-maleylacetoacetat ud fra homogentisinsyre; derfor stiger niveauet af homogentisinsyre i blodet 100 gange end normalt, selvom nyrerne udskiller en stor mængde. HGD omdannes til benzoquinoneddikesyre, der producerer polymerer, der matcher hudpigmentet melanin. De ophobes i kollagen. Denne aflejringsproces kaldes ochronose. Indskud af ochronotisk pigment binder sig til bindevæv i forskellige organer, hvilket fører til ødelæggelse af led, ventiler og intima af blodkar.

De patologiske virkninger af ochronose omfatter gigt, øget uddannelse nyresten, prostata, galdeblæren, brud på muskler, sener og ledbånd.

Symptomatiske lidelser

Symptomer på følgende sygdomme kan ligne symptomer på alkaptonuri. Sammenligninger kan være nyttige til differentialdiagnose.

Ochronose kan også forekomme som en reversibel erhvervet tilstand, der ikke er forbundet med alkaptonuri. I sådanne tilfælde skyldes ochronose eksponering for forskellige stoffer, herunder benzen, phenol og trinitrophenol. Folk har også udviklet ochronose efter at have taget visse lægemidler i lang tid, herunder antimalarialægemidlet Atabrin®, hudlighedsmidlet hydroquinon eller antibiotikumet minocyclin. Langsigtet brug af carbolsyreforbindinger, som kan bruges til behandling af kroniske hudsår, kan også forårsage okkronotiske hudforandringer.

Leds- og rygsymptomer forbundet med alkaptonuri kan efterligne dem, der er forbundet med andre medicinske tilstande, som f.eks rheumatoid arthritis, ankyloserende spondylitis og slidgigt.

Diagnostik

Diagnosen alkaptonuri stilles efter identifikation af de karakteristiske symptomer, en detaljeret historie om patienten, en grundig klinisk vurdering og forskellige specialiserede tests. At finde et signifikant øget niveau af homogentisinsyre i urinen indikerer alkaptonuri. Sygdom bør mistænkes hos personer med mørk urin. Men da nogle patienter med alkaptonuri ikke har mørk urin, kan det være tilrådeligt at udelukke sygdommen hos alle mennesker med slidgigt, især dem, der udvikler symptomer tidligt.

- Analyser og visualisering.

En øget mængde homogentisinsyre i urinen kan detekteres ved gaschromatografi-massespektrometri. En række forskellige billeddannelsesteknikker kan bruges til at bestemme tilstedeværelsen og omfanget af led- og rygradsinvolvering eller aorta- eller mitralventilinddragelse.

Molekylær genetisk test, der kan påvise mutationer i et gen HGDtilgængelig på et klinisk grundlag. Denne undersøgelse er imidlertid ikke nødvendig for at bekræfte diagnosen.

Ekkokardiografi kan anbefales til personer over 40 for at identificere potentielt hjerte komplikationer såsom forstørrelse af aorta, forkalkning eller opkastning af aorta eller mitral ventiler. Med ekkokardiografi reflekteres lydbølger fra hjertet (ekko), så læger kan studere hjertefunktion og bevægelse.

Computertomografi (CT) kan anbefales til påvisning af forkalkning af kranspulsåren.

Behandling

Behandling af alkaptonuri retter sig mod de specifikke symptomer, som hver person har. Patienter med alkaptonuri modtager ofte antiinflammatoriske lægemidler til behandling af ledsmerter. I alvorlige tilfælde kan stærkere medicin anbefales. Smertebehandling er skræddersyet til den enkelte persons individuelle tilfælde og kræver langsigtet opfølgning og justering.

Nogle mennesker med alkaptonuri kan drage fordel af fysioterapi og ergoterapi for at hjælpe med at opretholde styrke og fleksibilitet i muskler og led. Genetisk rådgivning kan være til gavn for de berørte og deres familier.

Nogle med alkaptonuri kræver operation. Omkring halvdelen af ​​patienter med alkaptonuri vil have brug for udskiftning af hofte, knæ eller skulder, ofte i alderen 50-60 år. Det er ikke ofte, at mennesker har brug for rygoperation, herunder fusion og / eller fjernelse af diske. Kirurgi for at udskifte aorta- eller mitralventilen kan også være påkrævet. I nogle tilfælde kan kroniske og smertefulde nyre- eller prostata -sten kræve kirurgi eller forebyggende behandling.

Kostrestriktioner er normalt ineffektive. En streng begrænsning af proteinindtag er påkrævet, hvilket er svært for mennesker at vedligeholde over en lang periode. Derudover kan en langsigtet streng begrænsning af proteinindtag være forbundet med komplikationer.

Hos ældre børn og voksne er høje doser C -vitamin også blevet brugt til behandling af alkaptonuri, fordi C -vitamin hæmmer ophobning og aflejring af homogentisinsyre. Imidlertid har langvarig brug af C-vitamin generelt vist sig at være ineffektiv, og der er ingen klare kliniske undersøgelser af dets effektivitet.

Aktiviteter, der lægger betydelig fysisk belastning på rygsøjlen og leddene, såsom intens sport eller anstrengende fysisk arbejde, bør undgås.

Vejrudsigt

Sygdommen påvirker ikke forventet levetid. Det har imidlertid en betydelig indvirkning på patientens livskvalitet; for eksempel har mange patienter oplevet symptomer som søvnmangel, smerter og åndenød. Disse funktioner begynder i det fjerde årti af livet.

Komplikationer

• Forkalkning af ørebrusk;
• Forkalkning af lændeskiverne;
• Alvorlig gigt;
• Brud i sener og ledbånd;
• Ankylose;
• Amyloidose;
• Aorta eller mitral valvulitis.