Blooms syndrom: hvad er det, årsager, symptomer, behandling, prognose

Hvad er Bloom syndrom?

Blooms syndrom, også kaldet Bloom-Torre-Macheikik syndrom eller medfødt telangiektatisk erytem, er en sjælden genodermatose karakteriseret ved genominstabilitet og en disposition for udviklingen af ​​forskellige former for kræft. Blooms syndrom skyldes mutationer i et gen BLM, som inducerer dannelsen af ​​et unormalt DNA -helikaseprotein. De mest bemærkelsesværdige tegn omfatter prænatal vækstsvigt, mild immundefekt, overdreven lysfølsomhed med lupuslignende hudlæsioner i ansigtet, type 2 diabetes mellitus og hypogonadisme. Den øgede risiko for maligne neoplasmer i Blooms syndrom fører til en reduktion i forventet levetid og en stigning i patologiske læsioner hos patienter.

tegn og symptomer

Det mest konsekvente kliniske tegn på Bloom syndrom, set på alle stadier af livet, er dårlig vækst, som påvirker højde, vægt og hovedomkreds. Dette vækstunderskud begynder før fødslen, og det berørte foster er normalt mindre end normalt i drægtighedsalderen. Den gennemsnitlige fødselsvægt for syge drenge er 1760 g (interval 900–3189 g), og for piger - 1754 g (interval 700–2892 g). Imidlertid er kroppens proportioner normale. Den gennemsnitlige højde for voksne mandlige og kvindelige patienter er henholdsvis 149 cm (område 128–164 cm) og 138 cm (område 115–160 cm).

Selvom udseendet af mennesker med lidelsen varierer og kan skelnes fra raske mennesker i samme alder og størrelse, spædbørn og voksne med Bloom syndrom har normalt et tydeligt smalt hoved og ansigt, men har normale proportioner legeme. Det tyndede subkutane fedt kan få næsen og / eller ørerne til at stikke ud. På trods af den meget lille hovedomkrets har de fleste patienter normale intellektuelle evner.

Flere detaljer om symptomerne er skrevet nedenfor i afsnittet "Historie og fysik"..

Årsager

Blooms syndrom er en sjælden autosomal recessiv lidelse af kromosomal ustabilitet. Lidelsen skyldes mutationer i et gen BLMplaceret på 15q26.1. Gene BLM koder for BLM helicase, som danner et kompleks med to andre proteiner, DNA topoisomerase IIIα og RMI. Genmutationer BLM forårsage fejl under DNA -replikation og føre til flere talrige kromosomale omlægninger og sammenbrud. Som følge af den høje grad af genomstabilitet har mennesker med Bloom -syndrom øget risiko for at udvikle maligne neoplasmer.

Epidemiologi

Bloom syndrom er ekstremt sjældent i de fleste populationer, med kun 281 patienter på Bloom syndrom -registret fra 2018. Det blev oftest beskrevet blandt den Ashkenazi jødiske befolkning. De tegner sig for 25% af de berørte mennesker verden over (ca. 1% af Ashkenazi -jøder bærer BLMAsh -mutationen). Der er omkring 170 tilfælde rapporteret i USA. Lidelsen er mere almindelig hos børn, hvis forældre er slægtninge i blodet end i den generelle befolkning. Der er en lille overvægt af mænd.

Patofysiologi

Gene BLM koder for RecQ helicase, RECQL3, ellers kendt som Bloom syndrom protein. Helikaser afvikler dobbeltstrenget og flerstrenget DNA eller RNA under replikation og transkription. Specielt fungerer RECQ -helikasefamilien som en vogter for genomet og opretholder DNA -stabilitet som reaktion på replikativ, transkriptionel og telomerisk stress. Denne familie af helikaser er stærkt bevaret i alle arter; der er fem RECQ-lignende (RECQL) helikaser hos pattedyr. Af de fem helikaser RECQL var tre forbundet med progeroid og / eller kræftfremkaldende sygdomme hos mennesker. Disse omfatter Blooms syndrom, Werners syndrom og Rothmund-Thomson syndrom med mutationer i BLM, WRN og RECQL4 henholdsvis. Muterede RECQL -helikaser har skadelige genomiske virkninger på grund af dysregulering af DNA -afvikling. Især hos patienter med Bloom's syndrom stiger hyppigheden af ​​søsterkromatidudvekslinger tidoblet. Desuden understreger overvægten af ​​kromosomale brud og omlejringer i Blooms syndrom yderligere den vigtige funktion af RECQL -helikaser i genomregulering.

Histopatologi

Bloom syndrom histopatologi efterligner ofte lupus erythematosus. Der er en udtalt vakuolær grænse med degeneration af basal flydning, sletning af retikulære kamme og blokering af follikler. En fortykkelse af basalmembranen kan måske ikke blive bemærket. I dermis er der en moderat overfladisk infiltration af lymfocytter, hovedsageligt T-lymfocytter. Kapillærudvidelse er også til stede i papillærdermis. Direkte immunfluorescens viser uspecifikke IgM -aflejringer langs basalmembranområdet på den berørte hud.

Diagnostik

- Historie og fysik.

Personer med Bloom syndrom har svær prænatal og postpartum væksthæmning, mikrocefali og karakteristiske ansigtstræk (kølende form, hypoplasi af den zygomatiske knogle, fremspringende næser og fremspring ører). En høj stemme og fraværet af de øvre laterale fortænder er også ofte til stede. Forældre til børn med Blooms syndrom søger ofte lægehjælp på grund af barnets lille statur med en proportional kropsstørrelse. Derfor bliver disse børn ofte fejlagtigt diagnosticeret med dværgvækst.

Hudtræk omfatter lysfølsomhed og et karakteristisk lupuslignende udslæt på kindbenene. Erytematøse læsioner forårsaget af UV -stråling kan på samme måde forekomme i andre områder, der er udsat for sollys, såsom underarmene og ryggen på hænderne. Telangiectasias og poikiloderma forekommer tidligt i det første eller andet leveår som reaktion på solens eksponering. Små klynger af telangiectaser forekommer ofte inden for udslæt og sclera i øjnene. Andre hudtegn omfatter revner i munden, mælkeagtige pletter og veldefinerede fokaler for dyschromi (hypo- og hyperpigmentering).

Andre anomalier omfatter hypogonadisme, mandlig infertilitet, for tidlig overgangsalder hos kvinder, psykisk udviklingshæmning og ikke-insulinafhængig diabetes med en sen start. Patienterne er let immunkompromitterede, hvilket resulterer i et tilbagevendende middel mellemørebetændelse og synopulmonale infektioner i barndommen. Dette skyldes sænkede niveauer af plasma -immunglobuliner, herunder IgA, IgM og undertiden IgG. I barndommen på grund af opkastning, diarré og gastroøsofageal refluks kan være alvorlig dehydrering. Refluksaspiration kan øge sygeligheden lungebetændelse og udviklingen af ​​kronisk lungesygdom hos disse patienter. Lunginsufficiens Er den næststørste dødsårsag i denne befolkning.

Patienter med Blooms syndrom har en høj disposition for forskellige maligne neoplasmer. Næsten 50% af patienterne med Bloom syndrom vil på et tidspunkt i deres liv blive diagnosticeret med kræft. Tumorudvikling sker i gennemsnit i en tidligere alder end i den almindelige befolkning. Patienter kan have flere, uafhængige primære kræftformer af forskellige typer og steder. Medianalderen ved diagnosticering af kræft er 23 år, og døden sker normalt inden 30 år. Leukemier (myeloid eller lymfoide) og ikke-Khodkin lymfomer er den mest almindelige kræftform i de første to årtier af livet (gennemsnitsalder 20 år). Lymfomer forekommer 150–300 gange oftere end i en rask befolkning. Desværre vil 10% af patienterne udvikle en anden ondartet neoplasma. Disse kan omfatte lungekræft, mave -tarmkanalen (især tyktarmskræft), bryst, lever, hud (basalcellekræft og pladecellecarcinom), osteosarkom, retinoblastom og hjernetumorer. Komplikationer af maligne neoplasmer er hovedårsagen til døden.

- Analyser.

I nærvær af klinisk mistanke bekræftes diagnosen Bloom's syndrom ved hjælp af cytogenetisk analyse et øget antal søsterkromatidudvekslinger eller quadriradial konfigurationer i lymfocytter, eller fibroblaster. Målrettet mutationsanalyse kan også udføres. Genetisk og prænatal test anbefales til populationer af højrisikobærere.

Laboratorieundersøgelser omfatter et fuldstændigt blodtal med et differentielt antal lavt normale lymfocytter. Disse patienter har ofte højere hukommelse effektor T -celler, men lavere hukommelse B -celler. Plasmaniveauer af IgM, IgA og undertiden IgG reduceres.

Behandling

En tværfaglig tilgang er især vigtig i håndteringen af ​​disse patienter. På grund af sjældenheden af ​​denne tilstand og dens kompleksitet er der ingen konsensus om ledelse eller behandling. I den nyfødte periode skal væskeindtag strengt kontrolleres for at forhindre livstruende dehydrering. Gastrostomirørtilskud kan være nyttigt til at forhindre dehydrering og underernæring, men ser ikke ud til at forbedre lineær vækst. Væksthormonadministration ser ud til at være ineffektiv til at øge væksthastigheden eller væksten hos en voksen. Derudover kan det øge risikoen for at udvikle en tumor. Passende antibiotika bruges til at behandle infektioner. Immunoglobulinerstatningsterapi kan bruges til patienter med betydelig immundefekt. Til behandling af diabetes mellitus er tæt overvågning af en endokrinolog nødvendig.

Ifølge en undersøgelse bør hæmatologisk screening for maligne neoplasmer hos børn undgås på grund af manglen på prognostiske fordele ved tidlig diagnose. Tidlig kirurgisk fjernelse af carcinomer er imidlertid fordelagtig for voksne, så det anbefales, at du årligt screenes for bryst-, livmoderhalskræft- og tyktarmskræft. På grund af den høje risiko for kromosomalt brud bør eksponering for stråling minimeres. Til screening og diagnose af kræft bør magnetisk resonansbilleddannelse og ultralyd anvendes i stedet for computertomografi og radiografi. På grund af risikoen for øget toksicitet kan kemoterapeutiske midler have behov for dosisjustering. Især har 5-fluorouracil vist sig at fremkalde højere niveauer af DNA-fragmentering. Strålebehandling bør undgås. Protonstrålebehandling har vist sig at være et sikrere alternativ til strålebehandling.

Vejrudsigt

Mange patienter med Bloom syndrom overlever til voksenalderen. Den gennemsnitlige dødsalder er 26 år, oftest på grund af komplikationer af en ondartet neoplasma. Den næsthyppigste dødsårsag er kronisk lungesygdomme.

Komplikationer

Patienter udvikler ofte alvorlig knoglemarvsdepression og toksicitet, selv med reducerede doser kemoterapi og stråling. Følgelig er maligne neoplasmer meget vanskelige at behandle; selvom protonstrålebehandling har haft en vis succes. Selv patienter i remission af kræft dør imidlertid ofte af komplikationer forårsaget af lungebetændelse, kronisk lungesygdom, lever sygdom eller sepsis.