Hæmofagocytisk lymfohistiocytose: hvad er det, symptomer, behandling, prognose

Hvad er hæmofagocytisk lymfohistiocytose?

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er en sjælden, livstruende tilstand forårsaget af et overaktivt, unormalt immunrespons. Immunsystemet er kroppens naturlige forsvarssystem mod fremmede eller invaderende organismer eller stoffer. Immunsystemet er et komplekst netværk af celler, væv, organer og proteiner, der arbejder sammen for at holde kroppen sund. I HLH reagerer immunsystemet på en stimulus eller trigger, ofte en infektion, men responsen er ineffektiv og unormal. Denne ineffektive, unormale reaktion forårsager mange tegn og symptomer, der, hvis de ikke behandles, potentielt kan blive livstruende. Nogle patienter kan have en genetisk disposition for udviklingen af ​​hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Det kaldes den primære eller familiære form. I andre forekommer sygdommen sporadisk, normalt med en disponerende tilstand eller lidelse. Det kaldes den sekundære form. Sekundære former er mere almindelige end familiære. Hæmofagocytisk lymfohistiocytose påvirker oftest spædbørn fra fødslen til 18 måneders alderen, men kan påvirke mennesker i alle aldre. Tidlig diagnose og hurtig behandling er afgørende.

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er en tilstand, der har forskellige årsager. Der er flere navne, der bruges til at beskrive denne tilstand. Familiel hæmofagocytisk lymfohistiocytose (familiær HLH) refererer til genetiske former, der er forårsaget af en unormal genvariant. Fra april 2018 er flere genabnormaliteter blevet identificeret som årsager. Makrofagaktiveringssyndrom (CAM) er et begreb, der bruges til at beskrive hæmofagocytisk lymfohistiocytose, der forekommer hos mennesker med autoimmun eller autoinflammatorisk sygdom. Det er en type sekundær HLH. De sygdomme, der oftest er forbundet med CAM, er juvenile systemiske gigt, voksen Stills sygdom og systemisk lupus erythematosus.

tegn og symptomer

Start og sværhedsgrad af hæmofagocytisk lymfohistiocytose kan variere meget fra en person til en anden. De specifikke symptomer, der udvikler sig, kan også variere meget, selvom sygdommen ofte forårsager skade på flere organer. Normalt udvikler patienter feber, udslæt, leverforstørrelse (hepatomegali) og stiger milt (splenomegali). Feber kan være langvarig og vedvarende, ofte uden respons på antibiotika. Nogle gange forstørres lymfeknuderne også (lymfadenopati). Lymfeknuder er en del af lymfesystemet, blodkar, kanaler og knuder, som filtrerer og distribuerer visse proteinrige (lymfatiske) og blodlegemer overalt legeme. Lymfeknuder er små strukturer placeret i klynger i hele kroppen, der hjælper med at filtrere eller fjerne skadelige stoffer fra kroppen.

Disse indledende tegn og symptomer beskrives som uspecifikke. Det betyder, at disse tegn og symptomer er fælles for mange andre sygdomme eller tilstande, hvilket kan gøre det svært at stille en korrekt diagnose.

Patienter kan også have lave niveauer af cirkulerende røde blodlegemer (anæmi) og et lavt niveau af cirkulerende blodplader (trombocytopeni). Røde blodlegemer transporterer ilt til kroppen, og blodplader tillader kroppen at danne blodpropper (blodpropper), der stopper blødning. Patienter med anæmi kan opleve træthed, øget søvnbehov, svaghed, svimmelhed, irritabilitet, hovedpine, bleg hud, åndenød (stakåndet) og hjerteproblemer. Patienter med trombocytopeni er mere modtagelige for blå mærker efter minimalt traume og for spontan blødning fra slimhinder, især fra tandkød og næse.

Nogle mennesker kan udvikle neurologiske symptomer, herunder epilepsi, ændringer i mental status og irritabilitet, lammelse af visse kranienerver og problemer med koordinering af frivillige bevægelser (ataksi). Patienterne er i risiko for at udvikle posterior reversibel encephalopathysyndrom, hvilket forårsager hurtig hovedpine, ændret bevidsthed, anfald og synshandicap. Neurologiske problemer opstår oftest med familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

Yderligere symptomer kan forekomme afhængigt af personens specifikke organsystem. Disse symptomer kan omfatte betydelige vejrtrækningsproblemer (lungedysfunktion), alvorlig lav blodtryk (hypotension), leverbetændelse (hepatitis), nedsat nyrefunktion, gulfarvning af huden og proteiner øje (gulsot), ødem på grund af ophobning af væske, oppustethed på grund af væskeansamling (abdominal ascites) og forskellige hudproblemer, herunder udbredt rødme i huden på grund af betændelse (erythroderma), udslæt, blodpletter (purpura) og små pletter på huden (petechiae).

Årsager og risikofaktorer

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose er opdelt i primære og sekundære (erhvervede) former. Tilstanden skyldes en ineffektiv, unormal reaktion af immunsystemet på en stimulus eller trigger. De underliggende mekanismer bag udviklingen af ​​tegn og symptomer er komplekse. Der er en overproduktion og overaktive immunsystemceller kaldet histiocytter og T -celler. Disse er typer af hvide blodlegemer, der er immunsystemets primære celle og hjælper kroppen med at bekæmpe infektion.

Histiocytter (også kaldet makrofager) er store fagocytiske celler, der normalt spiller en rolle i reaktionen på infektion og skade. En fagocytisk celle er enhver scavenger -celle, der opslugter og ødelægger invaderende mikroorganismer eller celleaffald. Makrofager udskiller også cytokiner, proteiner, der stimulerer eller undertrykker andre celler i immunsystemet og fremmer betændelse som reaktion på sygdom. Overproduktion af cytokiner vil i sidste ende føre til alvorlig vævsskade. Makrofager kan også fejlagtigt opsluge og ødelægge sundt væv, herunder sunde blodlegemer, kaldet hæmofagocytose. Cytotoksiske lymfocytter, som omfatter T -celler og naturlige dræberceller, fungerer ikke korrekt. Disse celler eliminerer andre celler, der er beskadigede, stressede eller inficerede. I HLH kan cytotoksiske lymfocytter ikke dræbe de aktiverede makrofager, hvilket tillader dem akkumuleres unormalt i organer og væv i kroppen, hvilket yderligere aktiverer dette ineffektive immunrespons. Disse abnormiteter i immunsystemet forårsager overdreven betændelse og vævsødelæggelse, der kendetegner denne tilstand.

- Primær hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

Den primære form for HLH er forbundet med unormale varianter i visse gener. Gener giver instruktioner til fremstilling af proteiner, der spiller en afgørende rolle i mange kropsfunktioner. Når der opstår en genmutation, kan proteinproduktet fungere forkert, ineffektivt, fraværende eller overproduceret. Afhængigt af funktionerne af et bestemt protein kan det påvirke mange organsystemer i kroppen.

Mindst fire forskellige gener er blevet identificeret, der fører til en genetisk disposition for udvikling af HLH. En genetisk disposition betyder, at en person har genet eller generne for en bestemt lidelse, men lidelsen udvikler sig ikke, medmindre andre faktorer hjælper med at udløse lidelsen. Der var fire gener, der er blevet identificeret - det er disse PRF1 (familiær hæmofagocytisk lymfocytose type 2), UNC13D (familiær hæmofagocytisk lymfocytose type 3), STX11 (familiær hæmofagocytisk lymfocytose type 4 og STXBP2 (familiær hæmofagocytisk lymfocytose type 1).

Disse gener producerer proteiner, der spiller en vigtig rolle i immunsystemet. De spiller en rolle i at lukke eller dræbe aktiverede immunceller, når de ikke længere er nødvendige. På grund af variationer (mutationer) i disse gener producerer generne ikke nok eller producerer ineffektive versioner af disse proteiner. Som et resultat fortsætter aktiverede immunceller, som normalt skal deaktiveres eller ødelægges, og fortsætter med at fungere, hvilket i sidste ende skader sunde celler og væv.

Genetiske sygdomme defineres ved en kombination af gener for et specifikt træk, der findes på kromosomer modtaget fra faderen og moderen. Arvelige lidelser i et recessivt mønster opstår, når en person arver det samme variantgen for det samme træk fra hver forælder. Hvis en person modtager et normalt gen og et gen for sygdommen, vil han være bærer af sygdommen, men normalt asymptomatisk. Risikoen for to bærerforældre for at videregive det defekte gen og derfor få et sygt barn er 25% for hver graviditet. Risikoen for at få et barn, der vil være en bærer, ligesom forældrene, er 50% ved hver graviditet. Sandsynligheden for, at et barn vil modtage normale gener fra begge forældre og være genetisk normalt for dette træk, er 25%. Risikoen er den samme for mænd og kvinder.

Nogle mennesker kan have forskellige varianter, der påvirker hver kopi af et af sygdomsgenerne (komplekse heterozygoter), mens andre mennesker kan have digenisk arv. Digen arv betyder, at de har en unormal variant i to forskellige gener, der vides at være forbundet med hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

Hos nogle patienter er hæmofagocytisk lymfohistiocytose en del af en bredere genetisk lidelse. Disse lidelser omfatter type 2 Griszelli syndrom, Chédiak-Higashi syndrom, X-linket lymfoproliferativt syndrom, mangel på interleukin-2-induceret T-cellekinase, mangel CD27, Germanic-Pudlak syndrom, lysinurisk proteinintolerance og kronisk granulomatøs sygdom. Hos nogle patienter kan hæmofagocytisk lymfohistiocytose være det eneste kliniske problem.

- Sekundær hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

Hos personer med sekundær (eller erhvervet) HLH udvikler sygdommen sig på grund af en øget patologisk reaktion fra immunsystemet, som opstår af ukendte årsager. Der er ingen familiehistorie af denne lidelse, og ingen kendte genetiske faktorer kan identificeres. Tilstande, der kan føre til sekundær hæmofagocytisk lymfohistiocytose, omfatter især virusinfektioner Epstein-Barr-virusandre infektioner, herunder bakterie-, virus- og svampeinfektioner, et svækket eller undertrykt immunsystem autoimmune sygdomme, autoinflammatoriske sygdomme, reumatologiske sygdomme såsom juvenil idiopatisk arthritis, metaboliske lidelser. og kræft som non-Hodgkin lymfom.

Den nøjagtige måde, hvorpå disse disponerende tilstande forårsager tegn og symptomer, og især hvordan de forårsage et ineffektivt, unormalt immunrespons ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose, ikke fuldstændigt studeret.

Berørte befolkninger

Hæmofagocytisk lymfohistiocytose påvirker oftest spædbørn eller små børn, men kan påvirke mennesker i alle aldre. Sygdommen påvirker drenge og piger lige meget. Voksne mænd er noget mere sandsynlige end kvinder. Den nøjagtige hyppighed og forekomst er ukendt. Sjældne lidelser er ofte fejldiagnosticeret eller fejldiagnosticeret, hvilket gør det svært at bestemme den sande frekvens i den generelle befolkning. Omkring 25% af mennesker med denne tilstand er familiære.

Symptomatiske lidelser

Symptomer på følgende sygdomme kan ligne dem ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose, og det er meget vigtigt at skelne disse lidelser fra det.

Der er mange forskellige tilstande, der kan have tegn og symptomer, der ligner dem, der ses ved hæmofagocytisk lymfohistiocytose. Disse omfatter

• Di Georgi syndrom (Di Georgie);
• Kawasaki sygdom;
• tuberkulose;
• leishmaniasis;
• multipelt organdysfunktionssyndrom;
• hjernebetændelse;
• lægemiddelreaktion med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS syndrom);
• autoimmun lymfoproliferativt syndrom;
• trombotisk trombocytopeni purpura;
• hæmolytisk uræmisk syndrom.

Lever sygdom og nogle infektioner kan også ligne hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

Diagnostik

Diagnosen er baseret på identifikation af karakteristiske symptomer, en detaljeret patienthistorie, en grundig klinisk vurdering og forskellige specialiserede tests. Der er offentliggjort retningslinjer, der beskriver de kriterier, der kræves for at diagnosticere HLH. Hvis fem af de følgende otte symptomer er til stede, kan der stilles en klinisk diagnose.

Disse otte symptomer omfatter:

• feber;
• forstørrelse af milten (splenomegali);
• lave niveauer af røde blodlegemer, hvide blodlegemer eller blodplader (cytopeni);
• unormalt høje niveauer af et fedtstof kaldet triglycerid i dit blod (hypertriglyceridæmi) eller lave niveauer af et bestemt blodkoagulationsprotein (hypofibrinogenæmi);
• ødelæggelse af blodlegemer af makrofager (hæmofagocytose) i knoglemarven;
• lav eller fraværende aktivitet af naturlige dræberceller;
• Unormalt høje blodniveauer af et protein, der binder sig til jern (ferritinæmi)
• forhøjede niveauer af den opløselige interleukin-2-receptor (sCD25), et specialiseret protein, der ophobes i blodet, når immunsystemet stimuleres.

Fordi symptomerne på hæmofagocytisk lymfohistiocytose er uspecifikke, kan patienter ofte overleve langvarig sygdom og blive indlagt på hospitalet inden diagnosen.

- Analyser.

Læger kan bestille blodprøver for at bestemme det samlede antal blodlegemer, som måler niveauet af røde blodlegemer, hvide blodlegemer og blodplader. Blodprøver kan også afsløre unormalt høje ferritinniveauer eller høje triglyceridniveauer. Læger kan også bruge blodprøver til at lede efter tegn på infektion i blodet og foretage tests for at afgøre, hvor godt blodpropperne (koagulationsstudier). Læger kan også bestille tests, der kan vurdere leverens sundhed og funktion.

Nogle gange en knoglemarvsbiopsi (kirurgisk fjernelse og mikroskopisk undersøgelse af en vævsprøve) og undersøge det for tegn på hæmofagocytose, tegn på infektion eller infektiøse organismer eller overbelastning makrofager.

Molekylær genetisk test kan bekræfte diagnosen hæmofagocytisk lymfohistiocytose hos nogle patienter. Molekylær genetisk test kan påvise mutationer i et af fire specifikke gener, man kender forårsage familiære former for denne lidelse, men er kun tilgængelig som en diagnostisk service hos specialiserede laboratorier.

Standard behandlinger

Behandling af hæmofagocytisk lymfohistiocytose har til formål at eliminere specifikke symptomer, der forekommer hos hver person. Behandling kan kræve et koordineret team af specialister. Børnelæger, specialister i diagnosticering og behandling af blodsygdomme (hæmatologer), specialister i diagnosticering og behandling af kræft (onkologer), specialister i diagnosticering og behandling af sygdomme immunsystem (immunologer), genetikere (for familiære former), socialrådgivere og andre sundhedspersonale kan have brug for systematisk og integreret planlægning behandling. Psykosocial støtte er også vigtig for hele familien. Genetisk rådgivning kan være til gavn for de berørte og deres familier.

Specifikke terapeutiske procedurer og interventioner kan variere afhængigt af mange faktorer, såsom den underliggende årsag; tilstedeværelse eller fravær af visse symptomer den generelle sværhedsgrad af symptomer og lidelse alder og generel sundhed for en person og / eller andre elementer. Beslutninger vedrørende brug af specifikke lægemiddelregimer og / eller andre behandlinger skal træffes læger og andre medlemmer af det medicinske team efter omhyggelig konsultation med patienten, baseret på hans særlige forhold sag; en grundig diskussion af de potentielle fordele og risici, herunder mulige bivirkninger og langsigtede virkninger patientens præferencer og andre relevante faktorer.

Ofre, hvis generelle sundhedstilstand er tilstrækkelig stærk, kan behandles for den underliggende sygdom, for eksempel lægemidler til behandling af en underliggende infektion eller passende behandling af autoimmune sygdomme, eller Kræft. Behandling af den underliggende tilstand kan fjerne den udløser, der førte til immunsystemets unormale reaktion.

Ofre, hvis helbredstilstande forværres, har brug for øjeblikkelig behandling, der er specifik for HLH. I 1994 offentliggjorde Histiocyte Society retningslinjer for behandling af denne tilstand (HLA-94). Der var også publicerede undersøgelser fra 2004 (HLA-2004), der var lidt forskellige.

Disse behandlingsregimer omfatter kemoterapi og lægemidler, der undertrykker immunsystemet (immunsuppressiva). De målretter og ødelægger overaktive celler i immunsystemet, hvilket reducerer den livstruende betændelse, der er karakteristisk for hæmofagocytisk lymfohistiocytose.

Efter den indledende behandling, der varer cirka 8 uger, slukkes patienterne gradvist fra anden medicin. Hvis ofre ikke har reageret godt på denne behandling, kan allogen stamcelletransplantation anbefales. Denne behandling anbefales også til mennesker med mutationer i kendte HLH -gener, centralnervøse system og blodkræft (hæmatologisk malign neoplasma), der ikke reagerer behandling.

Allogen stamcelletransplantation er en procedure, hvor stamceller fra en berørt person erstattes med stamceller fra en egnet sund donor. Stamceller er specielle celler i knoglemarven, der producerer forskellige typer blodlegemer (f.eks. Røde blodlegemer, hvide blodlegemer, blodplader).

Patienter modtager høje doser kemoterapi eller stråling for at ødelægge stamceller. Stamcellerne erstattes derefter med donorceller. Allogen stamcelletransplantation er en højrisikoprocedure med potentielle bivirkninger.

Nogle mennesker kan have brug for en blodtransfusion, fordi de har lave niveauer af cirkulerende røde blodlegemer eller blodplader. Nogle læger kan anbefale antibiotika for at forhindre infektion (profylaktisk behandling).

I 2018 blev Hamifant (emapalumab) godkendt til behandling af pædiatriske og voksne patienter med primær HLH, i som har en ildfast, tilbagevendende eller progressiv sygdom, eller som ikke kan tåle en traditionel HLH terapi.

Vejrudsigt

Den samlede dødelighed er 50%. De negative prognostiske faktorer omfattede HLH forbundet med maligne neoplasmer, med halvdelen af ​​patienterne døde efter 1,4 måneder sammenlignet med 22,8 måneder for patienter med HLH, der ikke var forbundet med svulst.

I nogle kan sekundær HLH være selvbegrænset, da patienter kan helt komme sig efter kun at have modtaget understøttende pleje (f.eks. kun intravenøst immunoglobulin). Langsigtet remission uden brug af cytotoksisk og immunsuppressiv terapi er imidlertid usandsynligt i hos de fleste voksne med HLH og hos patienter med centralnervesystem (hoved og / eller rygsøjle) hjerne).