Carcinoid syndrom: hvad er det, tegn, behandling, prognose

Hvad er carcinoid syndrom?

Carcinoid syndrom refererer til en gruppe symptomer forårsaget af systemisk frigivelse af forskellige typer humorale faktorer, f.eks som polypeptider, biogene aminer og prostaglandiner, hovedsageligt fra veldifferentierede neuroendokrine tumorer. Tidligere var veldifferentierede neuroendokrine tumorer kendt som carcinoide tumorer. Neuroendokrine tumorer stammer fra enterokromaffinceller, der er allestedsnærværende i vores krop. Det rapporteres, at kun omkring 10% af neuroendokrine tumorer resulterer i carcinoidsyndrom.

tegn og symptomer

Carcinoid syndrom forekommer i omkring 10% af carcinoide tumorer og opstår, når vasoaktive stoffer fra tumorer kommer ind i det systemiske kredsløb og undgår ødelæggelse af leveren. Hvis den primære tumor er fra mave -tarmkanalen (dermed frigivelse af serotonin til leverportalcirkulationen), carcinoid syndrom forekommer normalt ikke, før sygdommen har udviklet sig nok til at undertrykke leverens evne til at metabolisere frigivet serotonin.

• Rødme: Det vigtigste kliniske tegn er skylning af huden, sædvanligvis af hovedet og det øvre bryst.
• Diarré: Kan være forbundet med mavekramper. Dette symptom er forbundet med virkningen af ​​serotonin, histamin og gastrin.
• Mavesmerter: stammer fra hepatomegali, obstruktion af tyndtarmen eller iltmangel i tyndtarmen.
• Bronkospasme, som kan være forårsaget af histamin eller serotonin, påvirker omkring 15% af patienterne med carcinoid syndrom og ledsages ofte af rødme i huden, nysen og stakåndet.
• Carcinoid hjertesygdom: 19% til 60% af patienterne med carcinoid syndrom udvikler carcinoid hjertesygdom. Serotonin forårsager fibrose i de højre hjerteklapper, især tricuspidalklappen.

Årsager

Carcinoid syndrom er mest almindeligt forårsaget af neuroendokrine tumorer i midtergut, der metastaserer til leveren. Neuroendokrine tumorer i den forreste og bageste tyktarm forårsager også sjældent carcinoidsyndrom. Neuroendokrine tumorer forekommer oftest i mave -tarmkanalen (ca. 70%) og derefter i luftvejene (ca. 25%). Neuroendokrine tumorer forekommer sjældent i andre områder, såsom æggestokke, testikler og nyrer.

Epidemiologi

Neuroendokrine tumorer er relativt sjældne tumorer. Som nævnt ovenfor resulterer kun omkring 10% af neuroendokrine tumorer i carcinoidsyndrom. SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and Outcomes Programme) er en kilde til epidemiologisk information om forekomst og overlevelse af kræft i USA), forekomsten af ​​neuroendokrine tumorer i den ikke-bugspytkirtelzone, justeret for alder, er 4,7 pr. 000. Forekomsten af ​​neuroendokrine tumorer vokser. Forekomsten af ​​neuroendokrine tumorer, herunder ikke-pancreas og bugspytkirtel, steg fra 1,09 til 5,25 pr. 100.000 mellem 1973 og 2004 (ifølge SEER). Denne stigning i sygelighed i de seneste årtier skyldes sandsynligvis en stigning i antallet af endoskopiske og radioimagerende undersøgelser. Forekomsten afhænger af køn og race. Nylige data viser, at forekomsten af ​​neuroendokrine tumorer er højere hos sorte mænd end hos europæere (6,46 mod 4,6 pr. 100.000). Forholdet mellem forekomsten af ​​tumorer hos mænd og kvinder er næsten det samme, hos mænd er det lidt højere. Den gennemsnitlige alder for diagnose af neuroendokrine tumorer er fra 55 til 60 år.

Patofysiologi

Patofysiologien for carcinoid syndrom er baseret på det faktum, at biologisk aktive aminer og peptider kommer ind i det systemiske kredsløb og flygter fra first -pass metabolismen i leveren. Normalt inaktiveres disse biologisk aktive produkter i leveren. I tilfælde af neuroendokrine tumorer med levermetastaser kommer disse biologisk aktive produkter enten direkte ind i det systemiske kredsløb eller inaktiveres ikke på grund af leverdysfunktion.

Mindre almindeligt kan carcinoid syndrom forekomme uden levermetastaser under tilstande som en primær tarmtumor med udbredt metastaser i de retroperitoneale lymfeknuder, ovarietumor eller bronchial carcinoid, som frigiver bioaktive aminer direkte i det systemiske blodgennemstrømning.

Neuroendokrine tumorer udskiller omkring 40 typer biologisk aktive aminer og peptider. De mest almindelige er serotonin, histamin, tachykininer, kallikrein og prostaglandiner. De fleste af de kliniske manifestationer er forbundet med serotonin, som er et slutprodukt af tryptofanmetabolisme.

Normalt omdannes kun 1% af tryptophan til serotonin. I tilfælde af neuroendokrine tumorer metaboliseres op til 70% af tryptophan imidlertid til serotonin. Serotonin undergår oxidative reaktioner, der fører til dannelse af 5-hydroxyindoleddikesyre (5-HIAA) via aldehyddehydrogenase, som derefter udskilles i urinen.

Serotonin forårsager øget motilitet og overdreven udskillelse af mave -tarmkanalen, hvilket fører til diarré. Da det meste af tryptophan ledes til serotoninvejen af ​​neuroendokrine tumorer, fører dette til en mangel på tryptophan, som er nødvendig for syntesen af ​​niacin. Derfor resulterer niacinmangel i pellagra, som manifesteres af triaden dermatitis, demens og diarré. Prostaglandiner er også involveret i at øge tarmmotilitet og væskesekretion i mave -tarmkanalen, hvilket forårsager diarré.

Carcinoide tumorer i forgrunden og lungerne mangler det aromatiske L-aminosyre decarboxylase-enzym, som metaboliserer 5-hydroxytryptophan til serotonin. Således producerer carcinoide tumorer i lungerne og forløbet ikke serotonin. På den anden side producerer hindgut neuroendokrine tumorer normalt ikke bioaktive hormoner.

Lungekarinoide tumorer producerer primært histamin, som kan forårsage atypisk rødme og kløe. Tachykininer (stof p, neurokinin A, neuropeptid k) er også ansvarlige for erytem på grund af deres vasodilaterende virkning.

Diagnostik

For en vis grad af klinisk mistanke er den mest nyttige indledende test bestemmelse af niveauet af 5-hydroxyindoleddikesyre, slutproduktet af serotoninmetabolisme, i daglig urin. Patienter med carcinoid syndrom udskiller typisk mere end 25 mg 5-HIAA pr. Dag.

- Visualiseringsundersøgelser.

Til lokalisering af både primære læsioner og metastaser er den indledende billeddannelsesmetode octreoscan, hvor mærket indium-111 somatostatinanaloger (octreotid) bruges i scintigrafi til at detektere tumorer, der udtrykker receptorer somatostatin. Den mediane påvisningshastighed med octreoscan er ca. 89%, i modsætning til andre billeddannelsesteknikker såsom computertomografi (CT) og MR, med en detektionshastighed på ca. 80%. Gallium-68-mærket somatostatinanaloger såsom 68Ga-DOTA-Octreotate (DOTATATE) udført på en PET / CT-scanner er bedre end konventionel octreoscan.

Typisk viser CT-scanninger arachnoid / krabbe-lignende ændringer i mesenteriet på grund af fibrose forårsaget af frigivelse af serotonin. PET / CT med 18F-FDG, som måler øget glukosemetabolisme, kan også hjælpe med at lokalisere carcinoidlæsioner eller vurdere metastaser. Chromogranin A og trombocyt serotonin er forhøjede.

Transthorakisk ekkokardiogram viser ventiltykkelse og nedsat ventilmobilitet. Cardiac MR er nyttig til at vise ventrikelernes anatomi og funktion.

- Lokalisering af tumoren.

Tumorlokalisering kan være ekstremt kompleks. Indtagelse af barium og efterfølgende undersøgelse af tarmene kan undertiden vise hævelse. For nylig er kapselvideoendoskopi blevet brugt til at lokalisere tumoren. Laparotomi er ofte den endelige måde at lokalisere tumoren på. Octreoscan er en anden form for tumorlokalisering. Indium-111 injiceres i en vene, hvor tumorer optager indium-111 radionuklidet og bliver synlige på scanneren. Kun tumorer optager somatostatin-stoffet indium-111, hvilket gør scanningen effektiv.

Behandling

Der er forskellige behandlinger for carcinoid syndrom, som omfatter somatostatinanaloger, terapeutisk terapi rettet mod lever, kirurgisk fjernelse i de tidlige stadier af lavgradige neuroendokrine tumorer og kemoterapi til behandling af dårligt differentierede neuroendokrine tumorer eller ildfaste carcinoid syndrom.

Kirurgi spiller en afgørende rolle i behandlingen af ​​carcinoid syndrom med eller uden metastaser. Overvej om muligt altid kirurgisk resektion af den primære tumor samt nodal- og levermetastaser for at reducere tumorbyrden.

- Medicinsk ledelse.

To somatostatinanaloger er tilgængelige til medicinsk behandling: octreotid og lanreotid. Somatostatin er et aminosyrepeptid, der er et hæmmende hormon, der syntetiseres af paracrinceller, der findes i hele mave -tarmkanalen. Det hæmmer frigivelsen af ​​de fleste endokrine hormoner fra mave -tarmkanalen. Omkring 80% af neuroendokrine tumorer har somatostatinreceptorer. Anvendelsen af ​​en somatostatinanalog hæmmer frigivelsen af ​​biogene aminer, hvilket resulterer i kontrol af symptomer såsom hedeture og diarré.

Octreotide fås som en kortvirkende subkutan injektion samt et depot til intramuskulær injektion (Sandostatin® LAR), som kan administreres månedligt. Patienter bør starte med 20-30 mg IM hver fjerde uge og kan være nødvendigt gradvist at øge dosis. Korttidsvirkende octreotid kan bruges til patienter med alvorlige eller ildfaste symptomer.

Lanreotid er et langtidsvirkende lægemiddel (depot somatulin), der administreres i en dosis på 60 til 120 mg hver fjerde uge. Det har samme styrke som octreotid.

Begge somatostatinanaloger giver symptomlindring hos 50-70% af patienterne og biokemiske reaktioner hos 40-60% af patienterne. Mange undersøgelser har vist, at octreotid og lanreotid også hæmmer tumorcelleproliferation.

De mest almindelige bivirkninger forbundet med somatostatinanaloger er kvalme, oppustethed og steatorrhea forårsaget af malabsorption i bugspytkirtlen. Bukspyttkjertelenzymtilskud hjælper normalt med at lindre negative symptomer. På grund af nedsat motorik og sammentrækning galdeblæren på grund af den hæmmende virkning af somatostatin risikerer patienter at udvikle galdesediment og galdesten.

- Kirurgi.

Hos patienter med neuroendokrine tumorer i bronkierne med carcinoidsyndrom diagnosticeret på et tidligt tidspunkt, fører kirurgisk resektion af tumoren til en fuldstændig helbredelse af carcinoidsyndromet. Hos patienter med kirurgisk resekterbare levermetastaser, kirurgisk resektion eller delvis hepatektomi forbedres symptomerne. Det er blevet rapporteret, at hos patienter med alvorlig tumorbyrde og omfattende metastatisk sygdom palliativ cytoreduktiv kirurgi eller kirurgi for at fjerne tumoren forbedrer symptomer, sygelighed og dødelighed. Selektiv cholecystektomi kan også foreslås under operationen for at forhindre dannelse aflejringer af galdevejen og dannelse af galdesten, som kan forekomme ved analog terapi somatostatin. Endoskopisk resektion af tidlige neuroendokrine tumorer i maven og endetarmen (mindre end 1 cm) kan føre til fuldstændig genopretning fra carcinoid syndrom.

Hos patienter med neuroendokrine hjertetumorer med alvorlig tricuspid -opblødning kan udskiftning af tricuspidventiler reducere dødeligheden.

En patient, der ikke er en kandidat til operation, men har en højere tumorbyrde, især med levermetastaser, transarteriel kemoembolisering.

- Ildfaste symptomer.

Følgende terapimuligheder er tilgængelige for en patient med ildfaste symptomer:

1. Yderligere doser af korttidsvirkende octreotid eller hyppigere depotdoser af octreotid eller lanreotid (hver tredje uge i stedet for hver fjerde uge).
2. Telotristat: En oral tryptophanhydroxylasehæmmer, der for nylig blev godkendt til behandling af carcinoidsyndrom, til brug i kombination med somatostatinanaloger til at kontrollere diarré. Det ordineres i en dosis på 250 mg 3 gange om dagen med måltider.
3. Interferon: Interferon alpha kan bruges til en patient, der ikke reagerer på en somatostatinanalog. Interferon virker ved at stoppe cellecyklussen i tumorceller, stimulere T -celler og hæmme tumorcelle -angiogenese, hvilket resulterer i tumornekrose.
4. Antidiarrhealer såsom loperamid, lomotil, cholestyramin (især for dem, der har fået tarmkirurgi).
5. Systemisk terapi. Den mest almindelige cytotoksiske kemoterapi, der bruges til carcinoid syndrom, er everolimus, som er en mTOR -hæmmer. Everolimus har vist sig at forbedre symptomerne ved at øge clearance af 5-HIAA, men undersøgelser har ikke vist nogen forbedring i sygdomsfri overlevelse.
6. Radioligandterapi med peptidreceptorer til levering af målrettet stråling til tumorer, der udtrykker somatostatinreceptoren.

- Forebyggelse og behandling af carcinoid -krise.

Carcinoid krise: patienter med carcinoid syndrom kan opleve alvorlig hæmodynamisk ustabilitet på grund af alvorlige akutte angreb af vedvarende hyperæmi med bronkospasme og hypotension. Faktorer, der kan udløse en carcinoid -krise, er beroligende midler, bedøvelsesmidler, katekolaminer, kirurgi og tumornekrose. Dette skyldes den pludselige frigivelse af den overvældende mængde vasoaktive forbindelser.

Hos alle patienter med metastaser bør daglige 5-HIAA-niveauer i urinen bestemmes. Med en stigning bør octreotid ordineres profylaktisk. Hos patienter med fungerende tumorer eller med levermetastaser er præoperativ administration af octreotid fra 300 til 500 μg IM / obligatorisk for at forhindre carcinoid -krise. Yderligere dosering kan være påkrævet under operationen. Adrenerge blodtryksregulerende midler, som kan have en paradoksal effekt, bør undgås.

Hvis der opstår en carcinoid -krise, skal octreotid 500–1000 mcg gives intravenøst ​​som en bolus efterfulgt af kontinuerlig infusion i en dosis på 50-200 mcg / time. I tilfælde af intraoperativ hypotension bør calcium og catecholaminer undgås, da de forringer frigivelsen af ​​mediatorer fra tumoren.

- Ekkokardiogram anbefalinger.

Patienter med en signifikant stigning (mere end fem gange den øvre grænse for normal) serum serotonin / 5-HIAA i urin, tegn og symptomer på carcinoid hjertesygdom, eller hvis en større operation er planlagt, bør udføres ekkokardiogram.

Vejrudsigt

Prognosen varierer fra patient til patient. Det spænder fra 95% 5-års overlevelse for lokaliseret sygdom til 80% 5-års overlevelse for patienter med levermetastaser. Den mediane overlevelsestid siden starten af ​​octreotidbehandling er steget til ca. 12 år.