Hypogammaglobulinæmi: hvad er det, årsager, symptomer, behandling, prognose

Hvad er hypogammaglobulinæmi?

Hypogammaglobulinæmi Er en sygdom forårsaget af lave niveauer af serumimmunoglobulin eller antistoffer. Immunglobuliner er hovedkomponenterne i det humorale immunsystem og er i stand til at genkende antigener, udløse en biologisk reaktion og eliminere infektionskilden. Hypogammaglobulinæmi er den mest almindelige primære immundefektforstyrrelse, der rammer de fleste immunkompromitterede patienter. Lidelsen kan diagnosticeres i barndommen eller i voksenalderen. Begyndelsen sker normalt i det andet eller tredje årti af livet; Imidlertid kan kliniske tegn på primær hypogammaglobulinæmi forekomme i enhver alder. Kliniske manifestationer er sjældne, men er blevet rapporteret hos patienter over 50 år.

Tilstanden disponerer børn og voksne for tilbagevendende infektioner, allergier, neoplasmer og autoimmune sygdomme. Tidligere klinisk bevis tyder på, at disse lidelser udvikler sig i barndommen, men de ses nu i stigende grad hos voksne. Almindelig variabel immundefekt (CVID) er ofte årsag til hypogammaglobulinæmi hos voksne og X-bundet

agammaglobulinæmi (CSA) er den mest almindelige i den pædiatriske population.

Symptomer og tegn

Hypogammaglobulinæmi er normalt karakteriseret ved en historie med tilbagevendende, kroniske eller atypiske infektioner. Disse infektioner omfatter, men er ikke begrænset til: bronkitisøreinfektioner (otitis), meningitis, lungebetændelse, sinusinfektioner (bihulebetændelse) og hudinfektioner. Sådanne infektioner kan potentielt skade organer, hvilket kan føre til alvorlige komplikationer. Andre symptomer på hypogammaglobulinæmi omfatter kronisk diarré og komplikationer efter modtagelse af levende vacciner. Nogle af symptomerne på kronisk skade kan være forbundet med tilbagevendende infektion. For eksempel, dyspnø, kronisk hoste og sputumproduktion kan indikere tilstedeværelsen af bronkiektase. Bihulepine, nasal udflåd og postnasal udflåd kan indikere tilstedeværelsen af ​​kronisk bihulebetændelse. Diarré og steatorrhea kan indikere malabsorption.

Hos spædbørn med forbigående neonatal hypogammaglobulinæmi (THN) manifesterer symptomer sig normalt gennem 6-12 måneder efter fødslen, med symptomer som regel hyppige øreinfektioner, sinusinfektioner og lunger. Andre symptomer omfatter luftvejsinfektioner, fødevareallergi, dermatitis, urinvejsinfektioner og infektioner i mave -tarmkanalen.

Årsager og risikofaktorer

Hypogammaglobulinæmi kan være primær eller sekundær. Primære immundefekter skyldes genetiske lidelser og / eller kromosomale abnormiteter under udviklingen af ​​immunsystemet. Sekundære årsager er normalt forårsaget af en ekstern eller erhvervet faktor, såsom at tage kortikosteroider eller immunsuppressiva, ernæringsforstyrrelser, infektioner, kemoterapi, maligne neoplasmer, nefrotisk syndrom, andre stofskiftesygdomme og farlige miljøforhold. Det er vigtigt at skelne mellem primære og sekundære årsager til hypogammaglobulinæmi for at sikre passende behandling.

Kategorier af primære humorale immundefekter omfatter X-bundet agammaglobulinæmi, OVID, syndrom hyper-IgM, selektiv / isoleret mangel på immunglobulin (Ig) og forbigående hypogammaglobulinæmi tidligt alder.

- X-bundet agammaglobulinæmi (CSA) eller Brutons agammaglobulinæmi.

Dette er den første primære immundefektsygdom med en identificeret genetisk årsag. En mutation noteret i Bruton tyrosinkinase (TKB) genet er en vigtig komponent i præ-B cellemodning. Dette fører til mangel på plasmaceller med lave Ig -niveauer og derfor mangel på humoristisk respons. Primær arv agammaglobulinæmi er X-bundet, hvor de fleste mutationer er familiære med flere autosomale recessive former.

- Generel variabel immundefekt (GVID), variabel pan-hypogammaglobulinæmi).

OVID defineres ved immun dysfunktion af B -celler, T -celler og dendritiske celler på grund af nedsat evne for B -celler til at differentiere til plasmaceller, hvilket reducerer udskillelsen af ​​immunglobuliner. Cirka 25 til 50% af patienterne med AVID har en defekt i et gen, hvilket kan føre til molekylær mangler, epigenetiske ændringer, der påvirker genekspression, immuncelle -abnormiteter som f.eks gevinst apoptose B -celler og nedsat antistofproduktion. Genetiske defekter omfatter mutationer i kernen, cytoplasma eller celleoverflade og kan være autosomalt dominerende eller recessive. En iboende B -celledefekt kan spille en rolle ved at involvere mutationer i CD19 ved 16p11.2, hvilket resulterer i CD19 -mangel. Et andet identificeret gen er en transmembranaktivator, en calciummodulator og en cyclophilin ligand -interaktor, der påvirker B -cellemodning. OVID mangler i cyclophilin -interaktorliganden inklusive genet TACI ved 17p11.2, er en anden velkendt mutation. Defekter i tumornekrosefaktor (TNF) -receptorgenet er blevet undersøgt og er også involveret. Andre T -celledefekter med mutationer i ICOS, 2q33 (ICOS-mangelfuld OVID), SH2DIA (ansvarlig for X-linkede lymfoproliferative syndromer), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (B-celle aktiverende faktor for tumornekrosefaktor-receptorfamilien) og 2 gener, der koder for DNA-methyltransferase (DNMT3B og ZBTB24). Patienter med OVID- og IgA -mangel har et fælles genetisk grundlag. OVID er almindelig hos patienter med en 1. grads IgA-manglende slægtning, og nogle IgA-mangelfulde patienter kan senere udvikle panhypogammaglobulinæmi.

- Forbigående hypogammaglobulinæmi hos nyfødte (TGN).

Lidelsen er karakteriseret ved hypogammaglobulinæmi med et tilstrækkeligt antistofrespons. Det observeres i løbet af de første tre til seks måneder af livet på grund af forlængelsen af ​​det fysiologiske lavere niveau af immunglobuliner. Ig-niveauet vender tilbage til det normale ved 3 års alderen hos de fleste børn (aldersgruppe 2-6 år). Årsagen er ukendt, men flere teorier er blevet foreslået, herunder T -cellers manglende evne til at stimulere B -cellesyntese og antistoffer, undertrykkelse af moderens IgG IgG -produktion, lave niveauer af kritiske cytokiner og arveligt genetisk mutationer.

- Selektiv mangel på immunglobulin A (IgA).

Nedsat niveau eller fuldstændigt fravær af IgA i både serum og sekretorisk form (IgA <10 mg / dL). B -celler er fænotypisk normale. Selektiv IgA -mangel har en autosomal dominerende arv med variabel ekspression. Det er blevet rapporteret, at kromosomale abnormiteter og mutationer i JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 er en potentiel årsag til selektiv IgA -mangel. Sekundær IgA-mangel blev fundet hos patienter behandlet med lægemidler som phenytoin, D-penicillamin, der udviklede OVID. Det ses også under forhold som ataksi-telangiectasia. Infektioner som f.eks cytomegalovirus infektion, Epstein-Barr-virus, røde hunde og toksoplasmosekan også forårsage forbigående IgA -mangel.

- Syndrom af hyper-IgM.

Det er en sjælden primær immundefektforstyrrelse kendetegnet ved normale eller forhøjede IgM -niveauer med nedsatte niveauer af IgG, IgA og IgE, forårsaget af mutationer i gener på X -kromosomet og autosomale kromosomer, som er ansvarlige for at skifte klasse af B -celler fra IgM til andre klasser antistoffer. På X-kromosomet spiller generne af liganden CD40 (type 1 hyper-IgM syndrom) og NEMO (hovedmodulatoren for NF-KB, X-koblet hyper-IgM immundefekt med ektodermal dysplasi) en aktiv rolle. Autosomal kromosomal skade observeres med 3 gener, herunder det aktiveringsinducerede cytidindeaminase-gen (AID, hyper-IgM 2 type) på kromosom 12, uracil-DNA-glycosylasegenet (UNG, type 5 hyper-IgM) på kromosom 12 og CD40-genet (type 3 hyper-IgM) på kromosom 20.

Epidemiologi

Forekomsten af ​​X-koblet agammaglobulinæmi er cirka 1 ud af 379.000 levendefødte (1 ud af 190.000 mandlige nyfødte) registreret i det amerikanske register. Der er ingen data for Rusland.

Af primære immundefekter er den mest almindelige efter selektiv IgA -mangel den almindelige variabel immundefekt, som bemærkes at have en høj forekomst på 1 ud af hver 10.000-50.000 levendefødte. OVID påvirker 1 ud af 25.000 mennesker, med tegn på en højere forekomst hos nordeuropæere. OVID i børns aldersgrupper manifesteres hovedsageligt efter puberteten, men hos alle patienter med OVID har omkring 25% sygdommen i barndommen eller ungdommen med en højeste diagnosealder på 8 år. Forholdet mellem mand og kvinde er cirka 5: 3.

Forbigående neonatal hypogammaglobulinæmi diagnosticeres normalt retrospektivt og dominerer hos mænd med et forhold mellem mænd og kvinder på 2: 1. Årsagen er ukendt.

Patofysiologi

Immunsystemet har potentiale til at producere flere typer antistoffer for at fjerne mange forskellige antigener. Immunoglobuliner (Ig / Ig) er glycoproteiner produceret af plasmaceller, kendt som antistoffer, som er til stede i den ekstracellulære væske og serum. Der er forskellige klasser af Ig såsom IgG med undertyper 1-4, immunoglobulin A (IgA) med undertyper 1-2, IgM, IgD og IgE. Underklassernes funktioner og levetid varierer, hvor nogle lever i uger og andre i timevis. Anti-infektiøs immunitet reguleres primært af IgG, IgA og IgM.

Ig tung kæde klasse skift sker hurtigt efter aktivering af modne naive B -celler. Dette fører til en omstilling fra IgM- og IgD -ekspression til IgG, IgA eller IgE. Denne omskiftning af antistofisotypen forbedrer derefter immunresponset ved tilstrækkeligt at fjerne det patogen, der oprindeligt fremkaldte det humorale respons. Der er forskellige mekanismer for anti-infektiøs immunitet, såsom antigenneutralisering, aktivering klassisk komplementvej med bakteriedræbende virkning, antistofafhængig cellulær cytotoksicitet og opsonisering med fagocytose. Under elektroforese af serumproteiner bevæger Ig sig hovedsageligt inden for gammaglobuliner, og normale værdier bestemmes ud fra personens alder. De forskellige kategorier og deres patofysiologi er beskrevet nedenfor.

- X-bundet agammaglobulinæmi (CSA) eller Brutons sygdom.

Bruton tyrosinkinasegenet (TKB / Btk -genet) er påkrævet til udvikling af modne B -celler. Mutationer i genet forårsager lave niveauer af plasmaceller og immunglobuliner, hvilket resulterer i ringe eller ingen humoristisk reaktion. Dette kan forårsage mangel på immunglobuliner (hypogammaglobulinæmi) eller fuldstændigt fravær af immunglobuliner (agammaglobulinæmi).

- Generel variabel immundefekt (OVID).

Defekte B -celler resulterer i lave plasmacellenniveauer og derfor lave immunglobulinniveauer. Defekter i T-celler og dendritiske celler er til stede, hvilket forårsager både humorale og cellemedierede svækkelser af immunresponset. OVID bestemmes på grundlag af aldersrelaterede niveauer af serum-IG, respons på immunisering (dårlig eller fraværende), fravær af dyb T-celle-immundefekt og andre tilstande immundefekt.

- Forbigående hypogammaglobulinæmi hos nyfødte (TGN).

Det forekommer efter 3-6 måneders liv med lave niveauer af immunglobuliner på grund af tilstedeværelsen af ​​moderantistoffer, der krydser placenta. Dette inducerer indirekte immunosuppression hos spædbarnet. Ud over IgG kan IgM og IgA også undertrykkes på dette stadium. Hos de fleste børn vender Ig -niveauet tilbage til det normale efter 3 år. Patienter med TGN kan have tilbagevendende infektioner eller ingen symptomer. Diagnosen kan være utilsigtet, mens andre årsager diagnosticeres.

- Selektiv mangel på immunglobulin A (IgA).

Hovedfejlen er skift af klasse af immunglobuliner. IgA-bærende B-lymfocytter kan ikke omdannes til plasmaceller, der udskiller IgA. Hjælper T-celle mangler, nedsat B-celle signalering og cytokin abnormiteter kan spille en rolle i produktionen af ​​defekte antistoffer. Infektiøs ætiologi og medicinmangel er blandt andet sekundære årsager.

- Syndrom af hyper-IgM.

Det er en sjælden primær immundefektforstyrrelse med normale eller forhøjede M -immunglobuliner og nedsatte G-, A- og E -immunglobuliner.

Diagnostik

De diagnostiske kriterier for hypogammaglobulinæmi, der er fastlagt af European Society for the Study of Immun Deficiency, kræver et signifikant fald i koncentrationen af ​​IgG, bestemt mindst to standardafvigelser under gennemsnittet for alder grupper. Rækken for raske voksne er 8 til 12 g / L. I denne gruppe diagnosticeres hypogammaglobulinæmi 2 standardafvigelser under middelværdien med niveauer mindre end 5 g / L.

Faldet IgA- og IgM -isotyper ses også ofte med lave IgG -niveauer. IgM er det vigtigste immunglobulin, som er rigeligt under det primære immunrespons, men det er indeholdt i det intravaskulære rum. IgG er mest udbredt i både de vaskulære og ekstravaskulære regioner og interagerer med forskellige Fc -fragmenter på immunceller for at aktivere komplementvejen. IgG -måling er nøglen til diagnosen hypogammaglobulinæmi.

Behandling

Behandlingen omfatter:

1. ​Undgå infektioner praktisere håndhygiejne ved at drikke renset vand og sørge for passende åndedrætsværn.
2. Intravenøse immunglobuliner(IVIG). Intravenøs immunglobulinerstatningsterapi har begrænsninger, da den kun erstatter IgG, men ikke IgM eller IgA. Immunoglobulinniveauer bør monitoreres hver 6. måned, og dosis skal justeres baseret på IgG -produktion og patientvægt. Immunglobulinterapi er ikke indiceret til THN eller tilstande med normale B -celler, men med abnormiteter i specifikke antistoffer. Patienter med høje IgG -niveauer og let svækket vaccinationsrespons kan overvåges nøje. Bivirkninger ved IVIG -administration kan variere fra inflammatoriske reaktioner til sjældne anafylaksi. Du kan også opleve hovedpine, akut nyresvigt, hæmolytisk anæmi og neutropeni. Patienter, der modtager IVIG, bør screenes for IgA -antistoffer for at forhindre anafylaktiske reaktioner forårsaget af patientens IgE -antistoffer mod IgA i IVIG -præparat hos patienter med AVID eller IgA -mangel. Patienter med IgA -mangel udvikler IgG -antistoffer normalt og har derfor ikke brug for IVIG med> 99% IgG. IVIG -administration til patienter med IgA -mangel kan forårsage anafylaksi.
3. Antibiotika til aktive infektioner eller forebyggelse og overvågning af kronisk lungesygdommeforårsaget af tilbagevendende lungebetændelse.
4. Systemiske glukokortikoider kan bruges ved cytopeni, høje doser IVIG og rituximab som en steroidbesparende adjuvans har også vist sig at være gavnlige.
5. Hæmatopoietisk stamcelletransplantationk kan også gøres ved vurdering af omkostninger og tilgængelighed af IVIG. Hvis der ikke er noget svar på ovenstående behandling, kan miltomi overvejes.
6. Vaccinationsanbefalinger: sæsonbetonet influenzavaccine til højrisikopatienter. Anbefalinger varierer afhængigt af graden af ​​antistofmangel. Ved alvorlige mangler anbefales levende svækkede vacciner ikke, men rutinemæssig vaccination med inaktiverede vacciner som f.eks. influenza, HPV, miltbrand og rabies. Vaccinationsplanen for inaktiverede eller subenhedsvacciner er den samme som for den almindelige befolkning med milde mangel på antistoffer, men det er vigtigt at afveje fordele og mulig skade ved indførelse af levende svækkede vacciner af denne befolkning.
7. Børn med igangværende synopulmonale symptomer har brug for allergitest. De kan have brug for allergitest for at udelukke astma eller allergiske udløsere, der bidrager til disse symptomer.
8. Gentagne øreinfektioner kan føre til sensorineural høretab og kræve audiologisk screening høreproblemer eller dårlige skolepræstationer.

Vejrudsigt

Prognosen bestemmes hovedsageligt af lungekomplikationer og maligne neoplasmer. Antibiotisk brug og IVIG -terapi har reduceret dødeligheden af ​​bakterielle infektioner. Tidlig indsats kan forsinke eller forhindre komplikationer, men rækkevidden af ​​IgG -udskiftning for at forhindre komplikationer er ikke klar.

THN -patienter med lave IgM- og IgA -niveauer viste sig at komme sig langsomt, mens børn, der blev ammet i en længere periode, kom sig hurtigere. Hos patienter med hyper-IgM syndrom er dødeligheden sekundær for opportunistiske infektioner, maligne neoplasmer og leversygdomme/ galdeveje.

Komplikationer

Lungekomplikationer kan føre til en reduktion i forventet levetid, selv med tidlig påvisning af hypogammaglobulinæmi. Den største komplikation er udviklingen af ​​bronchiectasis, som forekommer hos omkring 20% ​​af patienterne med en historie med tilbagevendende infektioner. Dette kan forårsage forværrede luftvejssymptomer med øget bronkospasme, der manifesterer sig som obstruktiv og / eller restriktiv lungesygdom.

Periodisk computertomografi med høj opløsning anbefales for at overvåge lungesundhed. En anden langsigtet komplikation er ondartet neoplasma, som normalt forekommer i det fjerde til femte årti af livet, for hvilket det anbefales at observere tæt. Administration af høje doser intravenøse immunglobuliner på et tidligt stadie af sygdommen kan fremme et sundere resultat og reducere lungekomplikationer.