Kallman syndrom: hvad er det, symptomer, behandling, prognose

Hvad er Kallman syndrom?

Kallman syndrom (Kalman syndrom, SK) er en medfødt form for hypogonadotrop hypogonadisme (HH), som manifesteres af hyposmi (nedsat lugtesans) eller anosmi (fuldstændigt tab af lugt). Dette fald i gonadal funktion skyldes et svigt i differentiering eller migration af neuroner, der opstår embryologisk i olfaktorisk slimhinde, overført til hypothalamus, der fungerer som neuroner af gonadotropinfrigivende hormon (GnRG). Mangel på hormonet GnRH fører til et fald i niveauet af kønssteroider, hvilket fører til utilstrækkelig pubertet og fravær af sekundære seksuelle egenskaber. Den typiske diagnose er, når et barns pubertet er forsinket. Sygdommen, der først blev beskrevet i 1944, er en sjælden pædiatrisk genetisk lidelse, der påvirker anslået 1 ud af 48.000 mennesker. Behandlingen omfatter livslang hormonbehandling. Behandling af mandlige spædbørn kan imidlertid omfatte tidlig hormonbehandling eller kirurgi for at korrigere testamenter uden nedstigning (

kryptorchidisme). Desværre har disse patienter en øget risiko for at udvikle sig osteoporose på grund af nedsat produktion af kønshormoner og er ofte ordineret kosttilskud D -vitamin og bisphosphonater.

Kallman syndrom er ligesom andre tilstande ved hypogonadotrop hypogonadisme (HH) karakteriseret ved reproduktive egenskaber fokuseret på utilstrækkelig pubertet i puberteten periode. Disse tegn kan omfatte utilstrækkelig testikeludvikling på grund af testikelvolumen hos mænd og manglende evne til at starte menstruation (amenoré) blandt kvinder. Dårligt definerede sekundære kønskarakteristika kan omfatte mangel på kønsbehåring og underudviklede bryster. Micropenis kan også være til stede hos en lille andel af mændene, hvorimod kryptorchidisme kan være til stede ved fødslen. Alle disse egenskaber er forbundet med lave niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH), hvilket som følge heraf fører til lavt testosteron hos mænd og østrogen og progesteron hos kvinder.

Ud over de reproduktive underskud, der er karakteristiske for hypogonadotrop hypogonadisme, vil der også være andre ikke-reproduktive tegn er til stede, som ofte er defekter ved det embryologiske oprindelse. Kallmans syndrom er defineret af en yderligere manifestation af anosmi eller hyposmi. Ca. 60% af patienterne med GnRH -mangel har en lugtesans og kan identificeres som KS. ganespalte og læbe, hypodonti og hænder eller fødder, og ensidig renal agenese er også almindelig. Cerebrale lidelser kan også være til stede, herunder centrale auditive lidelser, spejlhåndsbevægelser (synkinesis) og ataksi. Farveblindhed og øjenglasfejl blev også observeret.

tegn og symptomer

De fleste tilfælde diagnosticeres i puberteten på grund af manglende pubertet, men det er også muligt mistanke om Kalman syndrom i barndommen hos mænd med kryptorchidisme, mikropenis eller beslægtet ikke-reproduktiv tegn. De vigtigste kliniske tegn er fraværet af fuldstændig spontan pubertet og delvis eller fuldstændig svækkelse af lugtesansen (anosmi) hos begge køn. Ubehandlede voksne mænd har typisk nedsat knogletæthed og muskelmasse, nedsat testikelvolumen (<4 ml), erektil dysfunktion, nedsat libido og infertilitet. Ubehandlede voksne kvinder oplever næsten altid primær amenoré med fravær, svag eller normal brystudvikling. Sjældne manifestationer omfatter ensidig (undertiden bilateral og dødelig ved fødslen) renal agenese, høretab, læbe eller ganespalte, bimanual synkinesis, tændernes agenese, vedvarende efter barndom.

Årsager og risikofaktorer

Faktisk er Kalman syndrom resultatet af en defekt i de hypothalamiske GnRH -neuroner eller deres differentiering og migration til hypothalamus under embryonal udvikling. Årsagen til denne tilstand er arvelig, men kan være et resultat af mange forskellige genetiske mutationer. Mutationer i omkring 40 forskellige gener er blevet rapporteret at være forbundet med hypogonadotrop hypogonadisme (HH), herunder Kalman syndrom, og har ringe variation i sekundære træk. De mest almindelige defekter forbundet med CK er i gener ANOS1 og FGFR1, men cirka 35 til 45% af tilfældene forklares ikke af aktuelt identificerede genetiske abnormiteter. Klinisk gentest kan bruges til at identificere specifikke gener involveret i en individuel patient.

Af særlig interesse er genet KISS1, der koder for kisspeptinsignalmolekylet. Kisspeptin er en potent initiativtager til gonadoliberin (GnRH) produktion i hypothalamus og er kendt for at være påvirket af miljøfaktorer.

Epidemiologi

En undersøgelse af Kallman syndrom i Finland vurderede forekomsten af ​​KS i dette land til 1 ud af 48.000. Tilstanden er arvelig og har en X-linket recessiv arv, hvilket fører til en stigning i forekomsten hos mænd. Denne sygdom rammer cirka 1 ud af 30.000 mænd og 1 ud af 125.000 kvinder.

Patofysiologi

KISS1 / Kiss1-genet, som koder for hormonet kisspeptin, er en velkendt reproduktiv hormonregulator, der specifikt virker opstrøms for GnRH. Forskning viser, at HH -patienter i nogle tilfælde har sletninger og punktmutationer i KISS1R. Kisspeptins neurale netværk er placeret i henholdsvis præeoptiske og infundibulære kerner i hypothalamus. Dette elegante neurale kredsløb regulerer menneskelig pubertet og reproduktive funktioner ved at signalere udskillelsen af ​​GnRH og derefter kontrollere FSH og LH. Nullnerven (nerve 0, terminal nerve) beskrives i litteraturen som en harmløs neuroanatomisk struktur, forbundet med gonadoliberin og potentielt involveret i reguleringen af ​​reproduktive funktioner og adfærd person. Måske spiller nerve -null -GnRH -axoner ikke kun en kritisk rolle i udvikling og differentiering hypothalamus-hypofyse-adrenal akse, men kan også udløse konceptuelt forstyrrende endokrinologiske reaktioner uafhængigt eller sammen med det neurale kredsløb for kisspeptin.

Diagnostik

Sygehistorie og genetisk testning afslører ofte mange af de underliggende reproduktive egenskaber ved hypogonadotrop hypogonadisme (HH). beskrevet ovenfor sammen med ikke-reproduktive træk, der hjælper med at differentiere former for HH, såsom Kallman syndrom med en karakteristisk mangel lugt.

Behandling

Standardbehandlingsformer omfatter hormonbehandling, som normalt er skræddersyet til patientens kliniske behov. Efter diagnosen hos begge køn er behandlingen som regel rettet mod at stimulere puberteten og opretholde normale hormonniveauer. Efterfølgende kan behandling være nødvendig for at stimulere fertiliteten for at opnå graviditet.

Hos mænd begynder puberteten normalt med testosteronbehandling, og forskellige testosteronpræparater er i øjeblikket tilgængelige til dette formål. De mest almindeligt anvendte behandlinger omfatter testosteroninjektioner givet intramuskulært hver 2. eller 3. uge afhængigt af den specifikke injektion) eller topiske testosteronpræparater (plastre, geler, væsker osv.) etc.). Efter puberteten fortsætter testosteronbehandlingen med at opretholde sekundære seksuelle egenskaber samt at normalisere de biokemiske niveauer af testosteron i blodet. Når fertiliteten ønskes, gonadotropinbehandling (HCG og overgangsalder hos mennesker gonadotropin [hMG] eller rekombinant FSH [rFSH]) for at stimulere testikelvækst og starte sædproduktion (spermatogenese). Normalt findes sæd sjældent i sædanalyse, før testikelmængden når mindst 8 ml. De fleste personer med isoleret gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) mangel uden en historie med kryptorchidisme testikler), er sædfunktionen normalt normal, og undfangelse kan forekomme selv med et relativt lavt antal sædceller.

Hos kvinder bruges østrogen- og gestagenterapi til at fremkalde sekundære seksuelle egenskaber, mens terapi gonadotropiner eller pulserende gonadoliberin kan bruges til at stimulere produktionen af ​​modne æg (follikulogenese). Hvis spontan graviditet ikke er sket på trods af normal follikulogenese, kan overvejes muligheden for in vitro -befrugtning, mens befrugtningsniveauet er cirka 30% pr. ægløsning cyklus.

Udover behandling hypogonadismeVær opmærksom på mulig forringelse af knoglesundheden, der kan skyldes perioder med lavt cirkulerende kønshormoner. Afhængigt af historien (puberteten, varigheden af ​​hypogonadisme og andre risikofaktorer for osteoporose (f.eks. glukokortikoider, rygning) og knoglemineraltæthedsmålinger, bør specifik behandling for knogletab overvejes. masser.

Endelig er det virkelig vigtigt at huske, at siden ~ 10-15% af mandlige patienter havde en ændring hypogonadisme bør patienter med isoleret GnRH -mangel undersøges i rækkefølge for at bevise statens reversibilitet. Tegn, der angiver reversibilitet, omfatter: en stigning i testikelvolumen trods testosteronbehandling og en normalisering af testosteronniveauer uden tilstrækkelig hormonerstatning.

Vejrudsigt

Kallman syndrom i sig selv er ikke forbundet med nedsat levetid, men en mulig forbindelse med hjerte sygdom, osteoporose og nedsat fertilitet kan separat påvirke patientens helbred og forventede levetid.

Komplikationer

I en lille gruppe af patienter med Kallman syndrom er der rapporteret om forskellige medfødte hjertefejl sammen med osteoporose. Det er også muligt en misdannelse af knoglerne, som findes ved fødslen, for eksempel en ganespalte. Tør hud er også en potentiel komplikation af hypogonadale tilstande såsom Kalman syndrom. Insufficiens i binyrebarken forekommer også i barndommen eller i barndommen.