Fanconi-Anämie: Was ist das, Ursachen, Symptome, Behandlung

Was ist Fanconi-Anämie?

Fanconi-Anämie (Abk. AF) ist eine seltene genetische Erkrankung in der Kategorie der erblichen Knochenmarksversagenssyndrome. Die Hälfte der Patienten wird vor dem 10. Lebensjahr diagnostiziert und etwa 10 % der Erkrankung werden bereits im Erwachsenenalter diagnostiziert.

Betroffene Patienten leiden an Geburtsfehlern wie Kleinwuchs, abnormen Daumen und/oder radialen Knochen, Hautpigmentierung, kleiner Kopf, kleine Augen, abnorme Nierenstrukturen und Abnormitäten des Herzens und Skelett.

Die Erkrankung ist oft mit einem fortschreitenden Mangel der gesamten Knochenmarkproduktion von Blutzellen verbunden – Erythrozyten, Leukozyten und Blutplättchen. Betroffene haben ein erhöhtes Risiko, einen Krebs der blutbildenden Zellen im Knochenmark zu entwickeln, genannt akute myeloische Leukämie (AML) oder Tumoren des Kopfes, Halses, der Haut, des Magen-Darm-Trakts oder der Genitalien Wege.

Die Fanconi-Anämie tritt gleichermaßen bei Männern und Frauen und in allen ethnischen Gruppen auf. Sie wird in der Regel als autosomal-rezessive Erbkrankheit vererbt, aber auch über X-chromosomale Vererbung wurde berichtet.

Es gibt mehrere Subtypen von AF, die das Ergebnis der Vererbung von zwei Genmutationen in jedem von mindestens 18 verschiedenen Genen sind. Die meisten Subtypen haben charakteristische Symptome und Anzeichen. Die Fanconi-Anämie ist nicht dasselbe wie das Fanconi-Syndrom, eine seltene Nierenerkrankung.

Anzeichen und Symptome

Die Symptome der Fanconi-Anämie variieren von Person zu Person. Zu den identifizierten Symptomen gehören eine Vielzahl von körperlichen Anomalien, Knochenmarkversagen und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bösartiger Neoplasien. Körperliche Anomalien manifestieren sich normalerweise in der frühen Kindheit, werden jedoch selten im Erwachsenenalter diagnostiziert. Probleme mit der Blutproduktion treten oft im Alter von 6-8 Jahren auf.

In den meisten Fällen tritt das betroffene Knochenmark bei der Mehrzahl der Patienten auf, wobei Verlauf und Erkrankungsalter unterschiedlich sind. Patienten, die im Erwachsenenalter leben, können Kopf- und Halskrebs, gynäkologische und / oder gastrointestinale Krebserkrankungen entwickeln in einem viel früheren Alter als die Allgemeinbevölkerung, unabhängig davon, ob sie frühere Blutprobleme hatten oder nicht.

- Körperliche Anomalien.

Mindestens 60 % der Menschen mit Vorhofflimmern werden mit mindestens einer körperlichen Anomalie geboren. Die Anomalie kann Folgendes umfassen:

• Kleinwuchs;
• Daumen- und Handanomalien: zusätzliche Finger, Deformierung oder Fehlen von Daumen oder ein unvollständiger oder fehlender Knochen im Unterarm;
• Anomalien des Skeletts der Hüften, der Wirbelsäule oder der Rippen;
• strukturelle Nierenprobleme;
• Pigmentierung der Haut;
• kleiner Kopf;
• kleine, gekreuzte oder weit auseinanderstehende Augen;
• niedriges Geburtsgewicht;
• Magendarm Probleme;
• kleine Fortpflanzungsorgane bei Männern;
• Defekte in den Geweben, die die Herzkammern trennen.

Leute mit anämisch kann erleben:

• Ermüdung;
• erhöhtes Schlafbedürfnis;
• Schwäche;
• Schwindel;
• Reizbarkeit;
• Kopfschmerzen;
• blasse Hautfarbe;
• angestrengtes Atmen;
• kardiale Symptome.

Nach minimalem Trauma kann es zu übermäßigen Blutergüssen und spontanen Blutungen der Schleimhäute, insbesondere des Zahnfleisches und der Nase, kommen.

- Insuffizienz des Knochenmarks.

Knochenmark ist eine schwammartige Substanz, die sich in der Mitte der langen Knochen des Körpers befindet. Das Knochenmark produziert spezialisierte Zellen (hämatopoetische Stammzellen), die in entwickeln sich schließlich zu Erythrozyten (rote Blutkörperchen), Leukozyten (weiße Blutkörperchen) und Blutplättchen. Zellen gelangen in den Blutkreislauf, um durch den Körper zu reisen, um ihre spezifischen Funktionen auszuführen. Rote Blutkörperchen transportieren Sauerstoff in den Körper, weiße Blutkörperchen helfen bei der Bekämpfung von Infektionen und Blutplättchen ermöglichen dem Körper, Blutgerinnsel zu bilden, die Blutungen stoppen.

Progressives Knochenmarkversagen tritt normalerweise im Alter von 10 Jahren auf und wird normalerweise von einer niedrigen Thrombozytenzahl oder einer niedrigen Anzahl weißer Blutkörperchen begleitet. Im Alter von 40-50 Jahren liegt die geschätzte Inzidenz eines Knochenmarkversagens als erstes schwerwiegendes Ereignis bei über 50 %.

Die Betroffenen entwickeln niedrige Spiegel aller zellulären Elemente im Knochenmark – rote und weiße Blutkörperchen und Blutplättchen, was zu Folgendem führen kann:

• ein niedriger Spiegel an zirkulierenden roten Blutkörperchen - Anämie;
• niedrige Leukozytenzahl - Leukopenie;
• ein niedriger Spiegel an Neutrophilen (eine Art von weißen Blutkörperchen) - Neutropenie;
• niedrige Thrombozytenzahl - Thrombozytopenie;

- Erhöhtes Risiko, bösartige Neubildungen zu entwickeln.

Menschen mit Vorhofflimmern haben ein höheres Risiko, bestimmte Krebsarten zu entwickeln, einschließlich akuter myeloischer Leukämie und bestimmter solider Tumoren, als die Allgemeinbevölkerung.

Betroffene Personen können ein extrem hohes Risiko haben, Krebs im Kopf-Hals-Bereich, im Magen-Darm-Trakt, in der Speiseröhre oder im gynäkologischen Bereich zu entwickeln. Die meisten davon sind eine spezielle Form von Krebs, die als Plattenepithelkarzinom bekannt ist. Vorhofflimmern-Patienten, bei denen ein Knochenmarkversagen mit männlichen Hormonen (sogenannten „Androgenen“) behandelt wird, haben ein erhöhtes Risiko, an Leberkrebs.

In etwa 30 Prozent der krebsbedingten Fälle geht die Entwicklung eines bösartigen Tumors der Diagnose von VHF voraus.

Ursachen der Fanconi-Anämie

Chromosomen in den Zellen von Personen mit Fanconi-Anämie sind nicht in der Lage, Schäden zu reparieren Desoxyribonukleinsäure (DNA) und werden somit leicht zerstört und neu geordnet (Chromosomeninstabilität). DNA ist der Träger des genetischen Codes und DNA-Schäden sind ein alltägliches Ereignis. Bei den meisten Menschen werden DNA-Schäden repariert. Bei Menschen mit Vorhofflimmern treten jedoch häufiger Frakturen und Neuausrichtungen auf, und ihr Körper ist langsam oder nicht in der Lage, Schäden zu reparieren.

Mutationen in mindestens 18 Genen können Vorhofflimmern verursachen. Die von diesen Genen kodierten Proteine ​​arbeiten in einem gemeinsamen Weg zusammen, der als bezeichnet wird von FAdie ins Spiel kommt, wenn ein DNA-Schaden auftritt. Der FA-Weg lenkt spezifische Proteine ​​an die Verletzungsstelle, damit die DNA sich selbst reparieren und weiter kopiert (repliziert) werden kann. Acht Proteine ​​bilden einen Komplex namens FA-Kernkomplex, das zwei Gene aktiviert, um Proteine ​​zu bilden, die als FANCD2 und FANCI. Die Aktivierung dieser beiden Proteine ​​bringt DNA-Reparaturproteine ​​in den Bereich der DNA-Schäden.

80-90% der Krankheitsfälle treten aufgrund von Mutationen in einem der drei Gene auf, FANCA, FANCC und FANCG. Diese Gene liefern Anweisungen, um die Komponenten des FA-Kernkomplexes zu erhalten. Mutationen in einem der vielen Gene, die mit dem Haupt-FA-Komplex assoziiert sind, werden den Komplex dysfunktional machen und den gesamten FA-Weg stören. Eine Unterbrechung dieses Signalwegs führt zu einer Anhäufung von DNA-Schäden, die zu abnormalem Zelltod oder abnormalem Wachstum führen können. Der Zelltod führt zu einer Abnahme der Anzahl von Blutzellen und zu körperlichen Störungen, die mit der Fanconi-Anämie verbunden sind. Unkontrolliertes Zellwachstum kann zur Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie oder anderer Krebsarten führen.

Die meisten Fälle von VHF werden autosomal-rezessiv vererbt. Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn eine Person zwei Kopien eines abnormalen Gens für das gleiche Merkmal erbt, eine von jedem Elternteil. Wenn eine Person ein normales Gen und ein Gen für die Krankheit erbt, trägt die Person die Krankheit, zeigt jedoch normalerweise keine Symptome. Das Risiko für zwei Trägereltern, die beide das veränderte Gen weitergeben und das Baby infizieren, beträgt bei jeder Schwangerschaft 25 %. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, das als Elternteil Träger ist, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von beiden Elternteilen normale Gene erhält, beträgt 25 %. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Eltern, die nahe Verwandte (Bruder und Schwester) sind, sind eher als nicht verwandt Eltern, die das gleiche abnormale Gen haben, was das Risiko erhöht, Kinder mit einer rezessiven Genetik zu bekommen Störung.

Mutationen in folgenden Genen verursachen ebenfalls Vorhofflimmern und werden autosomal-rezessiv vererbt: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 und UBE2T.

Gen FANCB befindet sich auf dem X-Chromosom und verursacht weniger als 1% aller AF-Fälle. Dieses Gen wird als X-chromosomal-rezessives Merkmal vererbt.

X-chromosomale genetische Störungen sind Erkrankungen, die durch ein abnormales Gen auf dem X-Chromosom verursacht werden und hauptsächlich bei Männern auftreten. Frauen mit einem veränderten Gen auf einem ihrer X-Chromosomen sind Träger der Erkrankung. Trägerinnen zeigen normalerweise keine Symptome, da Frauen zwei X-Chromosomen haben und nur eines das veränderte Gen trägt. Männer haben ein X-Chromosom, das von ihrer Mutter geerbt wird, und wenn ein Mann ein X-Chromosom erbt, das das veränderte Gen enthält, wird er die Krankheit entwickeln. Frauen mit einer X-bezogenen Störung haben eine 25-prozentige Chance, bei jeder Schwangerschaft eine ähnliche Trägertochter zu bekommen, 25 % Wahrscheinlichkeit, eine Tochter zu bekommen, die keine Trägerin ist, 25-%-Chance, einen von der Krankheit betroffenen Sohn zu haben, und 25-%-Chance, dass ein nicht betroffener Sohn. Wenn ein Mann mit einer X-chromosomalen Störung in der Lage ist, sich fortzupflanzen, wird er das veränderte Gen an alle seine Töchter weitergeben, die Träger werden. Ein Mann kann sein X-chromosomales Gen nicht an seine Söhne weitergeben, da Männer immer ihr Y-Chromosom anstelle ihres X-Chromosoms an männliche Nachkommen weitergeben.

Genmutationen RAD51 autosomal-dominantes Vorhofflimmern verursachen. Dominante genetische Störungen treten auf, wenn nur eine Kopie eines abnormalen Gens benötigt wird, um eine bestimmte Störung zu verursachen. Das abnormale Gen kann von einem der Elternteile geerbt werden oder das Ergebnis einer neuen Mutation (Genveränderung) bei der betroffenen Person sein. Das Risiko, das abnormale Gen vom betroffenen Elternteil an die Nachkommen weiterzugeben, beträgt 50 % für jede Schwangerschaft. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich. Bis heute sind alle Patienten mit Vorhofflimmern aufgrund einer Genmutation RAD51 spontan haben (de novo) eine genetische Mutation, die im Ei oder Sperma auftritt. In solchen Situationen wird die Störung nicht von den Eltern vererbt.

Betroffene Populationen

Die geschätzte Inzidenz der Fanconi-Anämie beträgt etwa 1 von 136.000 Geburten. Die Krankheit tritt häufiger bei aschkenasischen Juden, Roma in Spanien und schwarzen Südafrikanern auf.

Diagnose

Die Diagnose von VHF basiert auf einer sorgfältigen klinischen Bewertung, einer detaillierten Anamnese, der Identifizierung charakteristischer Merkmale und verschiedenen spezialisierten Tests.

Der definitive Test für Vorhofflimmern ist derzeit der Chromosomenbruchtest: Einige der Blutzellen des Patienten werden in einem Reagenzglas mit einer Chemikalie behandelt, die die DNA zusammenfügt. Normale Zellen sind in der Lage, den größten Teil des Schadens zu reparieren und sind nicht stark betroffen, während bei Krankheiten Zellen eine deutliche Chromosomenzerstörung zeigen. Für diesen Test werden üblicherweise zwei Chemikalien verwendet: DEB (Diepoxybutan) und MMC (Mitomycin C). Diese Tests können pränatal an Zellen aus den Chorionzotten oder aus dem Fruchtwasser durchgeführt werden.

Bluttests können durchgeführt werden, um den Gehalt an roten und weißen Blutkörperchen und Blutplättchen zu bestimmen. Eine Röntgenuntersuchung kann das Vorhandensein und das Ausmaß von Skelettfehlbildungen und inneren strukturellen Anomalien aufdecken.

Viele Fälle von Fanconi-Anämie werden gar nicht oder nicht rechtzeitig diagnostiziert. Vorhofflimmern sollte vermutet und auf das Vorhandensein von Kindern untersucht werden, die mit den oben beschriebenen Daumen- und Handanomalien geboren wurden. Jeder, der in jedem Alter eine aplastische Anämie entwickelt, sollte einen VHF-Test machen, auch wenn keine anderen Defekte vorliegen. Jeder Patient, der in jungen Jahren Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses, des Magen-Darm-Trakts entwickelt gynäkologisches System mit oder ohne Tabak- oder Alkoholkonsum, sollte auf untersucht werden AF. Viele AF-Patienten zeigen keine anderen Auffälligkeiten. Ein AF-Test sollte durchgeführt werden, bevor eine Stammzelltransplantation wegen aplastischer Anämie in Betracht gezogen wird oder Krebsbehandlung, da Standard-Chemotherapie- und Bestrahlungsprotokolle für Patienten mit Krankheit.

Molekulargenetische Tests sind für alle 18 mit Vorhofflimmern assoziierten Gene verfügbar. Komplementärtests werden normalerweise zuerst durchgeführt, um festzustellen, welches Gen mutiert. Sie können dann die Sequenz des entsprechenden Gens analysieren, um die spezifische Mutation in diesem Gen zu bestimmen. Wenn keine Mutation identifiziert wird, ist eine Gendeletions-/Duplikationsanalyse klinisch verfügbar.

Gezielte Mutationsanalyse für häufige aschkenasische jüdische Mutation verfügbar FANCC.

- Klinische Forschung.

Um das Ausmaß der Erkrankung bei einer mit Vorhofflimmern diagnostizierten Person zu bestimmen, werden bei Bedarf die folgenden Tests empfohlen:

• Ultraschalluntersuchung der Nieren und Harnwege.
• Ein formeller Hörtest.
• Entwicklungsbeurteilung (besonders wichtig für Kleinkinder und Schulkinder).
• Wenden Sie sich an einen Augenarzt, HNO-Arzt, Endokrinologen, Handchirurgen, Gynäkologen (für Frauen, wie angegeben), Gastroenterologen, Urologen, Dermatologen, HNO-Chirurgen, genetische Berater.
• Auswertung durch einen Hämatologen, einschließlich komplettem Blutbild, fetalem Hämoglobin und Knochenmarkaspirat zur Zellmorphologie und Chromosomenuntersuchung (Zytogenetik) sowie Biopsie zur Bestimmung der Zellularität.
• HLA-Typisierung von Einzelpersonen, Geschwistern und Eltern, um eine hämatopoetische Stammzelltransplantation in Betracht zu ziehen.
• Vollständige Blutgruppenbestimmung.
• Blutchemie (Beurteilung des Zustands von Leber, Nieren, Schilddrüse, Lipiden und Eisen).

Behandlung der Fanconi-Anämie

Die Anämiebehandlung von Fanconi konzentriert sich auf die spezifischen Symptome, die jede Person erlebt. Die Behandlung kann die koordinierten Bemühungen eines Spezialistenteams erfordern. Kinderärzte, Chirurgen, Kardiologen, Nierenspezialisten (Nephrologen), Urologen, Gastroenterologen, Spezialisten, die Hörprobleme beurteilen und behandeln (HNO- und HNO-Ärzte), Augenspezialisten und andere Angehörige der Gesundheitsberufe müssen möglicherweise eine systematische und umfassende Behandlungsplanung durchführen Opfer.

Auf einer Konsensuskonferenz 2014 wurden Behandlungsempfehlungen vereinbart ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Verabreichung von Androgenen (männliches Hormon): Androgene verbessern das Blutbild bei etwa 50 % der Menschen mit Vorhofflimmern. Die früheste Reaktion ist in den roten Blutkörperchen, wobei ein Anstieg des Hämoglobins normalerweise innerhalb der ersten ein oder zwei Monate der Behandlung auftritt. Die Reaktionen auf die Anzahl der weißen Blutkörperchen und die Thrombozytenzahl sind variabel. Thrombozytenreaktionen sind normalerweise unvollständig und werden möglicherweise erst nach mehreren Monaten der Therapie bemerkt. Die Verbesserung ist in der Regel bei der Anzahl der roten Blutkörperchen am größten. Im Laufe der Zeit kann sich eine Therapieresistenz entwickeln.
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) kann bei manchen Menschen die Neutrophilenzahl verbessern. Wird normalerweise nur zur Unterstützung zwischenzeitlicher Erkrankungen verwendet.
• Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT): die einzige therapeutische Therapie für hämatologische Manifestationen von VHF. Spenderstammzellen können aus Knochenmark, peripherem Blut oder Nabelschnurblut gewonnen werden.
• Krebsbehandlung: Die Behandlung bösartiger Neoplasien ist aufgrund der erhöhten Toxizität im Zusammenhang mit Chemotherapie und Bestrahlung bei Fanconi-Anämie eine Herausforderung. In Zentren mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit VHF ist Vorsicht geboten.

Eine Operation kann erforderlich sein, um Skelettfehlbildungen wie Daumen und Unterarmknochen, Herzfehler und Magen-Darm-Erkrankungen wie tracheoösophageale Fistel oder Ösophagusatresie und Anal Atresie.

Bestimmte Chemikalien können das Risiko von Chromosomenanomalien bei Menschen mit VHF erhöhen und sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Zu diesen Chemikalien gehören Tabakrauch, Formaldehyd, Herbizide und organische Lösungsmittel wie Benzin oder Farbverdünner.

Betroffenen und ihren Familien wird eine genetische Beratung empfohlen.