Martin-Bell-Syndrom: Was ist das, Anzeichen und Symptome, Behandlung, Prognose

allgemeine Informationen

Martin-Bell-Syndrom (fragiles X-Syndrom) ist eine Erbkrankheit, die durch eine mäßige geistige Behinderung bei Jungen und Mädchen gekennzeichnet ist. Betroffene Jungen haben manchmal andere charakteristische körperliche Merkmale, darunter einen großen Kopf, ein langes Gesicht, hervorstehende Stirn und Kinn, abstehende Ohren und große Hoden, aber diese Anzeichen entwickeln sich im Laufe der Zeit und treten möglicherweise erst bei sexueller Aktivität auf Reifung. Motorische und sprachliche Verzögerungen sind normalerweise vorhanden, werden aber mit der Zeit deutlicher. Verhaltensauffälligkeiten, einschließlich autistischem Verhalten, treten bei beiden Geschlechtern auf.

Das Fragile-X-Syndrom wurde bei allen großen ethnischen Gruppen und Rassen gefunden und wird durch eine Anomalie (Mutation) in einem Gen verursacht FMR1. FMR1

 Ist ein Gen auf dem X-Chromosom, das ein Protein namens FMRP produziert, das für das reibungslose Funktionieren von Zellen unerlässlich ist. Das Syndrom ist als Fragiles-X-Syndrom bekannt geworden, weil einige Menschen daran leiden die Störung entdeckte ein Segment ihres X-Chromosoms, das gebrochen zu sein schien (wenn auch nicht vollständig) getrennt). Später wurde bekannt, dass das Gen FMR1 genau dort, wo das X-Chromosom bei betroffenen Personen „fragil“ zu sein scheint.

Chromosomen, die im Zellkern menschlicher Zellen vorhanden sind, tragen die Erbinformationen eines jeden Menschen. Die Zellen des menschlichen Körpers haben normalerweise 46 Chromosomen. Die menschlichen Chromosomenpaare sind von 1 bis 22 nummeriert und die Geschlechtschromosomen sind mit X und Y gekennzeichnet. Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom, während Frauen zwei X-Chromosomen haben. Jedes Chromosom hat einen kurzen Arm mit der Bezeichnung "p" und einen langen Arm mit der Bezeichnung "q". Chromosomen werden weiter in viele nummerierte Bänder unterteilt. Zum Beispiel bezieht sich "Chromosom Xq27.3" auf die Bande 27.3 auf dem langen Arm des X-Chromosoms, wo sich das Gen befindet FMR1. Die nummerierten Streifen zeigen die Lage der Tausenden von Genen an, die auf jedem Chromosom vorhanden sind.

X-chromosomal-dominante Störungen, wie das Fragile-X-Syndrom, werden durch ein abnormales Gen auf dem X-Chromosom verursacht. Frauen mit dem abnormalen Gen können von dieser Störung betroffen sein. Männer erkranken tendenziell schwerer als Frauen.

Es ist das Fehlen oder eine ernsthafte Abnahme des vom Genom produzierten Proteins FMR1, FMRP, verursacht das Martin-Bell-Syndrom. Gen Mutation FMR1 einen Verlust oder eine Abnahme des FMRP verursacht. Fast alle betroffenen Personen haben eine Instabilität des Gens, was zu einer Erhöhung der Kopienzahl eines Teils des Gens führt, das als Cytosin-Guanin-Guani-(CHG)-Trinukleotid-Wiederholung bezeichnet wird. Bei mehr als 200 Wiederholungen treten anormale chemische Veränderungen in auf FMR1, Methylierung genannt. Die Erweiterung der CHG-Repeat-Region auf mehr als 200 Repeats, begleitet von der Methylierung eines Gens, das als "Vollmutation" bezeichnet wird, führt zum Verlust von FMRP, was zum Martin-Bell-Syndrom führt. Die Krankheit tritt häufiger bei Männern auf und ist bei ihnen schwerer.

Mutationen in FMR1 ungewöhnlich im Vergleich zu Mutationen in anderen Genen. Manche Menschen tragen 55 bis 200 CHG-Wiederholungen, die als "Prämutationen" bezeichnet werden, normalerweise ohne Symptome, die mit dem Martin-Bell-Syndrom verbunden sind. Bei diesen Menschen besteht jedoch das Risiko, Kinder oder Enkel mit Martin-Bell-Syndrom zu bekommen, sowie das Risiko, zwei zu bekommen Störungen im Erwachsenenalter, fragiler X-chromosomaler Tremor/Ataxie-Syndrom und primäre Ovarien Fehler. Diese Krankheiten wurden als FMR1-bezogene Störungen bezeichnet. (Bitte lesen Sie die Abschnitte "Ursachen und Symptome im Zusammenhang mit Störungen" in diesem Artikel, um ausführlichere Erläuterungen zu den vorläufigen Schätzungen und eine kurze Beschreibung dieser Verstöße erhalten, verknüpft mit FMR1).

Anzeichen und Symptome

Das Martin-Bell-Syndrom ist bei betroffenen Männern und Frauen durch eine leichte geistige Behinderung gekennzeichnet. Körperliche Merkmale bei betroffenen Männern sind variabel und können bis zur Pubertät nicht sichtbar werden. Diese Symptome können sein:

• großer Kopf;
• langes Gesicht;
• hervorstehende Stirn und Kinn;
• abstehende Ohren;
• lose Gelenke;
• große Hoden.

Andere Symptome können sein:

• Flache Füße;
• häufige Ohrinfektionen;
• niedriger Muskeltonus;
• langes schmales Gesicht;
• hoher gewölbter Gaumen;
• Zahnprobleme;
• Schielen;
• Herzprobleme, einschließlich Mitralklappenprolaps.

Bei einigen Patienten kann es auch zu Verzögerungen der motorischen Entwicklung, Hyperaktivität, Verhaltensproblemen, Zehenspitzengehen und / oder gelegentlichen Anfällen kommen. Autistische Verhaltensweisen sind ebenfalls üblich, wie schlechter Augenkontakt, Händeklatschen und / oder selbststimulierendes Verhalten. Motorische und sprachliche Verzögerungen sind normalerweise vorhanden, werden aber mit der Zeit noch deutlicher.

Ursachen

Wie oben erwähnt, wird das Martin-Bell-Syndrom (Fragile-X-Syndrom) durch eine Mutation im Gen verursacht FMR1befindet sich auf dem X-Chromosom bei Xq27.3. Menschen mit Fragile-X-Syndrom haben fast immer (mehr als 99% der Fälle) eine komplette Genmutation FMR1, was bedeutet, dass sie über 200 CHH-Wiederholungen und eine abnormale Genmethylierung aufweisen. Methylierung ist eine chemische Veränderung in der DNA, die den genetischen Code eines Gens trägt, und die mit dem Syndrom verbundene abnorme Methylierung Martin-Bell, führt dazu, dass das Gen kein FMRP produzieren kann, ein vom FMR1-Gen produziertes Protein, das für normale Entwicklung.

In seltenen Fällen fehlt bei einigen Patienten mit dem Syndrom ein Teil oder das gesamte Gen FMR1 aufgrund einer DNA-Deletion auf dem X-Chromosom, wo sich FMR1 befindet, und haben dieses Syndrom aufgrund der Tatsache, dass ihre Zellen kein FMRP produzieren. Bei extrem seltenen Patienten mit der Krankheit wurde eine Mutation in einer DNA-Base (so genannte Punktmutationen) festgestellt, die zu einem fehlenden oder defekten FMRP führt. FMRP ist an der Herstellung von Verbindungen zwischen Neuronen (Nervenzellen) im Gehirn beteiligt. Das Fehlen oder die starke Reduktion dieses Proteins führt zu Symptomen des Martin-Bell-Syndroms.

Prämutationen (vorläufige Mutationen) haben 55-200 CHG-Wiederholungen und sind potenziell instabil. Personen mit einer Genprämutation FMR1haben kein Martin-Bell-Syndrom, aber Erwachsene haben ein Risiko für fragilen X-chromosomalen Tremor/Ataxie-Syndrom und primäres Ovarialversagen.

Bei der Weitergabe von Generation zu Generation können Prämutationen instabil sein und vollständig werden Mutationen, aber das Instabilitätsrisiko ist unterschiedlich, je nachdem, ob die Prämutation weiblich oder männlich ist Boden. Bei Frauen mit einem vormutierten FMR1-Gen besteht das Risiko, ein Baby mit Martin-Bell-Syndrom zu bekommen, da die Anzahl der CHH-Wiederholungen bei der Weitergabe des Gens an die nächste Generation zunehmen kann. Je mehr Kopien des CHH in der Prämutation vorhanden sind, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie wachsen und zu einer vollständigen Mutation werden, die das Syndrom bei den Nachkommen verursacht.

Wenn vormutierte Männchen züchten, besteht für ihre männlichen Kinder kein Risiko, die Vormutation zu erben, da Väter das X-Chromosom nicht an ihre Söhne weitergeben. Im Gegensatz dazu erben Frauen, deren Väter eine Prämutation haben, diese immer, und somit sind die Enkel von Männern mit Prämutation gefährdet, ein Fragiles-X-Syndrom zu entwickeln. Da die Prämutation beim Übergang vom Vater auf die Tochter relativ stabil ist, sind Töchter fast nie vom fragilen X-Syndrom betroffen. Ihre Kinder sind jedoch einem erhöhten Risiko ausgesetzt, da die Prämutation bei der Weitergabe an die nächste Generation instabil sein kann.

Normale Gene FMR1 haben ungefähr 5-44 CHG-Wiederholungen, und diese Zahl bleibt von Generation zu Generation stabil. Manchmal haben einige Menschen mit 45-54 Wiederholungen eine leichte Instabilität, so dass diese Menschen ein paar (oder weniger) Wiederholungen haben als ihre Eltern. Die Anzahl der FMR1-Wiederholungen zwischen 45 und 54 wird als "Zwischenstufe" oder "Grauzone" bezeichnet, aber dies ist unbedeutend. Instabilität führt nicht zum Auftreten von Symptomen des Martin-Bell-Syndroms oder von Störungen, verknüpft mit FMR1. Das Vorhandensein einer mittleren Wiederholungsrate von CHG wird immer noch als im normalen Wiederholungsbereich betrachtet.

Betroffene Populationen

Das Martin-Bell-Syndrom betrifft etwa 1 von 4.000 Männern und 1 von 6.000 bis 8.000 Frauen; das heißt, die Krankheit betrifft etwa doppelt so viele Männer wie Frauen. Allerdings tragen etwa viermal mehr Frauen das veränderte Gen als Männer (1:250 Frauen und 1:1000 Männer). Das Fragile-X-Syndrom wurde bei allen großen ethnischen Gruppen und Rassen gefunden.

Symptomatische Störungen

Genprämutation FMR1 sind mit zwei anderen Erkrankungen verbunden, und diese Erkrankungen werden als Erkrankungen bezeichnet, die mit verbunden sind FMR1. Nicht alle Menschen mit Prämutation entwickeln Störungen im Zusammenhang mit FMR1, aber das Vorhandensein einer Prämutation erhöht das Risiko ihrer Entwicklung.

1. Fragiles X-chromosomales Tremor / Ataxie-Syndrom gekennzeichnet durch fortschreitende Bewegungsanomalien bei Erwachsenen (Ataxie) und rhythmische unwillkürliche Bewegungen (Tremor), die hauptsächlich Männer betreffen. Menschen mit dieser Erkrankung haben eine Genprämutation. FMR1 (55-200 Wiederholungen von CHG). Die Diagnose dieses Syndroms kann durch seine Ähnlichkeiten mit anderen Erkrankungen des späten Erwachsenenalters erschwert werden, wie z Parkinson-Krankheit.
2. Verknüpft mit FMR1primäres Ovarialversagen (PNI) definiert als Menopause unter 40 Jahren bei Frauen mit Gen-Prämutation FMR1 (55-200 Wiederholungen von CHG). Das PJI-Risiko bei Trägern der Prämutation beträgt etwa 21%. Frauen mit PNI unbekannter Ursache haben ein 1/50-Risiko, Träger einer Genprämutation zu sein FMR1.

Einige der Symptome der folgenden Erkrankungen können auch denen des Martin-Bell-Syndroms ähneln. Für die Differenzialdiagnose können Vergleiche hilfreich sein:

• Freiks-Syndrom selten und durch ein anormales Gen verursacht FMR2befindet sich auf dem X-Chromosom in unmittelbarer Nähe der Genstelle FMR1. Normales Gen FMR2 enthält 6-35 Kopien von CCG, und Menschen mit der Erkrankung haben mehr als 200 Kopien von CCG im Gen FMR2. Geneffekt FMR2 mit 35-200 Kopien wurde CCG noch nicht identifiziert, wahrscheinlich weil die Störung mild ist. Häufige Symptome des Freiks-Syndroms sind eine leichte geistige Behinderung und mögliche Entwicklungsverzögerungen.
• Renpenning-Syndrom ist eine der chromosomalen X-chromosomalen mentalen Retardierungsstörungen, die Jungen betrifft, fast unter Ausschluss von Mädchen. Es ist sehr selten, dass Mädchen dieses Syndrom haben. Es ist gekennzeichnet durch schwere geistige Behinderung, Kleinwuchs, kleinen Kopf (Mikrozephalie) und kleine Hoden. Eine Entwicklungsverzögerung tritt früh beim Renpenning-Syndrom auf, wenn Kinder im Alter von 2-3 Jahren laufen lernen und im Alter von 3-4 Jahren einfache Wörter aussprechen können. Obwohl der kranke Junge körperlich normal erscheinen mag, liegen sein Kopfumfang und seine Körpergröße im unteren Normbereich. Nach der Pubertät sind die Hoden kleiner als gewöhnlich. Die Diagnose ist sehr schwierig, insbesondere wenn nur eine Person mit geistiger Behinderung in der Familie lebt. Die Diagnose sollte auf dem Nachweis einer Vererbung als Merkmal des X-Chromosoms und der Feststellung beruhen, dass das betroffene Gen auf dem kurzen Arm (bei Xp11.1-p11.4) des X-Chromosoms lokalisiert ist.

Diagnose

Mehr als 99 % der Menschen mit Martin-Bell-Syndrom haben eine vollständige Mutation (mehr als 200 CHH-Wiederholungen und abnorme Methylierung) im Gen FMR1. Molekulargenetische Tests werden verwendet, um die Anzahl der CHG-Wiederholungen im FMR1-Gen zu bestimmen, und für Um den Methylierungsstatus des FMR1-Gens zu bestimmen, wird häufig ein erweiterter Bereich getestet CHG.

Die Chromosomenanalyse mit speziellen Techniken zur Induktion fragiler Regionen in Chromosomen wurde früher zur Diagnose des Martin-Bell-Syndroms verwendet, wird jedoch nicht mehr für diesen Zweck verwendet. Fragiles X-Syndrom ist der zweite Name für diese Erkrankung, weil einige Betroffenen, das X-Chromosom sah aus, als sei es "gebrochen" und wurde durch die geringste Berührung zusammengehalten Verbindungen. Diese Methode wird bei der Diagnose dieses Syndroms nicht mehr verwendet, da sie weniger genau und teuer ist als molekulare Methoden.

Standardbehandlungen

Es gibt viele Behandlungen für das Martin-Bell-Syndrom, die das Leben der betroffenen Menschen und ihrer Familien verbessern können. Dazu gehören Sonderpädagogik, Sprachtraining, berufliche und sensorische Integration sowie Verhaltensänderungsprogramme. Durch Aufklärung, Therapie und Unterstützung können alle Menschen mit Martin-Bell-Syndrom Fortschritte machen. Eine zusätzliche Behandlung kann von den spezifischen Symptomen des Patienten abhängen. Auch eine genetische Beratung wird Betroffenen und ihren Familien empfohlen.

Es gibt viele Kliniken in den Vereinigten Staaten und auf der ganzen Welt, die das Fragile-X-Syndrom behandeln. Diese Kliniken sind auf die Behandlung, Therapie und Unterstützung von Menschen mit dem Syndrom spezialisiert und können Eltern bei der Auswahl von Medikamenten zur Behandlung bestimmter Symptome helfen. Es werden wahrscheinlich neue Medikamente zur Behandlung von Patienten auf den Markt kommen, und spezialisierte Kliniken können Eltern mit aktuellen Informationen helfen.

Vorhersage

Die Lebenserwartung von Menschen mit Fragile-X-Syndrom ist im Allgemeinen normal. Viele Betroffene sind aktiv und bei guter Gesundheit. Manche Menschen sind anfälliger für eine Vielzahl von Erkrankungen wie Ohrenentzündungen und / oder epileptische Anfälle. Regelmäßige Kontrollen und das Bewusstsein für erhöhte Gesundheitsrisiken können die Prognose der Patienten verbessern.