Spinale Muskelatrophie: Was ist das, Behandlung, Medikamente, Prognose

Was ist spinale Muskelatrophie?

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, die durch den Verlust bestimmter Nervenzellen im Rückenmark gekennzeichnet sind, die als Motoneuronen oder Vorderhornzellen bezeichnet werden. Motoneuronen (d.h. Motoneuronen) empfangen Nervenimpulse, die vom Gehirn an Rückenmark (Hirnstamm) und übertragen wiederum Impulse über periphere Nerven. Der Verlust von Motoneuronen führt zu fortschreitender Muskelschwäche und Muskelschwund (Atrophie) der Muskeln, die dem Rumpf am nächsten sind (proximale Muskeln), wie Schultern, Hüften und Rücken. Diese Muskeln werden zum Krabbeln, Gehen, Sitzen und zur Kopfkontrolle benötigt. Schwerere Arten von SMA können die beim Schlucken und Atmen beteiligten Muskeln beeinträchtigen. Die SMA wird anhand des Erkrankungsalters und des erreichten Maximums in Subtypen unterteilt. Die SMA-Typen 0, 1, 2, 3 und 4 werden als autosomal-rezessive Erbkrankheiten vererbt und sind mit Anomalien (Mutationen) in den Genen verbunden 

SMN1 und SMA2die sich auf Chromosom 5 befinden.

Anzeichen und Symptome

SMA-Typ 0 - die schwerste Form der Krankheit, gekennzeichnet durch verminderte Beweglichkeit des Fötus, Gelenkanomalien, Schluckbeschwerden und Atemstillstand.

​SMA-Typ 1 - die häufigste Form der spinalen Muskelatrophie sowie eine schwere Form der Krankheit. Säuglinge mit SMA Typ 1 leiden vor dem 6. Lebensmonat unter schwerer Schwäche und setzen sich nie alleine auf. Muskelschwäche, mangelnde motorische Entwicklung und ein schlechter Muskeltonus sind die wichtigsten klinischen Manifestationen der Typ-1-SMA. Säuglinge mit der schwersten Prognose haben Probleme beim Saugen oder Schlucken. Manche Menschen erleben in den ersten Lebensmonaten Zwerchfellatmung (Bauchatmung). Muskelschwäche tritt auf beiden Körperseiten auf, die Augenmuskeln sind nicht betroffen. Ein Zucken der Zunge ist häufig. Intelligenz ist normal. Die meisten kranken Kinder sterben vor dem zweiten Lebensjahr, aber das Überleben kann vom Grad der Atemfunktion abhängen.

Beginn der Schwäche bei Patienten mit SMA-Typ 2 in der Regel 6 bis 12 Monate. Kranke Kinder können in einem frühen Entwicklungsstadium alleine sitzen, aber nicht einmal 3 Meter alleine gehen. Tremor wird fast immer bei SMA Typ 2 beobachtet (Tremor) Finger. Etwa 70 % der Betroffenen haben keine tiefen Sehnenreflexe. Diejenigen mit Typ-2-SMA können in der Regel bis Mitte der Teenagerjahre oder später nicht alleine sitzen.

Patienten mit SMA-Typ 3 (Kugelberg-Welander-Syndrom) lernen zu gehen, stürzen aber oft und haben im Alter von 2–3 Jahren Schwierigkeiten beim Treppensteigen und Treppensteigen. Beine sind stärker betroffen als Arme. Die Langzeitprognose hängt vom Grad der im Kindesalter erreichten motorischen Funktion ab.

Beginn der Muskelschwäche bei Menschen mit SMA-Typ 4 kommt nach 10 Jahren; diese Patienten befinden sich in der Regel bis zu 60 Jahre in ambulanter Pflege.

Zu den Komplikationen von SMA gehören:

• Skoliose;
• gemeinsame Kontrakturen;
• Lungenentzündung;
• Stoffwechselstörungen wie schwere metabolische Azidose und Dicarbonsäureazidurie.

Ursachen

Spinale Muskelatrophie aller Art wird als autosomal-rezessive Erbkrankheit vererbt und ist mit Anomalien (Mutationen) in den Genen verbunden SMN1 und SMA2 auf Chromosom 5 am chromosomalen Locus 5q11-q13. SMA1 gilt als das Hauptgen, das die Krankheit verursacht. Ungefähr 95-98% der Patienten haben Gendeletionen SMA1 und 2-5% haben spezifische Mutationen im Gen SMA1die zu einer verminderten Produktion von SMN-Protein führen. Wenn auch drei oder mehr Kopien des Gens vorhanden sind SMA2, kann die Krankheit milder verlaufen.

Genetische Krankheiten werden durch eine Kombination von Genen für ein bestimmtes Merkmal definiert, die auf Chromosomen von Vater und Mutter gefunden werden.

Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn eine Person von jedem Elternteil das gleiche abnormale Gen für das gleiche Merkmal erbt. Wenn eine Person ein normales Gen und ein Gen für die Krankheit erhält, ist sie Träger der Krankheit, aber normalerweise asymptomatisch. Das Risiko für zwei Trägereltern, das defekte Gen weiterzugeben und damit ein krankes Kind zu bekommen, beträgt bei jeder Schwangerschaft 25 %. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, das wie die Eltern Träger wird, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von beiden Elternteilen normale Gene erhält und für dieses Merkmal genetisch normal ist, beträgt 25 %. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.

Betroffene Populationen

Die Inzidenz von SMA beträgt etwa 1 von 10.000 Lebendgeburten.

Diagnose

Eine SMA-Diagnose wird bei Vorliegen von Symptomen vermutet und durch molekulargenetische Tests bestätigt. Molekulargenetische Tests werden verwendet, um das Vorhandensein einer Mutation in einem Gen festzustellen SMN1. SMA-Typen 0, 1, 2, 3 und 4 werden durch teilweisen oder vollständigen Verlust eines Gens verursacht SMN1, und etwa 95 % der betroffenen Patienten zeigen eine Deletion beider Kopien eines bestimmten Abschnitts (Exon 7 oder Exon 8) des Gens. Etwa 5% der Betroffenen haben eine Exon-7-Deletion in einer Kopie des Gens SMN1 und eine weitere Mutation in einer anderen Kopie des Gens SMN1. Molekulargenetische Tests können auch verwendet werden, um die Kopienzahl eines Gens zu bestimmen SMN2.

Vor dem Aufkommen der molekularen Tests wurden neurophysiologische Studien zur Diagnose und Muskelbiopsie, aber diese Tests werden heute selten verwendet, es sei denn, es gibt Probleme mit der Molekulargenetik testen.

Standardbehandlungen

- Nusinersen.

Im Dezember 2016 hat die Food and Drug Administration (FDA) Die Food and Drug Administration (FDA) hat Nusinersen (Spinraza) zugelassen, das erste Medikament zur Behandlung von Kindern (einschließlich Neugeborenen) und Erwachsenen mit spinaler Muskelatrophie. Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das zur Behandlung von SMA entwickelt wurde, das durch Mutationen auf Chromosom 5q verursacht wird, die zu einem Mangel des SMN-Proteins führen. Durch In-vitro-Assays und Studien in transgenen Tiermodellen von SMA wurde gezeigt, dass Nusinersen erhöht den Einbau von Exon 7 in SMN2-Ribonukleinsäure (mRNA)-Transkripte und die Produktion von Proteinen in voller Länge SMN.

Nusinersens Befürwortung basierte auf ENDEAR-Forschungen. Die ENDEAR-Studie (n = 121) ist eine randomisierte, doppelblinde, scheinkontrollierte Phase-3-Studie bei Patienten mit infantiler Erkrankung (die am wahrscheinlichsten Typ 1 entwickeln) SMA. In einer geplanten Zwischenanalyse erreichte ein größerer Prozentsatz der Säuglinge, die Nusinersen erhielten, eine motorische Reaktion im Vergleich zu denen, die keine Behandlung erhielten (40 % gegenüber 0 %; p <0,0001) gemäß Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE). Darüber hinaus starb in der Nusinersen-Gruppe ein geringerer Prozentsatz der Patienten (23 %) im Vergleich zu unbehandelten Patienten (43 %).

Zwischendaten aus einer anderen Phase-3-Studie, CHERISH, schlossen 126 nicht gehfähige Patienten mit spät einsetzender SMA ein (entspricht Typ 2), einschließlich Patienten mit Beginn der Symptome > 6 Monate und 2 bis 12 Jahre zum Zeitpunkt der Siebung. Eine vordefinierte Zwischenanalyse zeigte einen Unterschied von 5,9 Punkten (p = 0,0000002) nach 15 Monaten zwischen den Behandlungsgruppen (n = 84) und scheinkontrollierte (n = 42) Untersuchung, gemessen mit der Hammersmith Extended Functional Motor Scale (HFMSE). Von Studienbeginn bis 15 Behandlungsmonate erreichten die Patienten in der Nusinersen-Gruppe eine durchschnittliche Verbesserung von 4,0 Punkte auf HFMSE, während Patienten, die keine Behandlung erhielten, um durchschnittlich 1,9. sanken Punkte.

- Sie ist völlig abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) ist eine rekombinante Gentherapie basierend auf AAV9, entwickelt, um eine Kopie eines Gens zu liefern, das für ein menschliches Überlebensmotorneuronprotein kodiert (engl. Überleben des Motoneurons [SMN]). Es ist für die Genersatztherapie bei Kindern im Alter von 2 Jahren und jünger mit spinaler Muskelatrophie Typ 1 indiziert. (auch Werdnig-Hoffmann-Krankheit genannt), die eine biallelische Mutation im Überlebensgen des Motoneurons 1 aufweisen (SNM1).

Grundlage der Zulassung waren die laufende Phase-3-Studie STR1VE und die abgeschlossene Phase-1-Studie START. Fünfzehn Patienten mit SMA Typ 1 erhielten eine Einzeldosis eines intravenösen Adeno-assoziierten Virus vom Serotyp 9 mit komplementärer SMN-DNA, die für das fehlende SMN-Protein kodiert. Zum Zeitpunkt des Datenclippings waren alle 15 Patienten im Alter von 20 Monaten am Leben und komplikationsfrei, verglichen mit einer Überlebensrate von 8 % in der historischen Kohorte. In der Hochdosis-Kohorte ein schneller Anstieg der CHOP INTEND-Scores gegenüber dem Ausgangswert nach der Genabgabe mit einem Anstieg von 9,8 Punkten nach 1 Monat und 15,4 Punkten nach 3 Monaten im Vergleich zu einem Rückgang dieses Indikators in der historischen Kohorte. Von den 12 Patienten, die die hohe Dosis erhielten, saßen 11 ohne Hilfe, 9 rollten sich um, 11 aßen und konnten selbstständig sprechen und 2 gingen alleine.

Eine Zwischenanalyse der Daten aus der laufenden Phase-3-Studie STR1VE ergab, dass 21 von 22 (95%) Patienten am Leben und komplikationsfrei waren. Das mediane Alter betrug 9,5 Monate, wobei 6 von 7 (86%) Patienten im Alter von 0,5 Monaten und älter ohne Komplikationen überlebten. Zwischenergebnisse zeigten auch eine dauerhafte Verbesserung der motorischen Meilensteine ​​(z. B. Kopf gerade halten, Überrollen, ungestütztes Sitzen).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) ist ein mRNA-Modifikator für das Überleben des Motoneurons 2 (SMN2), der entwickelt wurde, um Mutationen auf Chromosom 5q zu behandeln, die zu einem Mangel des SMN-Proteins führen. Es ist indiziert bei spinaler Muskelatrophie, einschließlich der Typen 1, 2 und 3, bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Monaten. Die Zulassung wurde durch die Ergebnisse mehrerer Phase-3-Studien (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH) bestätigt.

FIREFISH ist eine offene, zweiteilige zulassungsrelevante klinische Studie bei Säuglingen im Alter von 2–7 Monaten mit Typ-1-SMA. Die Ergebnisse zeigten, dass 41 % (7/17) der Säuglinge die Fähigkeit erreichten, mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen, und 90 % (19/21) blieben nach 12 Monaten ohne ständige Beatmung am Leben. Nach einer Behandlung von mindestens 23 Monaten und einem Alter von 28 Monaten oder älter überlebten 81 % (17/21) aller Patienten ohne ständige künstliche Beatmung.

Die SUNFISH-Studie war eine doppelblinde, placebokontrollierte klinische Ausgangsstudie eine zweiteilige Studie bei Kindern und jungen Erwachsenen (2 bis 25 Jahre) mit SMA 2 oder 3 Typen. Es gab eine klinisch signifikante und statistisch signifikante Verbesserung der motorischen Funktion bei Kindern und Erwachsenen, gemessen an der Veränderung des MFM-32-Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert. Verbesserung der motorischen Funktion der oberen Gliedmaßen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mit dem überarbeiteten oberen Modul Extremitäten (RULM), ein sekundärer unabhängiger Endpunkt der motorischen Funktionsstudie, zeigte ebenfalls statistisch signifikante Verbesserung.

JEWELFISH ist eine offene Studie an Patienten mit SMA vom Typ 1, 2 oder 3 im Alter von 6 Monaten bis 60 Jahren, die zuvor eine SMA-Therapie, Gentherapie oder Olesoxim erhalten haben. Die Studie umfasste 174 Personen.

RAINBOWFISH ist eine offene, einstufige, multizentrische Studie zur Untersuchung von Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Risdiplama bei Säuglingen (~ n = 25) von der Geburt bis zum Alter von 6 Wochen (bei der ersten Dosis) mit einer genetisch diagnostizierten SMA, die noch nicht Symptome. Zum Zeitpunkt dieses Schreibens gibt es noch eine Rekrutierung für die Forschung.

- Andere Behandlungen.

In Laborstudien wurde festgestellt, dass Medikamente wie Valproinsäure, Phenylbutyrat, Hydroxyharnstoff und Albuterol, erhöhen die SMN-Transkription, aber klinische Studien haben keine signifikante Verbesserung der Progression gezeigt Krankheiten. SMA CARNIVAL-Studien (Teil 1 & 2) haben gezeigt, dass Valproinsäure und L-Carnitin bei hinsichtlich der Verbesserung der Kraft oder Funktion nach 6 und 12 Monaten sowohl ambulant als auch allgemein Kinder. Nebenwirkungen wurden bei 85 % der Patienten berichtet. Gabapentin, Riluzol und Olesoxim wurden auf ihre mutmaßlichen neuroprotektiven Eigenschaften untersucht, jedoch ohne signifikanten klinischen Nutzen. Auch die Behandlung mit Kreatin, Phenylbutyrat, Gabapentin, Thyrotropin-Releasing-Hormon und Hydroxyharnstoff erwies sich als unwirksam.

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Männern mit genetisch bestätigter spinbulbärer Muskelatrophie (Kennedy-Krankheit) mit oralem Dutasterid (einem 5-Alpha-Reduktase-Hemmer, der Dihydrotestosteron senkt) hat keine signifikanten Auswirkungen auf Muskelschwäche und -entwicklung gezeigt. Das Scheitern dieser Studie zur Behandlung der spinalen bulbären Muskelatrophie kann zum Teil auf eine unzureichende Studienstärke und ein relativ kurzer Zeitraum, in dem die Wirkung der Behandlung aufgrund der langsam fortschreitenden Natur genau gemessen werden kann Krankheiten. Diese Ergebnisse legen auch nahe, dass die Rolle von Androgenen bei der spinalen Bulbusmuskelatrophie komplex ist.

Die unterstützende Behandlung sollte darauf abzielen, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und Behinderungen zu minimieren, insbesondere bei Patienten mit langsamer Progression. Ziel ist es, die Unabhängigkeit der Patienten zu maximieren und die Lebensqualität in jedem Stadium der Erkrankung zu verbessern.

Die Behandlung von Patienten mit beginnender spinaler Muskelatrophie bei Erwachsenen ähnelt der Behandlung von Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), nur dass der Lebensverlauf und die Lebensdauer bei spinaler Muskelatrophie viel länger sind.

Wichtig ist ein interdisziplinärer Ansatz. Nach Diagnosestellung nächtliche Oximetrie, Atemmuskelfunktionstests, Hustenwirksamkeit, forcierte Vitalkapazität (z Patienten > 5 Jahre), Video-Schluckuntersuchung, physikalische und ergotherapeutische Beurteilung, Beurteilung der Zusatzausrüstung und Röntgenaufnahme Hüfte / Wirbelsäule. Das Erkennen einer mandibulären Dysfunktion wie einer eingeschränkten Mundöffnung ist ein wichtiger Faktor, um eine Aspiration zu verhindern.

Interventionen wie Brustphysiotherapie, assistierter Husten, Nacht (+/- Tag) nicht-invasive Beatmung und Nissen Fundoplikatio für nicht sitzende Patienten. Eine Gastrostomiesonde wird häufig bei der Diagnose von SMA Typ 1 durchgeführt.

Der Einsatz von Schienen, Orthesen und Orthesen für die Wirbelsäule kann individuell auf jeden Patienten abgestimmt werden. Die Verwendung von Rollstühlen sollte sich nach dem Grad der Ermüdung des Patienten während der Bewegung sowie der Sturzgeschwindigkeit richten.

Schwangere mit spinaler Muskelatrophie haben kein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten oder Bluthochdruck. Es gab höhere Raten von Kaiserschnitt (42,5%) und Frühgeburten (29,4%). Etwa ein Drittel der Patientinnen berichtete über eine Verschlechterung der Symptome während der Schwangerschaft.

Eine genetische Beratung wird Patienten und ihren Familien empfohlen.

Vorhersage

Ohne pharmakologische Behandlung verschlechtert sich der Zustand von Patienten mit spinaler Muskelatrophie mit der Zeit. In letzter Zeit hat sich das Überleben bei Patienten mit schwerer SMA mit aktiver und regelmäßiger Atem- und Ernährungsunterstützung erhöht.

Unbehandelt erreichen die meisten Kinder, bei denen SMA Typ 0 und 1 diagnostiziert wurde, nicht das 4. Lebensjahr, da wiederkehrende Atemwegsprobleme die häufigste Todesursache sind. Bei richtiger Pflege überleben leichtere Fälle von Typ-1-SMA (die etwa 10 % aller Fälle von Typ-1-SMA ausmachen) bis ins Erwachsenenalter. Das Langzeitüberleben bei SMA Typ 1 ist nicht ausreichend belegt; die jüngsten Fortschritte bei der Atemunterstützung scheinen jedoch die Sterblichkeitsrate verringert zu haben.

Bei unbehandelter SMA Typ 2 schreitet die Krankheit langsamer voran und die Lebenserwartung ist reduziert als bei der gesunden Bevölkerung. Der Tod tritt häufig vor dem 20. Lebensjahr ein, obwohl viele Menschen mit SMA bis zum Alter ihrer Eltern und Großeltern überleben. Typ 3 SMA hat eine normale oder nahezu normale Lebenserwartung, wenn die Pflegestandards erfüllt sind. Typ-4-SMA bei Erwachsenen verursacht in der Regel Mobilitätseinschränkungen und hat keinen Einfluss auf die Lebenserwartung.