Werdnig-Hoffmann-Krankheit: Was ist das, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist die Werdnig-Hoffmann-Krankheit?

Werdnig-Hoffmann-Krankheit Ist Typ 1 spinale Muskelatrophie (Typ 1 SMA). Spinale Muskelatrophie gekennzeichnet durch Degeneration von Nervenzellen (motorische Kerne) im untersten Teil des Gehirns (unterer Hirnstamm) und bestimmter Motoneuronen im Rückenmark (Vorderhornzellen), was zu Beginn zu Muskelschwäche des Rumpfes und der Muskulatur der Gliedmaßen führt, gefolgt von Kau-, Schluck- und Atmung. Motoneuronen sind Nervenzellen, die Nervenimpulse vom Rückenmark oder Gehirn (zentrales Nervensystem) an Muskel- oder Drüsengewebe weiterleiten.

Etwa 80 Prozent der Menschen mit SMA haben eine schwere SMA (d. h. Werdnig-Hoffmann-Krankheit oder SMA 1). Säuglinge mit Werdnig-Hoffmann-Krankheit erfahren vor dem Alter von 6 Monaten eine starke Schwäche und können während der Unterbringung nicht alleine sitzen. Muskelschwäche, mangelnde motorische Entwicklung und niedriger Muskeltonus sind die wichtigsten klinischen Manifestationen der Typ-1-SMA. Säuglinge mit der schwersten Prognose haben Probleme beim Saugen oder Schlucken. Manche Menschen erleben in den ersten Lebensmonaten Zwerchfellatmung (Bauchatmung). Bauchatmung tritt auf, wenn der Bauch beim Einatmen nach vorne ragt. Normalerweise dehnt sich der Brustkorb beim Einatmen aus, während sich die Interkostalmuskeln (die Muskeln zwischen den Rippen) beim Einatmen ausdehnen. Bauchatmung tritt auf, wenn die Interkostalmuskeln schwach sind und der Zwerchfellmuskel für das Einatmen verantwortlich ist. Die Bewegung des Zwerchfells (der Muskeln zwischen Brust und Bauch) dehnt sich aus, wodurch sich der Bauch während des Inhalationszyklus bewegt. Ein Zucken der Zunge (Faszikulationen) ist häufig. Die kognitive Entwicklung ist normal. Die meisten betroffenen Kinder sterben vor dem 2. Lebensjahr, aber das Überleben kann vom Grad der Atemfunktion und der Atemunterstützung abhängen.

Die unterschiedlichen Subtypen, SMA 0–4, hängen vom Alter bei Auftreten der Symptome sowie vom Krankheitsverlauf ab. SMA ist ein Kontinuum oder Spektrum von Krankheiten mit leichtem bis schwerem Ende. Patienten mit SMA 0 sind bei der Geburt sehr schwach, benötigen eine sofortige mechanische Beatmung und können nie alleine atmen. Werdnig-Hoffmann-Krankheit, auch bekannt als Spinale Muskelatrophie Typ 1 (SMA 1) oder akut Spinale Muskelatrophie, bezieht sich auf Menschen, die Symptome vor dem Alter von 6 Jahren entwickeln Monate. Patienten mit SMA 2 zeigen Symptome vor dem Alter von 1 Jahr, können sitzen, aber nie gehen. Patienten mit SMA 3 (Kugelberg-Welander-Krankheit) zeigen nach 1 Jahr Symptome und können eine Zeitlang gehen, bis sie die motorischen Fähigkeiten verlieren. Patienten mit SMA Typ 4 werden erst viel früher als 10 Jahre Symptome entwickeln.

Alle spinalen Muskelatrophien werden autosomal-rezessiv vererbt. Molekulargenetische Tests haben gezeigt, dass alle Arten von autosomal-rezessivem SMA durch Anomalien oder Fehler (Mutationen) im Gen verursacht werden SMN1 (aus dem Englischen. Überleben von Motoneuron 1, d. h. Überleben von Motoneuron 1) auf Chromosom 5.

Anzeichen und Symptome

Symptome und Verlauf der Typ-1-SMA oder der Werdnig-Hoffmann-Krankheit variieren von Person zu Person. Kranke Babys sind bis zum Alter von 6 Monaten schwach. Frühe Anzeichen sind allgemeine Muskelschwäche, verminderter Muskeltonus (Hypotonie), der zu "Lethargie" führt, abnormale Flexibilität (Hypermobilität) der Gelenke, Mangel an Sehnenreflexe, Zucken (Faszikulation) der Zunge, Froschpose mit gespreizten Hüften und gebeugten Knien (beiseite) sowie wachsam (alarmierend) Ansicht. Die Gesichtsmuskulatur ist zunächst nicht betroffen. Die geistige Entwicklung ist normalerweise normal. Normalerweise kontrolliert das Kind den Kopf nicht, kann sich nicht umdrehen, nicht sitzen oder stehen. Darüber hinaus können Kinder mit SMA Schwierigkeiten beim Saugen, Schlucken und Atmen haben; erhöhte Anfälligkeit für Atemwegsinfektionen oder andere Komplikationen, die in den ersten Lebensmonaten oder -jahren zu potenziell lebensbedrohlichen Anomalien führen können.

Säuglinge, die mehrere Monate vor dem Ausbruch der Krankheit eine normale Muskelschwäche zu entwickeln scheinen, können langsamer fortschreiten. Die Muskulatur der unteren Extremitäten ist überproportional betroffen. Wenn die Krankheit fortschreitet, können allmählich verringerter Muskeltonus und Schwäche auftreten verbreiten und beeinflussen fast alle willkürlichen Muskeln, mit Ausnahme bestimmter Muskeln, Kontrolle der Augenbewegungen.

Die Progressionsrate der Werdnig-Hoffman-Krankheit variiert. Atembeschwerden können sich über mehrere Monate entwickeln (Dyspnoe) und Verstopfung. Das Kind kann möglicherweise nicht schlucken. Es kann zu Atemnot kommen oder Nahrung, die in die Lunge gelangt (Aspiration), kann zum Ersticken führen. Die meisten betroffenen Kinder sterben vor dem 2. Lebensjahr, aber das Überleben kann vom Grad der Atemfunktion abhängen.

Ursachen

Alle Formen der spinalen Muskelatrophie werden durch Genmutationen verursacht SMN1 (aus dem Englischen. Überleben des Motoneurons 1, das bedeutet Überleben des Motoneurons 1) am chromosomalen Locus 5q11-q13. Das zweite Gen, bekannt als das Gen SMN2 (Überlebensmotorneuron 2), spielt eine Rolle bei der Entwicklung von SMA. Gen SMN2 ist neben dem Gen SMN1 auf Chromosom 5. Obwohl SMA Genmutationen verursacht SMN1, es wurden Beweise dafür erbracht, dass SMN2 beeinflusst die Schwere der Krankheit; Menschen mit vielen Kopien des Gens SMN2neigen zu einer milderen Form der spinalen Muskelatrophie.

Chromosomen im Zellkern menschlicher Zellen tragen die genetische Information. Die Zellen des menschlichen Körpers haben normalerweise 46 Chromosomen. Die menschlichen Chromosomenpaare sind von 1 bis 22 nummeriert und die Geschlechtschromosomen sind mit X und Y gekennzeichnet. Männer haben ein X- und ein Y-Chromosom, während Frauen zwei X-Chromosomen haben. Jedes Chromosom hat einen kurzen Arm, angezeigt durch den Buchstaben "p", und einen langen Arm, angezeigt durch den Buchstaben "q". Chromosomen werden weiter in viele nummerierte Bänder unterteilt. "Chromosomlocus 5q11-q13" bezieht sich beispielsweise auf die Banden 11-13 auf dem langen Arm von Chromosom 5. Die nummerierten Streifen zeigen die Lage der Tausenden von Genen an, die auf jedem Chromosom vorhanden sind.

Genetische Krankheiten werden durch eine Kombination von Genen für ein bestimmtes Merkmal definiert, die auf Chromosomen von Vater und Mutter gefunden werden. Alle SMA werden autosomal-rezessiv vererbt. Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn eine Person von jedem Elternteil das gleiche abnormale Gen für das gleiche Merkmal erbt. Wenn eine Person ein normales Gen und ein Gen für die Krankheit erhält, ist sie Träger der Krankheit, aber normalerweise asymptomatisch. Das Risiko für zwei Trägereltern, das defekte Gen weiterzugeben und damit ein krankes Kind zu bekommen, beträgt bei jeder Schwangerschaft 25 %. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, das wie die Eltern Träger der Krankheit ist, beträgt bei jeder Schwangerschaft 50 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von beiden Elternteilen normale Gene erhält und für dieses Merkmal genetisch normal ist, beträgt 25 %.

Die Eltern mehrerer Personen mit Werdnig-Hoffmann-Krankheit waren nahe Verwandte. Alle Menschen tragen 4-5 abnormale Gene. Blutsverwandte Eltern haben häufiger das gleiche abnormale Gen als nicht verwandte Eltern, was das Risiko erhöht, Kinder mit einer rezessiven genetischen Störung zu bekommen.

Die spezifische Ursache der Werdnig-Hoffmann-Krankheit ist unbekannt. Bei SMA sind Gene SMN1 und SMN2 produzieren (kodieren) ein Protein, das für das reibungslose Funktionieren von Motoneuronen notwendig ist. Mutation SMN1 bewirkt, dass ein Gen ein defektes Protein produziert, das seine Funktion nicht erfüllen kann. Es wird angenommen, dass das Gen SMN2 produziert ein teilweise wirksames Protein, das Motoneuronen zum Funktionieren benötigen. Deshalb Leute mit vielen Kopien SMN2 haben eine leichtere Form von SMA.

Zusätzliche Gene können die Entwicklung von SMA beeinflussen. Genlöschung NAIP (ein Protein, das die neuronale Apoptose hemmt), das nahe am Gen liegt SMNkann auch mit SMA in Verbindung gebracht werden. Mehr Patienten mit Werdnig-Hoffmann-Krankheit (SMA Typ 1) haben Deletionen NAIP. Einige Forscher vermuten, dass Genverlust NAIP und/oder verschiedene Genmutationen SMN kann eine Rolle bei der Beeinflussung der Schwere der Erkrankung spielen. Einige Forscher weisen auch darauf hin, dass andere genetische Faktoren zu der unterschiedlichen klinischen Präsentation der Erkrankung beitragen können.

Betroffene Populationen

Die Werdnig-Hoffmann-Krankheit ist eine seltene Erkrankung, die Männer und Frauen gleichermaßen betrifft. Geschätzte Prävalenz aller Typen Muskelatrophie die Wirbelsäule beträgt 4-7,8 pro 100.000 Lebendgeburten. Etwa 80 % der Patienten mit SMA haben eine Werdnig-Hoffmann-Form.

Symptomatische Störungen

Die Symptome der folgenden Erkrankungen können denen der Werdnig-Hoffmann-Krankheit ähneln. Für die Differenzialdiagnose können Vergleiche hilfreich sein:

• Prader-Willi-Syndrom - eine seltene genetische Störung, die durch einen verminderten Muskeltonus (Hypotonie) gekennzeichnet ist, Fütterschwierigkeiten und Unfähigkeit zu wachsen und an Gewicht zuzunehmen (Unfähigkeit, sich zu entwickeln) Kindheit; Kleinwuchs; Genitalanomalien; mentale Behinderung. Darüber hinaus können Patienten Übergewicht entwickeln (Fettleibigkeit), insbesondere im unteren Körperbereich (z. B. Unterbauch, Oberschenkel, Gesäß). Fortschreitende Fettleibigkeit tritt als Folge von unzureichender körperlicher Aktivität und übermäßiger Nahrungsaufnahme auf, die mit einem Mangel an Zufriedenheitsgefühle (Sättigung) nach Beendigung einer Mahlzeit, Essobsessionen, ungewöhnliche Essrituale und Essgewohnheiten, die zu Binge Eating. Menschen mit Prader-Willi-Syndrom können aufgrund bestimmter Merkmale auch ein unverwechselbares Gesicht haben, darunter mandelförmige Augen, eine dünne Oberlippe und volle Wangen. Die Diagnose erfolgt durch Chromosomenanalyse.
• Morbus Pompe - erbliche Stoffwechselstörung, die durch einen vollständigen oder teilweisen Mangel des Enzyms saure Alpha-Glucosidase verursacht wird. Dieser Enzymmangel führt dazu, dass sich ein Überschuss an Glykogen in den Lysosomen vieler Zelltypen ansammelt, hauptsächlich jedoch in Muskelzellen, einschließlich Herzmuskelzellen. Morbus Pompe ist ein einzelnes Krankheitskontinuum mit variabler Progressionsrate. Die infantile Form ist durch schwere Muskelschwäche und abnormal verminderten Muskeltonus (Hypotonie) gekennzeichnet und tritt normalerweise in den ersten Lebensmonaten auf. Zusätzliche Anomalien können eine Vergrößerung des Herzens (Kardiomegalie), der Leber (Hepatomegalie) und / oder Sprache (Makroglossie). Progressiv Herzfehler verursacht in der Regel lebensbedrohliche Komplikationen im Alter zwischen 12 und 18 Monaten. Die Säuglingsform beginnt in der Regel im Säuglings- oder Kleinkindalter. Der Grad der Organschädigung kann von Person zu Person variieren; eine Skelettmuskelschwäche ist jedoch normalerweise mit minimaler kardialer Beteiligung vorhanden. Eine Behandlung der Pompe-Krankheit ist verfügbar.
• Angeborene Muskeldystrophie (AMD) ist ein allgemeiner Begriff für eine Gruppe genetischer Muskelerkrankungen, die bei der Geburt auftreten (angeboren) oder frühes Säuglingsalter und zeigen ähnliche Befunde bei der mikroskopischen Untersuchung Muskelgewebe. Die angeborene Muskeldystrophie ist normalerweise durch einen verminderten Muskeltonus (Hypotonie) gekennzeichnet; fortschreitende Schwäche und Muskeldegeneration (Atrophie); Abnormal feste Gelenke, die auftreten, wenn sich Gewebe verdickt und verkürzt, wie beispielsweise Muskelfasern, was zu Verformungen und Bewegungseinschränkungen des betroffenen Bereichs (Kontrakturen) führt; und Verzögerungen beim Erreichen grundlegender motorischer Fähigkeiten wie Sitzen oder Stehen ohne Hilfe. Einige Formen der AMD können mit strukturellen Defekten im Gehirn und möglicherweise mit geistiger Behinderung in Verbindung gebracht werden. Der Schweregrad, die spezifischen Symptome und das Fortschreiten dieser Störungen variieren stark. Fast alle bekannten Formen der AMD werden autosomal-rezessiv vererbt.
• Angeborene Myopathien - eine Gruppe von Muskelerkrankungen (Myopathien), die bei der Geburt vorhanden sind (angeborene). Diese Störungen sind gekennzeichnet durch Muskelschwäche, Verlust des Muskeltonus (Hypotonie), verminderte Reflexe und Verzögerung beim Erreichen motorischer Meilensteine ​​(z. B. Gehen). Unter bestimmten Bedingungen schreitet die Muskelschwäche voran und kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen. Zu dieser Gruppe von Erkrankungen gehören die zentrale Kernerkrankung, Nemalin-Myopathie zentraler Kern, Myopathie mit Hyalinkörperchen, zentrale nukleäre Myopathie, angeborene strukturelle Myopathie mit einem Missverhältnis von Muskelfasertypen. Angeborene Myopathien treten normalerweise in der neonatalen (neonatalen) Phase auf, können aber auch viel später, sogar im Erwachsenenalter, auftreten. In den meisten Fällen ist die Vererbung dieser Erkrankungen entweder autosomal-rezessiv oder autosomal-dominant. Die Diagnose wird durch mikroskopische Untersuchung des Muskelgewebes gestellt.

In die Differenzialdiagnose der Muskelatrophie der Wirbelsäule werden weitere Erkrankungen einbezogen, darunter multiple angeborene Arthrogrypose, Adrenoleukodystrophieund angeborene Myasthenia gravis.

Diagnose

Die Diagnose einer SMA kann aufgrund einer detaillierten Anamnese des Patienten, einer sorgfältigen klinischen Untersuchung und der Identifizierung charakteristischer Symptome gestellt werden. Die Diagnose kann durch molekulargenetische Tests bestätigt werden, die feststellen können, ob eine Mutation in einem Gen vorliegt SMN. SMA wird durch teilweisen oder vollständigen Verlust eines Gens verursacht SMN, und bei etwa 95 Prozent der betroffenen Patienten werden Deletionen beider Kopien eines bestimmten Abschnitts (Exon 7 oder Exon 8) des Gens gefunden. Etwa 5 Prozent der Betroffenen haben eine Exon-7-Deletion in einer Kopie des Gens SMN und eine weitere Mutation in einer anderen Kopie des Gens SMN.

Bevor molekulare Tests zur Verfügung standen, wurde die Elektroneuromyographie zur Diagnose verwendet. (neurophysiologische Untersuchung von Muskeln) und mikroskopische Untersuchung von Proben des betroffenen Muskelgewebes (Biopsie).

Testen der Medien SMA Gen ist eine molekulargenetische Studie oder DNA-Diagnostik, bei der die Anzahl der Kopien eines Gens bestimmt wird SMNin denen die Exons 7 und 8 vorhanden sind.

Standardbehandlungen

Es gibt kein Medikament, das die Werdnig-Hoffmann-Krankheit heilen könnte. Die Behandlung richtet sich auf spezifische Symptome, die bei jedem Patienten vorhanden sind. Für die Behandlung kann ein Team von Spezialisten erforderlich sein.

Nusinersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das auf das Überleben von Motoneuron-2 (SMN2) abzielt und von der FDA für die Behandlung von SMA bei Erwachsenen und Kindern zugelassen ist. Es wird intrathekal verabreicht. Es erhöht die Aufnahme von Exon 7 in die Botenstoff-Ribonukleinsäure SMN2 (mRNA) und fördert die Produktion des SMN-Proteins voller Länge.

- Unterstützende Behandlung.

Medikamente, die häufig zur Verbesserung der Symptome verwendet werden, umfassen Phenylbutyrat, Valproinsäure, Albuterol und Hydroxyharnstoff. Leider haben klinische Studien keine eindeutigen Beweise dafür erbracht, dass diese Medikamente das Fortschreiten der Krankheit verhindern. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu kontrollieren. Die symptomatische Behandlung zielt darauf ab, Nahrungsaufnahme, Atmung und motorische Schwäche zu unterstützen.

Fütterungsprobleme.

Babys haben oft Schwierigkeiten beim Füttern und können Unterernährung oder Aspirationspneumonie aufgrund von Schluckbeschwerden haben. Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) Schläuche können bei der Ernährung helfen.

Atembeschwerden.

Kinder benötigen möglicherweise frühzeitig eine nicht-invasive Beatmungsunterstützung, da die Krankheit die Atemmuskulatur betrifft. Wenn sich die Symptome verschlimmern, müssen sie möglicherweise eine Tracheotomie und mechanische Beatmung benötigen.

Motorische Schwäche.

Physiotherapie und Ergotherapie können helfen, die Muskeln zu dehnen, zu stärken und Kontrakturen zu minimieren. Chirurgische Verfahren und Zahnspangen können bei Skoliose hilfreich sein.

Vorhersage

Die Prognose der Werdnig-Hoffman-Krankheit ist sehr schlecht. Die Krankheit manifestiert sich vor dem 6. Lebensmonat und ist eine fortschreitende Muskelerkrankung, die häufig zum frühen Tod führt. Die meisten Patienten sterben vorzeitig, entweder im Säuglings- oder frühen Kindesalter, oft im Alter von 2 Jahren. Es ist die häufigste genetische Ursache für die Säuglingssterblichkeit.

Komplikationen

• Orthopädische Komplikationen entstehen oft durch Hypotonie, Muskelschwäche und Muskelschwund. Oft beobachtet Skoliose, Gelenkkontrakturen, Ankylose. Physio- und Ergotherapie, orthopädische Chirurgie und Zahnspangen können helfen, diese Symptome zu behandeln.
• Aspiration Lungenentzündung kann sich vor dem Hintergrund einer Bulbärparalyse entwickeln.
• Mangelernährung ist eine häufige Folge von Schluckbeschwerden.