Batten-Krankheit: Was ist das, Symptome, Behandlung, Prognose?

Was ist die Batten-Krankheit?

Batten-Krankheit Ist der Gattungsname für eine breite Klasse seltener, tödlicher Erbkrankheiten des Nervensystems, auch bekannt als Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL). Bei diesen Krankheiten löst ein Defekt in einem bestimmten Gen eine Kaskade von Problemen aus, die die Fähigkeit der Zelle beeinträchtigen, bestimmte Moleküle zu verarbeiten. Die Krankheit hat mehrere Formen, die die gleichen Merkmale und Symptome aufweisen, sich jedoch in Schwere und Alter unterscheiden, wenn die Symptome gerade erst auftreten. Jede Form wird durch eine Mutation in einem Gen verursacht. Obwohl sich "Morbus Batten" ursprünglich speziell auf juvenile NCL bezog, wird der Begriff Batten-Krankheit zunehmend verwendet, um alle Formen von NCL zu beschreiben.

Die meisten Formen der Batten-Krankheit / NCL beginnen normalerweise im Kindesalter. Kinder mit der Krankheit erscheinen oft gesund und entwickeln sich normal, bevor sie Symptome entwickeln. Kinder mit infantiler oder spätinfantiler Form entwickeln die Symptome in der Regel früher als im Alter von 1 Jahr. Häufige Symptome der meisten Formen sind Sehverlust, Krampfanfälle, Verzögerung und möglicher Verlust zuvor erworbener Fähigkeiten.

Demenz und abnorme Bewegungen. Mit fortschreitender Krankheit können Kinder ein oder mehrere Symptome entwickeln, einschließlich Veränderungen in der Persönlichkeit und im Verhalten, Ungeschicklichkeit, Lernschwierigkeiten, Konzentrationsschwäche, Verwirrung, Angst, Schlafstörungen, unfreiwillig und langsam Bewegung. Im Laufe der Zeit können betroffene Kinder an einer Verschlimmerung von Anfällen und einem fortschreitenden Verlust von Sprache, Sprache, intellektuellen Fähigkeiten (Demenz) und motorischen Fähigkeiten leiden. Infolgedessen werden Kinder mit Morbus Batten blind, an den Rollstuhl gefesselt, bettlägerig, kommunikationsunfähig und verlieren alle kognitiven Funktionen. Neuronale Ceroid-Lipofuszinose ist unheilbar, aber eine Form (NCL2-Krankheit) wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Abschnitt "Behandlung").

Kinder mit allen Formen der Batten-Krankheit haben eine deutlich kürzere Lebenserwartung. Im Allgemeinen hängt das erhöhte Risiko eines frühen Todes von der Form der Erkrankung und dem Alter des Kindes zum Zeitpunkt des Ausbruchs ab. Kinder mit Säuglings-Batten-Krankheit sterben vorzeitig, oft in der frühen Kindheit, während Kinder mit fortgeschritteneren Formen bis ins Jugendalter und 30 Jahre alt werden können. Wenn sich die Krankheit im Erwachsenenalter entwickelt, sind die Symptome in der Regel milder und beeinträchtigen möglicherweise nicht die Lebenserwartung.

Ursachen

Die Batten-Krankheit ist eine erbliche genetische Störung, die die Funktion winziger Körper in Zellen, den sogenannten Lysosomen, zu beeinträchtigen scheint. Lysosomen sind der „Papierkorb“ der Zelle und bauen regelmäßig Abfallstoffe, Proteine ​​und natürlich vorkommende ab Fettverbindungen, sogenannte Lipide, in kleinere Bestandteile, die aus der Zelle geschleudert werden können, oder recyceln. Lipide umfassen Fettsäuren, Öle, Wachse und Sterole. Bei der Batten-Krankheit / NCL produzieren mutierte Gene nicht die erforderliche Menge an Proteinen, die für die lysosomale Funktion wichtig sind. Jedes Gen (das eine Krankheitsform darstellt) gibt Auskunft über ein bestimmtes Protein, das wiederum defekt ist und nicht produziert wird. Diese Proteine ​​sind für die effektive Funktion von Gehirnzellen (Neuronen) und anderen Zellen unerlässlich. Ein Mangel an funktionellem Protein führt zu einer abnormalen Ansammlung von "Müll"-Material in den Lysosomen sowie zu einer abnormalen Anhäufung eines Rückstands namens Lipofuscin, der natürlicherweise als Teil des lysosomalen Abbaus auftritt Lipide. Es ist nicht bekannt, ob Lipofuscin selbst toxisch ist oder ob seine Akkumulation ein Marker für eine Beeinträchtigung der lysosomalen Funktion ist.

Nachlass

Menschen haben normalerweise zwei Kopien desselben Gens in ihren Zellen, eine von ihrem Vater und eine von ihrer Mutter. Dies bedeutet, dass Zellen in einigen Fällen über ein "Backup"-System verfügen, wenn nur eine Kopie erforderlich ist, damit die Zelle richtig funktioniert. Die Batten-Krankheit tritt auf, wenn beide Kopien (eine von jedem Elternteil) eines bestimmten Gens für die Krankheit defekt sind. Dies wird als autosomal-rezessive Störung bezeichnet. Menschen, die nur eine defekte Kopie (Träger) haben, entwickeln keine Symptome und sind sich ihres Trägerzustands normalerweise nicht bewusst. Eine seltene Ausnahme können Erwachsene mit NCL sein (siehe. unter).

Wenn beide Elternteile das gleiche defekte Gen tragen, das NCL verursacht, beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein Baby mit dieser Erkrankung zu bekommen, während jeder Schwangerschaft 1 zu 4. Gleichzeitig besteht während jeder Schwangerschaft eine 50-prozentige Chance, dass das Baby nur eine Kopie erbt. defektes Gen, das das Kind zu einem "Träger" wie die Eltern macht, da die normale Kopie vom anderen vererbt wird Elternteil. Die Träger leiden meist nicht an der Krankheit, können aber das abnorme Gen auf die gleiche Weise an ihre Kinder weitergeben, wie sie es von ihren Eltern geerbt haben. Schließlich liegt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind zwei vollkommen normale Gene erbt, bei 1 zu 4.

Ein Risiko für jede Form der Batten-Krankheit sind Kinder, deren Eltern die Batten-Krankheit haben, und Kinder, Eltern die Träger des krankheitserregenden NCL-Gens sind, die aber keine oder gar keine schwere Erkrankung haben leiden.

Bei Erwachsenen kann die NCL/Kufa-B-Krankheit autosomal-rezessiv oder seltener autosomal-dominant vererbt werden. Bei autosomal-dominanter Vererbung entwickelt sich die Krankheit bei jedem, der das defekte Gen für die Krankheit erbt, auch wenn er eine normale Kopie geerbt hat.

Wie werden die Formen von Morbus Batten und NCL klassifiziert?

NCL-Störungen werden nach dem die Störung verursachenden Gen klassifiziert, obwohl sie manchmal nach dem Alter des Kindes zum Zeitpunkt des Auftretens der Symptome beschrieben werden. Jedes Gen heißt CLN (aus dem Englischen. Ceroid Lipofuszinose, neuronal) und hat eine Nummernbezeichnung als Subtyp. Aufgrund unterschiedlicher Genmutationen variieren die Anzeichen und Symptome in ihrer Schwere und schreiten unterschiedlich schnell voran. Die Störungen umfassen in der Regel eine Kombination aus Sehverlust, Epilepsie und Demenz. Einige Formen von NCL:

- Krankheit CLN1, infantiler Beginn.

Gen CLN1, gefunden auf Chromosom 1, kontrolliert die Produktion eines Enzyms namens Palmitoylprotein Thiosterase 1 (PPT1). (Ein Chromosom ist eine filamentöse Struktur, die alle notwendigen genetischen Informationen enthält und sich im Kern der meisten menschlichen Zellen befindet.) PPT1-Proteinmangel oder schlechte Leistung führen zu einer abnormalen Ansammlung von Lipiden und Proteinen. Bei der klassischen Kindheitsform treten die Symptome vor dem Alter von 1 Jahr auf und schreiten schnell voran. Entwicklungskompetenzen wie Stehen, Gehen und Sprechen werden nicht erreicht oder gehen allmählich verloren. Kinder haben oft im Alter von 2 Jahren Anfälle und erblinden schließlich. Im Alter von 3 Jahren können Babys vollständig von ihren Betreuern abhängig werden, und einige benötigen möglicherweise eine Sonde zum Füttern. Die meisten Patienten sterben in der frühen und mittleren Kindheit.

- CLN1-Krankheit, juveniler Beginn.

Bei einigen Kindern mit CLN1-Anomalien entwickelt sich die Krankheit nach dem Säuglingsalter – etwa im Alter von 5 oder 6 Jahren – und die Krankheit schreitet langsamer voran. Kranke Kinder können bis ins Jugendalter leben. Andere zeigen möglicherweise erst im Jugendalter Symptome und können bis ins Erwachsenenalter überleben.

- CLN2-Krankheit, spät infantiler Beginn.

Gen CLN2, gefunden auf Chromosom 11, produziert ein Enzym namens Tripeptidyl-Peptidase 1, das Proteine ​​abbaut. Das Enzym ist bei der CLN2-Erkrankung nicht aktiv genug. Die Entwicklungsverzögerung beginnt im Alter von etwa 2 Jahren. Kinder entwickeln Krampfanfälle und verlieren allmählich ihre Fähigkeit zu gehen und zu sprechen. Kurzes unwillkürliches Zucken eines Muskels oder einer Muskelgruppe (sogenanntes myoklonisches Zucken) beginnt normalerweise im Alter zwischen 4 und 5 Jahren. Im Alter von 6 Jahren sind die meisten Babys vollständig von ihren Bezugspersonen abhängig und viele benötigen eine Sonde zum Füttern. Die meisten Kinder mit CLN2-Erkrankung sterben zwischen 6 und 12 Jahren.

- CLN2-Krankheit, spät einsetzend.

Bei einigen Kindern mit CLN2-Anomalien entwickelt sich die Krankheit später in der Kindheit – etwa im Alter von 6 oder 7 Jahren – und die Krankheit schreitet langsamer voran. Bei einer späteren Manifestation der CLN2-Erkrankung, Verlust der Koordination (Ataxia) kann das erste Symptom sein. Kranke Kinder können bis ins Jugendalter leben.

- Krankheit CLN3, juveniler Beginn (Alter 4-7 Jahre).

Die Krankheit wird durch eine Mutation in verursacht CLN3 ein Gen auf Chromosom 16. Das Gen steuert die Produktion eines Proteins namens Batenin, das in Zellmembranen vorkommt. Den meisten Kindern mit CLN3-Krankheit fehlt ein Teil des Gens, was wiederum dazu führt, dass sie keine Proteine ​​herstellen können. Der schnell fortschreitende Sehverlust beginnt im Alter zwischen 4 und 7 Jahren. Kinder entwickeln Lern- und Verhaltensprobleme sowie einen langsamen Rückgang der kognitiven Funktion (Demenz), und dann beginnen Anfälle im Alter von etwa 10 Jahren. Im Jugendalter entwickeln Kinder mit CLN3-Krankheit langsame Bewegungen, Steifheit und Gleichgewichtsverlust (auch Parkinsonismus genannt). Patienten haben Schwierigkeiten mit Sprache und Sprache. Mit zunehmendem Alter werden Kinder und Jugendliche immer abhängiger von ihren Bezugspersonen. Die meisten Kinder mit der Mutation CLN3 sterben im Alter von 15-30 Jahren.

- CLN4-Krankheit, Beginn bei Erwachsenen.

Diese sehr seltene Form, die auch als Kufs-Krankheit Typ B bekannt ist, beginnt normalerweise im frühen Erwachsenenalter (normalerweise um das 30. Lebensjahr) und verursacht Bewegungsprobleme und frühe Demenz. Die Symptome schreiten langsam voran und die CLN4-Krankheit führt nicht zur Erblindung. Die Störung ist auf Mutationen in einem Gen zurückzuführen DNAJC5 auf Chromosom 20. Das Sterbealter variiert zwischen den Betroffenen.

- Krankheit CLN5, Variante mit spätkindlichem Beginn.

Diese Krankheit wird durch Probleme mit einem lysosomalen Protein namens CLN5 verursacht, dessen Funktion unbekannt ist. Gen CLN5 befindet sich auf Chromosom 13. In den ersten Lebensjahren entwickeln sich Kinder normal, bevor sie ihre Fähigkeiten verlieren und Verhaltensprobleme entwickeln. Krampfanfälle und myoklonische Zuckungen beginnen normalerweise zwischen dem 6. und 13. Lebensjahr. Das Sehvermögen verschlechtert sich und geht schließlich verloren. Kinder haben Lernschwierigkeiten, Konzentrations- und Gedächtnisprobleme. Einige benötigen möglicherweise eine Ernährungssonde. Die meisten Kinder mit Mutationen CLN5 bis in die späte Kindheit oder Jugend hinein leben.

- CLN6-Krankheit, späte infantile Beginnvariante.

Gen CLN6, auf Chromosom 15 lokalisiert, steuert die Produktion des CLN6-Proteins, auch Linklin genannt. Protein findet sich in Zellmembranen (vorwiegend in einer Struktur namens endoplasmatisches Retikulum). Seine Funktion ist undefiniert. Die Symptome bei Kindern variieren, treten jedoch in der Regel nach den ersten Lebensjahren auf und umfassen Entwicklungsverzögerungen, Verhaltensänderungen und Epilepsie. Kinder verlieren mit der Zeit ihre Geh-, Spiel- und Sprechfähigkeiten. Sie entwickeln auch myoklonische Zuckungen, Schlafprobleme und Sehverlust. Die meisten Kinder mit der CNL6-Mutation sterben in der späten Kindheit oder frühen Adoleszenz.

- Krankheit CLN6, Beginn im Erwachsenenalter.

Auch bekannt als Kufs-Krankheit Typ A, zeigt diese Form der CLN6-Krankheit im frühen Erwachsenenalter Anzeichen, einschließlich Epilepsie, Behinderung Kontrolle der Muskeln in Armen und Beinen (was zu Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen oder Problemen beim Gehen führt) und eine langsame, aber fortschreitende Abnahme kognitive Funktionen.

- KrankheitCLN7, Variante mit spätem Säuglingsbeginn.

Diese Krankheit wird durch Mutationen im Gen verursacht CLN7befindet sich auf Chromosom 4, das das MFSD8-Protein produziert, ein Mitglied einer Proteinfamilie namens Superfamilie von Schlüsselvermittlern. Diese Superfamilie ist am Transport von Substanzen durch Zellmembranen beteiligt. Wie bei allen Formen der Batten-Krankheit führt ein Gendefekt zu einer unzureichenden Proteinproduktion. Entwicklungsverzögerungen beginnen nach einigen Jahren bei einem sich normal entwickelnden Kind. Kinder entwickeln normalerweise im Alter von 3 bis 7 Jahren Epilepsie, zusammen mit Schlafproblemen und myoklonischen Zuckungen. Kinder verlieren mit fortschreitender Krankheit die Fähigkeit zu gehen, zu spielen und zu sprechen, wobei die Symptome zwischen 9 und 11 Jahren schnell fortschreiten. Die meisten Kinder mit dieser Störung leben bis in die späte Kindheit oder Jugend.

- Krankheit CLN8 mit Epilepsie und progressiver geistiger Behinderung (EIPPD).

CLN8 das Gen verursacht Epilepsie mit fortschreitender Abnahme der geistigen Funktion. Ein Gen auf Chromosom 8 kodiert für ein Protein, auch CLN8 genannt, das in Zellmembranen - hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum (Teil des Müllentsorgungsmechanismus) Zellen). Die Proteinfunktion wurde nicht nachgewiesen. Die Symptome treten im Alter zwischen 5 und 10 Jahren auf und umfassen Epilepsie, kognitiven Verfall und Verhaltensänderungen. Nach der Adoleszenz treten die Anfälle in der Regel sehr intermittierend auf. Manche Menschen leiden unter Sprachverlust. Patienten können das Erwachsenenalter erreichen. Eine sehr seltene Form der Krankheit wird manchmal als nördliches Epilepsie-Syndrom bezeichnet, da sie in bestimmten Familien in derselben Region Finnlands auftritt.

- CLN8-Krankheit, spät einsetzende Variante.

Kinder zwischen 2 und 7 Jahren entwickeln Symptome wie Sehverlust, kognitive Probleme, Ungleichgewicht, myoklonische Zuckungen und Verhaltensänderungen. Kinder im Alter von 10 Jahren entwickeln eine therapieresistente Epilepsie und einen deutlichen Verlust an kognitiven Fähigkeiten. Viele Kinder verlieren die Fähigkeit, ohne Hilfe zu gehen oder zu stehen. Die Lebenserwartung ist unbekannt; einige Kinder überlebten das zweite Lebensjahrzehnt.

- Krankheit CLN10.

Dies ist eine sehr seltene Krankheit, die durch eine Mutation im Gen verursacht wird CTSDEs befindet sich auf Chromosom 11, das ein Protein namens Cathepsin D produziert. Cathepsin D ist ein Enzym, das andere Proteine ​​im Lysosom abbaut. Die Krankheit beginnt in der Regel kurz nach der Geburt, kann aber auch später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auftreten. Einige Kinder haben Mikrozephalie, einen ungewöhnlich kleinen Kopf mit einer reduzierten Gehirngröße.

• Bei angeborenen Anfällen können Anfälle vor der Geburt auftreten, sind jedoch schwer von normalen Babybewegungen zu unterscheiden. Nach der Geburt können Babys Anfälle haben, die nicht auf die Behandlung ansprechen, Atemprobleme, die zu Atemversagen führen können, und obstruktive Schlafapnoe. Das Baby kann kurz nach der Geburt oder in den ersten Lebenswochen sterben.
• Die spätinfantile Form der Erkrankung zeichnet sich durch ein späteres Auftreten der Symptome und ein langsameres Fortschreiten der Erkrankung aus. Mit zunehmendem Alter entwickeln Kinder Anfälle und fortschreitende Probleme mit dem Sehvermögen, dem Gleichgewicht und den intellektuellen Fähigkeiten. Patienten können auch Probleme mit der Koordination der Muskelbewegungen und Probleme beim Gehen (Ataxie) sowie sehr steife Muskeln (Spastizität) haben. Kinder mit der Krankheit sterben oft früh im Kindesalter.

Epidemiologie

Es ist nicht bekannt, wie viele Menschen die Batten-Krankheit haben, aber einige Schätzungen gehen von 1 von 12.500 in einigen Bevölkerungsgruppen aus. Viele andere Menschen können Träger sein (siehe. unten) ein defektes Gen, das die Batten-Krankheit verursachen kann. Obwohl die Batten-Krankheit selten ist, sind Varianten mit Beginn im Kindesalter die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen im Kindesalter. Manchmal tritt Morbus Batten bei mehr als einer Person in Familien mit defekten Genen auf.

Diagnose

Nach individueller und familiärer Anamnese und neurologischer Untersuchung können mehrere Tests verwendet werden, um die Batten-Krankheit und andere neuronale Ceroid-Lipofuszinose zu diagnostizieren. Derzeit werden die meisten Diagnosen der Batten-Krankheit durch Gentests gestellt. Mögliche diagnostische Tests sind:

• DNA-Analyse / Gentests kann das Vorhandensein eines mutierten Gens bestätigen, das neuronale Ceroid-Lipofuszinose verursacht, und kann auch für die pränatale (vor der Geburt) Diagnose dieser Krankheit verwendet werden. Zunehmend werden NCL-Gene in kommerziell erhältliche Epilepsie-Genpanels aufgenommen, die mehrere Gene gleichzeitig testen.
• Messung der Enzymaktivität kann verwendet werden, um CLN1- und CLN2-Erkrankungen zu bestätigen oder auszuschließen.
• Blut- oder Urintests kann Anomalien identifizieren, die auf die Batten-Krankheit hinweisen können. Beispielsweise werden im Urin vieler Menschen mit NCL erhöhte Konzentrationen einer Chemikalie namens Dolichol gefunden, und das Vorhandensein von abnorme weiße Blutkörperchen mit Löchern oder Hohlräumen, sogenannte vakuolisierte Lymphozyten, treten bei einigen Mutationen häufig auf Krankheiten.
• Haut- oder Gewebeproben können durch die Ansammlung von Lipofuscin gebildete charakteristische Formen aufweisen - einige sehen aus wie Halbmonde und andere wie Fingerabdrücke, wenn sie unter einem speziellen Mikroskop betrachtet werden. Lipofuszine werden auch grünlich-gelb, wenn sie unter einem Mikroskop unter ultraviolettem Licht betrachtet werden.
• Elektroenzephalogramm (EEG) überwacht die Gehirnaktivität mit Elektroden, die auf der Kopfhaut platziert werden. Muster in der elektrischen Aktivität des Gehirns deuten darauf hin, dass der Patient Epilepsie und einige Muster, zusammen mit Testergebnissen und Anamnese, können stark auf eine bestimmte Art von Krankheit hinweisen Latte.
• Elektrische Augenuntersuchungen, die visuell evozierte Reaktionen umfassen (die die elektrische Aktivität im Gehirn messen, die durch das Sehen erzeugt wird) und Ein Elektroretinogramm (zur Erkennung von Anomalien der Netzhaut) kann verschiedene Augenprobleme im Zusammenhang mit mehrere NTSL. Die grünlich-gelbe Farbe von Lipofuscin kann manchmal durch Untersuchung des Augenhintergrundes bestimmt werden. Sie sind jetzt weniger verbreitet, da die meisten Diagnosen mit DNA-Tests gestellt werden können.
• Diagnostische Bildgebung Die Verwendung von Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) kann Ärzten helfen, Veränderungen im Erscheinungsbild des Gehirns zu finden.

Standardbehandlungen

Es ist keine spezifische Behandlung bekannt, die die Symptome irgendeiner Form der Batten-Krankheit umkehrt. Im Jahr 2017 genehmigte die FDA die Enzymersatztherapie zur Behandlung von eine CLN2-Erkrankung (TTP1-Mangel) namens Cerliponase alfa (Brineira®), die nachweislich das Fortschreiten verlangsamt oder stoppt Symptome. Es gibt keine Behandlung, die das Fortschreiten der Krankheit bei anderen neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen verlangsamen oder stoppen kann.

Krampfanfälle können manchmal mit Antiepileptika reduziert oder kontrolliert werden. Zur Behandlung von Angstzuständen stehen andere Medikamente zur Verfügung. Depression, Parkinsonismus (Steifigkeit und Schwierigkeiten beim Gehen / Ausführen von Aufgaben) und Spastik (Muskelsteifheit). Zusätzliche medizinische Probleme können entsprechend behandelt werden, sobald sie auftreten. Physio- und Ergotherapie können Patienten mit Morbus Batten helfen, so lange wie möglich produktiv zu bleiben. Selbsthilfegruppen können betroffenen Kindern, Erwachsenen und Familien helfen, gemeinsame Probleme und Sorgen zu teilen und mit schweren Symptomen fertig zu werden.

Prognose (wie viele Patienten leben)

Im Laufe der Zeit verlieren betroffene Kinder ihr Augenlicht, leiden unter geistigen Beeinträchtigungen, verschlimmerten Anfällen und fortschreitendem Verlust der motorischen Fähigkeiten. Infolgedessen sind Patienten mit Morbus Batten bettlägerig, müssen rund um die Uhr betreut werden und sterben vorzeitig. Die Geschwindigkeit der Symptomentwicklung und die Dauer des Krankheitsverlaufs hängen vom Auftreten der Symptome ab (klassische Formen von Batten).

FORM	ALTER DES STARTS	ENDE DES LEBENS
Infantil	6 Monate bis 2 Jahre	Mittlere Kindheit
Spätinfantil	2 bis 4 Jahre alt	8 bis 10 Jahre alt
Jugendlich	5 bis 10 Jahre alt	Von der späten Jugend bis Anfang 20
Erwachsene	25 bis 43 Jahre alt	Normale Lebensdauer