Apoptose: Was ist das, Mechanismus, anatomische Pathologie, klinische Bedeutung

Was ist Apoptose?

Apoptose Ist ein ATP-abhängiges, enzymvermitteltes, genetisch programmiertes Absterben von Zellen, die nicht mehr benötigt werden oder eine Bedrohung für den Körper darstellen. Apoptose tritt auf, wenn das Zytoskelett (durch Proteasen) und DNA (durch Endonukleasen) zerstört wird. Beides wird durch Caspasen vermittelt.

Anatomische Pathologie

Sterbende Zellen unterliegen einer Schrumpfung aufgrund einer Zerstörung des Zytoskeletts der Zelle, die hauptsächlich durch Caspasen verursacht wird. Die Zellen werden zutiefst eosinophil. Eine Zelle entfernt sich von ihren Nachbarn, wobei der Kontakt zwischen den Zellen verloren geht. Der Kern einer sterbenden Zelle wird zutiefst basophil.

Ein Kennzeichen der Apoptose ist die Pyknose, bei der Kernchromatin kondensiert, um eine oder mehrere dunkle Massen vor dem Hintergrund der Kernhülle zu bilden. Die Kernmembran löst sich auf und die Endonuklease schneidet die DNA in kurze, gleichmäßig verteilte Fragmente (Karyorrhexis). Dieses kondensierte Zytoplasma und der Kern zerfallen dann in Fragmente, die als apoptotische Körper bezeichnet werden, die wie Blätter von Bäumen von der Zelle abgelöst werden. Die Makrophagen entfernen dann diese apoptotischen Körper in einem Prozess, der Eferozytose genannt wird. Die Zellmembran bleibt ohne Entzündung intakt, im Gegensatz zur Nekrose, bei der Zellschwellungen und Entzündungen häufig sind. Apoptotische Zellen werden von Makrophagen schnell entfernt, während im umliegenden Gewebe praktisch keine Entzündung auftritt.

Biochemische und genetische Pathologie

Wenn eine Zelle Stresssignale von anderen Zellen empfängt, kommt, wie oben beschrieben, ein externer Weg ins Spiel.

- WEG TNF.

TNF-alpha ist ein Zytokin, das von Makrophagen produziert wird und ein wichtiger externer Mediator der Apoptose ist. Der Tumornekrosefaktor (TNF-alpha) bindet an seinen Rezeptor TNFR1, was zur Aktivierung von Caspasen führt.

- Fas PFAD.

Der Fas-Rezeptor ist ein Transmembranprotein der TNF-Familie, das den Fas-Liganden (FasL) bindet. Diese Wechselwirkung zwischen dem Fas-Rezeptor und Fas L führt zur Aktivierung der Caspase.

Beispielsweise entfernt die Apoptose aktivierte T-Lymphozyten, nachdem die Infektion abgeklungen ist. T-Zellen produzieren den Oberflächen-FAS-Rezeptor. Die FAS-Produktion nimmt während der Infektion zu und nach einigen Tagen beginnen aktivierte T-Lymphozyten, den FAS-Liganden zu produzieren. Die Bindung von FAS an den FAS-Liganden auf derselben oder unterschiedlichen Zellen löst die Apoptose durch die Aktivierung von Caspasen aus.

- Genetische Regulation der mitochondrialen Apoptose und die Rolle von Cytochrom C.

Wenn eine Zelle von innen heraus gestresst wird, kommt die Rolle der Proteine ​​der Bcl-2-Familie ins Spiel, die die mitochondriale Permeabilität als Reaktion auf apoptotische Signale regulieren.

- Bcl-2-Genfamilie.

Diese Gene befinden sich auf Chromosom 18 und sind anti-apoptotisch, da sie das Bcl-2-Protein produzieren. Bcl-2 bindet an APAF-1 und hemmt es, wodurch die Freisetzung von Cytochrom c aus den Mitochondrien verhindert wird. Cytochrom c ist zwischen der inneren und äußeren Membran der Mitochondrien vorhanden. Nach der Freisetzung bindet es an APAF-1 und aktiviert Procaspase 9.

- Suppressor-Gen TP53.

Dieses Gen kodiert für ein Protein, das den Zellzyklus reguliert und eine Tumorsuppression bewirkt. Bei DNA-Schädigung, zum Beispiel durch ionisierende Strahlung, Chemotherapeutika oder Hypoxie, TP53 stoppt die Zelle in der G1-Phase des Zellzyklus und verhindert die Vermehrung von Zellen mit geschädigter DNA und DNA-Wiederherstellung. Ist der DNA-Schaden jedoch zu groß, wird die Apoptose gefördert, indem die BAX-Apoptose-Gene aktiviert werden. BAX-Genprodukte inaktivieren das antiapoptotische BCL2-Gen.

Mechanismen

In allen normalen Geweben mehrzelliger Organismen sind Zellproliferation und Zelltod ausgeglichen. Dieser normale Zelltod, der für die normale Zellentwicklung und Gesundheit von entscheidender Bedeutung ist, wird Apoptose genannt und umfasst die folgenden Wege. Alle Wege beinhalten die Aktivierung von Caspasen als letztes Werkzeug.

- Interner Weg (mitochondrialer Weg).

Es wird aktiviert, wenn eine Zelle durch verschiedene Faktoren von innen heraus gestresst wird, wie zum Beispiel DNA-Schäden durch Röntgen- oder UV-Strahlung; Chemotherapeutika; Hypoxie; Anhäufung von fehlgefalteten Proteinen innerhalb der Zelle, wie zum Beispiel in Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit oder Huntington-Krankheit; und vieles mehr. Wenn eine Zelle Stress ausgesetzt ist, tritt Cytochrom C aus dem Intermembranraum der Mitochondrien in das Cytosol aus, was zur Aktivierung von Caspasen 9 führt. Die Gene der Bcl-2- und TP53-Familie regulieren diesen Weg.

- Externer Pfad.

Dieser Signalweg wird ausgelöst, wenn eine Zelle Todessignale von einer anderen Zelle (n) erhält. Der extrinsische Weg ist mit einem Rezeptor verbunden, und Liganden aus anderen Zellen binden an diese Todesrezeptoren auf der Zelloberfläche, was zur Aktivierung der Apoptose führt. Dazu gehören folgende Zelloberflächenrezeptoren und entsprechende Liganden, die letztendlich zur Aktivierung von Caspase 8 führen:

• Fas-Rezeptor (CD95), aktiviert durch FasL (Fas-Ligand);
• TNFR aktiviert durch das Zytokin TNF.

- Zytotoxischer CD8 + T-Zell-vermittelter Weg.

CD8 + T-Zellen sezernieren Perforine, die Löcher in Zielzellen erzeugen. CD8 + T-Zellen sezernieren dann Granzyme, die durch diese Löcher in Zielzellen eindringen und Caspasen aktivieren.

- Kaspas.

Caspasen sind eine Gruppe von Proteaseenzymen. Sie sind die primären Effektoren der apoptotischen Reaktion. Sie sind in die folgenden 2 Typen unterteilt:

Caspase-Initiator.

Initiatorcaspasen sind 2,8.9.10,11,12 und Effektorcaspasen sind — das sind Caspasen 3,6,7. Caspasen liegen in der Zelle in inaktiver Form vor und erfordern eine proteolytische Spaltung in eine aktive Form.

Effektor Caspasen.

Aktivierte Initiatorcaspasen bewirken die Aktivierung von Effektorcaspasen. Diese aktiven Effektorcaspasen bewirken die Spaltung mehrerer Proteine ​​in der Zelle, was zum Zelltod und schließlich zur Phagozytose und Entfernung von Zelltrümmern führt.

Von allen Caspasen wird Caspase 3 am häufigsten aktiviert, die die Spaltung basischer zellulärer Proteine ​​und die Chromatinkondensation katalysiert. Caspase aktiviert auch DNase-Enzyme, die eine DNA-Fragmentierung gefolgt von einer internukleosomalen Fragmentierung verursachen.

Klinische und pathologische Korrelationen

- Während der Embryogenese (für eine normale Entwicklung).

Die Bildung von Fingern während der Embryogenese im Fötus erfolgt durch Apoptose von Interdigitalgeweben.

Verlust von Müllerschen Strukturen bei einem männlichen Fötus unter dem Einfluss des von Sertoli-Zellen synthetisierten Müller-Hemmfaktors.

- Während des Menstruationszyklus.

Ablösung der Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) nach Östrogen- und Progesteronentzug Menstruationszyklus.

— Apoptose benötigt, um gefährliche Zellen zu zerstören (für das Wohlbefinden des Körpers).

• Mit dem Virus infizierte Zellen: zytotoxische T-Zellen töten virusinfizierte Zellen durch Apoptose.
• Zellen mit DNA-Schäden: Zellen, deren DNA durch Strahlenexposition oder Chemotherapeutika geschädigt ist, werden in der G1-Phase des Zellzyklus verzögert, um sich durch p53-Aktivierung zu erholen. P53 ist ein Tumorsuppressorgen. Die P53-Mutation unterdrückt die Apoptose, die zum Überleben abnormer Zellen und zur Entwicklung von Karzinomen führt.
• Autoreaktive T-Zellen: Autoreaktive T-Zellen im Thymus werden durch Apoptose abgetötet.

- Apoptose ist für ein gesundes Immunsystem unerlässlich.

Apoptose ist essentiell für die Entwicklung und Aufrechterhaltung eines gesunden Immunsystems. Bei der ersten Bildung von B- und T-Lymphozyten werden sie daraufhin getestet, ob sie auf körpereigene Komponenten ansprechen. Die reagierenden Zellen sterben durch Apoptose. Wenn diese Zellen nicht entfernt werden, können selbstreaktive Zellen in den Körper gelangen, die Gewebe angreifen und Autoimmunerkrankungen verursachen können.

Apoptose ist notwendig, um das Immunsystem abzuschalten, nachdem der Erreger der Krankheit aus dem Körper eliminiert wurde; zum Beispiel das Entfernen von akuten Entzündungszellen wie Neutrophilen von Heilungsstellen.

Darüber hinaus wird die Zerstörung von B- und T-Lymphozyten Kortikosteroide erfolgt durch Apoptose.

- Entfernung von fehlgefalteten Proteinen.

Dies geschieht durch Apoptose; zum Beispiel Amyloid, Proteine ​​bei Prionen-bezogenen Krankheiten.

Klinische Bedeutung

Zu wenig oder zu viel Apoptose kann schwerwiegende klinische Folgen haben, wie zum Beispiel:

- Tumorbildung.

Eine Abnahme der Apoptose führt zu einer Erhöhung des Zellüberlebens, was zur Entwicklung von Krebs führt.

1. Bei follikuläres Lymphom Gentranslokation tritt auf BCL 2 von Chromosom 18 bis Chromosom 14. Dies führt zu einer Übertranskription erhöhter Werte BCL 2, die eine übermäßige Hemmung von APAF-1 und damit eine Inaktivierung von Caspasen und Apoptose verursacht, was zu einem follikulären Lymphom führt.
2. Eine Mutation oder Deletion der p53-Gene erhöht die Wahrscheinlichkeit, einen Tumor zu entwickeln, dramatisch, da sich Zellen mit beschädigter DNA weiterhin unkontrolliert teilen. Chemikalien, Strahlung und Viren können P53 schädigen. Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom haben nur eine funktionelle Kopie von p53, sodass sie eher im frühen Erwachsenenalter einen Tumor entwickeln.

— Autoimmunerkrankungen.

Eine verminderte Apoptose von autoreaktiven Immunzellen kann zur Entwicklung von Autoimmunerkrankungen, solche wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes (SLE), autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom und andere.

- Neurodegenerative Krankheiten.

Der Zelltod ist auch an vielen neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt. Sowohl Nekrose als auch Apoptose treten bei akuten neurologischen Erkrankungen wie dem akuten ischämischen Syndrom auf. Bei chronischen neurodegenerativen Erkrankungen wird der neuronale Zelltod hauptsächlich aufgrund von Apoptose mit Krankheiten wie Parkinson-Krankheit, Alzheimer-Krankheit und Huntington-Krankheit.

- Herzinfarkt.

Nekrose galt lange als einzige Ursache Herzinfarktneuere Studien haben jedoch gezeigt, dass die Apoptose auch hauptsächlich während der Reperfusionsphase nach einem akuten Infarkt auftritt und zu weiteren Myokardschäden führt.