Kallman-Syndrom: Was ist das, Symptome, Behandlung, Prognose

Was ist das Kallman-Syndrom?

Kallman-Syndrom (Kalman-Syndrom, SK) ist eine angeborene Form des hypogonadotropen Hypogonadismus (HH), die sich durch Hyposmie (verminderter Geruchssinn) manifestiert oder Anosmie (kompletter Geruchsverlust). Diese Abnahme der Gonadenfunktion ist auf ein Versagen bei der Differenzierung oder Migration von Neuronen zurückzuführen, die embryologisch entstehen in der olfaktorischen Schleimhaut, übertragen in den Hypothalamus, als Neuronen des Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRG). Ein Mangel des Hormons GnRH führt zu einer Abnahme des Sexualsteroidspiegels, was zu einer unzureichenden Pubertät und dem Fehlen sekundärer Geschlechtsmerkmale führt. Die typische Diagnose ist, wenn die Pubertät eines Kindes verzögert ist. Die 1944 erstmals beschriebene Krankheit ist eine seltene pädiatrische genetische Störung, von der schätzungsweise 1 von 48.000 Menschen betroffen ist. Die Behandlung umfasst eine lebenslange Hormonersatztherapie. Die Behandlung männlicher Säuglinge kann jedoch eine frühe Hormontherapie oder eine Operation umfassen, um Hodenhochstand zu korrigieren (

Kryptorchismus). Leider haben diese Patienten ein erhöhtes Risiko, sich zu entwickeln Osteoporose aufgrund einer verminderten Produktion von Sexualhormonen und werden oft Nahrungsergänzungsmittel verschrieben Vitamin-D und Bisphosphonate.

Das Kallman-Syndrom ist wie andere Zustände des hypogonadotropen Hypogonadismus (HH) gekennzeichnet durch Reproduktionsmerkmale mit Fokus auf unzureichende Pubertät während der Pubertät Zeitraum. Diese Anzeichen können eine unzureichende Hodenentwicklung aufgrund des Hodenvolumens bei Männern und eine Unfähigkeit, die Menstruation zu beginnen (Amenorrhoe) unter Frauen. Schlecht definierte sekundäre Geschlechtsmerkmale können das Fehlen von Schamhaaren und unterentwickelten Brüsten sein. Mikropenis kann auch bei einem kleinen Anteil von Männern vorhanden sein, während Kryptorchismus bei der Geburt vorhanden sein kann. Alle diese Merkmale sind mit niedrigen Spiegeln des luteinisierenden Hormons (LH) verbunden und follikelstimulierendes Hormon (FSH), was bei Männern zu einem niedrigen Testosteron und bei Frauen zu Östrogen und Progesteron führt.

Neben den für den hypogonadotropen Hypogonadismus charakteristischen Fortpflanzungsstörungen treten auch andere nicht-reproduktive Zeichen sind vorhanden, die oft Defekte des embryologischen Ursprung. Das Kallman-Syndrom wird durch eine zusätzliche Manifestation von Anosmie oder Hyposmie definiert. Ungefähr 60 % der Patienten mit GnRH-Mangel haben eine Beeinträchtigung des Geruchssinns und können als KS identifiziert werden. Gaumenspalte und Lippen, Hypodontie, Hand- oder Fußspalten und einseitige Nierenagenesie sind ebenfalls häufig. Es können auch zerebrale Störungen vorliegen, einschließlich zentrale Hörstörungen, Spiegelhandbewegungen (Synkinese) und Ataxia. Auch Farbblindheit und Augenglasdefekte wurden beobachtet.

Anzeichen und Symptome

Die meisten Fälle werden während der Pubertät aufgrund fehlender Pubertät diagnostiziert, aber es ist auch möglich Verdacht auf Kalman-Syndrom im Säuglingsalter bei Männern mit Kryptorchismus, Mikropenis oder verwandten nicht-reproduktiven Zeichen. Die wichtigsten klinischen Symptome sind das Ausbleiben einer vollständigen spontanen Pubertät und eine teilweise oder vollständige Beeinträchtigung des Geruchssinns (Anosmie) bei beiden Geschlechtern. Unbehandelte erwachsene Männer haben typischerweise eine verringerte Knochendichte und Muskelmasse, ein verringertes Hodenvolumen (<4 ml), erektile funktionsstörung, verminderte Libido und Unfruchtbarkeit. Unbehandelte erwachsene Frauen erleben fast immer primäre Amenorrhoe bei Abwesenheit, schwacher oder normaler Brustentwicklung. Seltene Manifestationen sind einseitige (manchmal bilateral und bei der Geburt tödliche) Nierenagenesie, Hörbehinderung, Lippen-Kiefer-Gaumenspalte, bimanuelle Synkinese, Agenesie der Zähne, persistierend nach Kindheit.

Ursachen und Risikofaktoren

Tatsächlich ist das Kalman-Syndrom das Ergebnis eines Defekts in den hypothalamischen GnRH-Neuronen oder ihrer Differenzierung und Migration in den Hypothalamus während der Embryonalentwicklung. Die Ursache für diesen Zustand ist erblich, kann aber das Ergebnis vieler verschiedener genetischer Mutationen sein. Es wurde berichtet, dass Mutationen in etwa 40 verschiedenen Genen mit hypogonadotropem Hypogonadismus (HH), einschließlich des Kalman-Syndroms, assoziiert sind und nur geringe Unterschiede in den sekundären Merkmalen aufweisen. Die häufigsten Defekte im Zusammenhang mit CK liegen in den Genen ANOS1 und FGFR1, aber ungefähr 35 bis 45 % der Fälle werden nicht durch derzeit identifizierte genetische Anomalien erklärt. Klinische Gentests können verwendet werden, um spezifische Gene zu identifizieren, die an einem einzelnen Patienten beteiligt sind.

Von besonderem Interesse ist das Gen KISS1, das für das Signalmolekül Kisspeptin kodiert. Kisspeptin ist ein potenter Initiator der Gonadoliberin (GnRH)-Produktion im Hypothalamus und wird bekanntermaßen von Umweltfaktoren beeinflusst.

Epidemiologie

Eine Studie zum Kallman-Syndrom in Finnland schätzte die Inzidenz von KS in diesem Land auf 1 zu 48.000. Die Erkrankung ist erblich und hat eine X-chromosomal-rezessive Vererbung, was zu einer erhöhten Prävalenz bei Männern führt. Diese Krankheit betrifft etwa 1 von 30.000 Männern und 1 von 125.000 Frauen.

Pathophysiologie

Das KISS1/Kiss1-Gen, das für das Hormon Kisspeptin kodiert, ist ein bekannter Reproduktionshormon-Regulator, der spezifisch GnRH vorgeschaltet wirkt. Untersuchungen zeigen, dass in einigen Fällen HH-Patienten Deletionen und Punktmutationen in KISS1R aufweisen. Das neuronale Netz von Kisspeptin befindet sich im präoptischen bzw. infundibulären Kern des Hypothalamus. Dieser elegante neuronale Schaltkreis reguliert die Pubertäts- und Fortpflanzungsfunktionen des Menschen, indem er die Sekretion von GnRH signalisiert und anschließend FSH und LH kontrolliert. Der Nullnerv (Nerv 0, terminaler Nerv) wird in der Literatur als harmlose neuroanatomische Struktur beschrieben, mit Gonadoliberin assoziiert und möglicherweise an der Regulierung von Fortpflanzungsfunktionen und -verhalten beteiligt Person. Vielleicht spielen Nerven-Null-GnRH-Axone nicht nur eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Differenzierung Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, kann aber auch eigenständig konzeptionell störende endokrinologische Reaktionen auslösen oder zusammen mit dem neuronalen Schaltkreis von Kisspeptin.

Diagnose

Anamnese und Gentests zeigen oft viele der zugrunde liegenden reproduktiven Merkmale des hypogonadotropen Hypogonadismus (HH). oben beschrieben, zusammen mit nicht-reproduktiven Merkmalen, die helfen, Formen von HH zu unterscheiden, wie das Kallman-Syndrom mit einem charakteristischen Mangel Geruch.

Behandlung

Zu den Standardbehandlungsformen gehört die Hormonersatztherapie, die in der Regel auf die klinischen Bedürfnisse des Patienten abgestimmt wird. In der Regel zielt die Behandlung nach der Diagnose bei beiden Geschlechtern darauf ab, die Pubertät anzuregen und einen normalen Hormonspiegel aufrechtzuerhalten. Anschließend kann eine Behandlung erforderlich sein, um die Fruchtbarkeit zu stimulieren, um eine Schwangerschaft zu erreichen.

Bei Männern beginnt die Pubertät in der Regel mit einer Testosterontherapie, hierfür stehen derzeit verschiedene Testosteronpräparate zur Verfügung. Zu den am häufigsten verwendeten Behandlungen gehören Testosteron-Injektionen, die alle 2 oder 3 Wochen intramuskulär verabreicht werden je nach Injektion) oder topische Testosteronpräparate (Pflaster, Gele, Flüssigkeiten etc.) etc.). Nach Beginn der Pubertät wird die Testosterontherapie fortgesetzt, um sekundäre Geschlechtsmerkmale zu erhalten und den biochemischen Testosteronspiegel im Blut zu normalisieren. Wenn Fruchtbarkeit erwünscht ist, Gonadotropin-Therapie (HCG und Menopausen beim Menschen) Gonadotropin [hMG] oder rekombinantes FSH [rFSH]), um das Hodenwachstum zu stimulieren und die Spermienproduktion zu initiieren (Spermatogenese). Normalerweise wird Samen bei der Samenanalyse selten gefunden, bis das Volumen der Hoden mindestens 8 ml erreicht. Die meisten Personen mit isoliertem Mangel an Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) ohne Kryptorchismus in der Vorgeschichte Hoden), die Spermienfunktion ist in der Regel normal und eine Empfängnis kann bereits bei einer relativ geringen Anzahl auftreten Sperma.

Bei Frauen wird eine Östrogen- und Gestagentherapie verwendet, um sekundäre Geschlechtsmerkmale zu induzieren, während die Therapie Gonadotropine oder pulsierendes Gonadoliberin können verwendet werden, um die Produktion reifer Eizellen zu stimulieren (Follikulogenese). Wenn trotz normaler Follikulogenese keine Spontanschwangerschaft eingetreten ist, kann erwogen werden die Möglichkeit der In-vitro-Fertilisation, während der Empfängnisgrad etwa 30% pro Eisprung beträgt Kreislauf.

Neben der Behandlung HypogonadismusEs sollte auf eine mögliche Verschlechterung der Knochengesundheit geachtet werden, die aus Phasen mit niedrigem Sexualhormonspiegel resultieren könnte. Abhängig von der Vorgeschichte (Zeitpunkt der Pubertät, Dauer des Hypogonadismus und anderen Risikofaktoren für Osteoporose (z Glukokortikoide, Rauchen) und Knochenmineraldichtemessungen sollte eine spezifische Behandlung von Knochenschwund in Betracht gezogen werden. Massen.

Schließlich ist es wirklich wichtig, sich daran zu erinnern, dass bei ~ 10-15% der männlichen Patienten eine Veränderung aufgetreten ist Hypogonadismus sollten Patienten mit isoliertem GnRH-Mangel sequentiell untersucht werden, um Reversibilität des Staates. Anzeichen für eine Reversibilität sind: eine Zunahme des Hodenvolumens trotz Testosterontherapie und eine Normalisierung des Testosteronspiegels ohne adäquaten Hormonersatz.

Vorhersage

Das Kallman-Syndrom allein ist nicht mit einer verringerten Lebenserwartung verbunden, sondern ein möglicher Zusammenhang mit Herzkrankheit, Osteoporose und eine verminderte Fruchtbarkeit können die Gesundheit und die Lebenserwartung des Patienten separat beeinflussen.

Komplikationen

Bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit Kallman-Syndrom wurde neben Osteoporose über verschiedene angeborene Herzfehler berichtet. Möglich ist auch eine Fehlbildung der Knochen, die bei der Geburt festgestellt wird, zum Beispiel eine Gaumenspalte. Trockene Haut ist auch eine potenzielle Komplikation von hypogonadalen Erkrankungen wie dem Kalman-Syndrom. Eine Insuffizienz der Nebennierenrinde tritt auch im Säuglings- oder Kindesalter auf.