Síndrome de Dravet: que es, síntomas, etiología, pronóstico

¿Qué es el síndrome de Dravet?

Síndrome de dravet (SD) es una forma severa epilepsiacaracterizado por convulsiones frecuentes y prolongadas, a menudo causadas por una temperatura corporal alta (hipertermia), retraso en el desarrollo, alteración del habla, ataxia, hipotensión, alteraciones del sueño y otros problemas con salud. Se cree que la diabetes mellitus se encuentra en el extremo más grave del espectro de trastornos asociados con cambios (mutaciones) en los genes del canal de iones de sodio. El canal de iones de sodio es una estructura porosa cerrada en la membrana celular, regular el movimiento de los iones de sodio dentro y fuera de la célula, ayudando a propagar señales eléctricas a lo largo de las neuronas. Los canales de iones de sodio son componentes críticos de cualquier tejido que requiera señales eléctricas, incluidos el cerebro y el corazón.

Más del 80% de los pacientes con síndrome de Dravet tienen una mutación en el gen SCN1Apero no todas las mutaciones SCN1A conducir al síndrome de Dravet. SD se considera encefalopatía epiléptica o trastorno convulsivo. La diabetes mellitus aparece durante el primer año de vida en un niño sano, habitualmente con una convulsión tónico clónica o hemiclónica generalizada que suele durar (> 5 minutos). El estado epiléptico o una convulsión que dura más de 5 minutos, y a veces 30 minutos o más, es común, especialmente en los primeros años, y requiere atención médica urgente. Otros tipos de convulsiones, que incluyen convulsiones mioclónicas, atípicas y parciales complejas, aparecen antes de los 5 años

El electroencefalograma, las imágenes y el desarrollo suelen ser normales al principio, pero los electroencefalogramas anormales y los retrasos en el desarrollo suelen aparecer a los 2 y 3 años de edad. El retraso puede variar de leve (raro) a moderado / grave (común) y la mayoría de los pacientes adultos requieren un cuidador.

La inconsistencia (ataxia) y el tono muscular bajo (hipotensión) suelen aparecer en los primeros años y siguen siendo características del síndrome durante toda la vida. La marcha puede deteriorarse con el tiempo, provocando una disminución de la movilidad durante la adolescencia. El retraso en el habla se observa a menudo antes de los 2 años. Se recomiendan fisioterapia, terapia ocupacional y terapia del habla. Otros rasgos comunes y problemas de salud incluyen problemas de comportamiento, problemas de crecimiento y nutricionales, y también trastornos del sistema nervioso autónomo, que regula cosas como la temperatura corporal y transpiración.

La mortalidad es mayor en el síndrome de Dravet que en la población general de pacientes con epilepsia. Las estimaciones de mortalidad oscilan entre el 15% y el 20% en la edad adulta. El síndrome de muerte súbita en la epilepsia (SEDS) es la causa más común de muerte y generalmente ocurre durante el sueño. La segunda causa más común de muerte es el estado epiléptico (estado epiléptico) y las complicaciones del estado epiléptico.

Otros estados sospechosos de estar presentes en el espectro trastornos, relacionado con el gen SCN1A, incluir (en orden ascendente de gravedad):

• Convulsiones febriles (FS);
• Convulsiones febriles más (FS +);
• Epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus (GEFS +);
• Epilepsia infantil intolerable con convulsiones tónico clónicas generalizadas (NDE-GTKP);
• Síndrome de Dravet (DM).

Signos y síntomas

La mediana de edad al inicio de las convulsiones es de 5,2 meses, con un rango de 1 a 18 meses, pero con mayor frecuencia hasta los 12 meses. El primer ataque suele durar, con cambios tónico clónicos o semiclónicos generalizados, y puede estar asociado con fiebre. También pueden ocurrir convulsiones breves. La hipertermia o el sobrecalentamiento es un desencadenante común en la diabetes y los pacientes mostrar una mayor sensibilidad a los baños calientes, la fiebre, el esfuerzo y otras formas de mejora temperatura.

Las convulsiones mioclónicas, cuando ocurren, generalmente se observan a la edad de 2 años, pero no son necesarias para un diagnóstico. Las crisis de enfoque sin estado convulsivo con alteración de la conciencia y los ataques de ausencia atípica suelen ocurrir después de 2 años. Las crisis de ausencia típicas y los espasmos epilépticos son infrecuentes. El electroencefalograma, la tomografía computarizada, la resonancia magnética y la punción lumbar inicial suelen ser normales, aunque puede ser evidente una disminución de la velocidad de fondo si se realiza después de un ataque. Los EEG posteriores pueden mostrar una desaceleración difusa y / o descargas generalizadas, mientras que otras imágenes permanecen normales. La resonancia magnética puede mostrar una atrofia generalizada leve o esclerosis del hipocampo más adelante en la vida. El desarrollo suele ocurrir durante el primer año, pero el retraso suele aparecer en el segundo y tercer año de vida y suele aparecer entre los 18 y los 60 meses de edad.

En niños mayores y adultos, las convulsiones persisten, aunque el estado epiléptico se vuelve menos frecuente con el tiempo. Obvio:

• retraso en el desarrollo;
• desorden del habla;
• hipotension
• falta de cordinacion;
• movilidad reducida.

Cualquier paciente con antecedentes clínicos que sugieran diabetes debe someterse a una prueba genética. SCN1A y / u otros genes asociados con la epilepsia. La presencia de una mutación SCN1A puede ayudar a confirmar el diagnóstico, pero la presencia de una mutación por sí sola no es suficiente para hacer un diagnóstico, y la ausencia de una mutación no excluye un diagnóstico. La mayoría de los expertos creen que un niño con dos o más tónicos generalizados prolongados convulsiones clónicas o hemiclónicas con o sin fiebre, genéticas pruebas.

Causas (etiología)

El síndrome de Dravet está asociado con una mutación en un gen. SCN1A en el 80-90% de los casos. Las pruebas genéticas mejoradas, incluida la duplicación, eliminación e identificación del mosaicismo, continúan aumentando este porcentaje. El sinsentido (40%), el sinsentido (20%), el cambio de marco (20%), las duplicaciones / deleciones (7%) y las mutaciones en el sitio de empalme (10%) se asociaron con el síndrome de Dravet.

Manifestaciones más fáciles (fenotipos) de condiciones asociadas con SCN1Atienen más probabilidades de estar asociados con mutaciones erróneas, pero ni el tipo de mutación ni la ubicación en el gen son compatibles con la gravedad clínica de la diabetes.

El 90% de las mutaciones parecen ser nuevas para el niño y no heredadas de los padres. En casos documentados de mutaciones hereditarias SCN1A padre tiene más fácil la forma de epilepsia o los síntomas neurológicos están ausentes, mientras que el niño tiene diabetes mellitus. Las pruebas avanzadas encontraron mutaciones en mosaico en padres que previamente habían dado negativo en SCN1A mutaciones. El mosaico es una afección en la que algunas células de una persona son genéticamente diferentes de otras células de esa persona. Esto puede suceder poco después de la fertilización, cuando una sola célula de un grupo de células sufre una mutación espontánea. Solo las células que se originan a partir de esta célula mutada portarán la mutación: las células no mutantes producir células sanas y, por lo tanto, un individuo desarrollado puede tener estructuras ligeramente diferentes en su células.

El riesgo de recurrencia es del 50% en familias con mutaciones hereditarias. SCN1A. Debido a la detección de mosaicismo y la posibilidad de mutaciones en los óvulos o espermatozoides (mutaciones en la línea germinal), el riesgo de recurrencia incluso para mutaciones aparentemente nuevas aumenta en comparación con la población normal y, por lo tanto, una asesoramiento.

Otros genes asociados con la diabetes, incluidos SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 y SCN1B, pero el cuadro clínico en estos casos suele ser algo atípico para el síndrome.

Poblaciones afectadas

El síndrome de Dravet afecta aproximadamente a 1 de cada 15.700 personas, o el 0,0064% de la población. Aproximadamente el 80-90% de ellos, o 1: 20,900 personas, tienen una mutación SCN1Ay el diagnóstico clínico de diabetes. Representa aproximadamente el 0,17% de todas las epilepsias.

Trastornos relacionados

Los pacientes con síndrome de Dravet pueden ser diagnosticados erróneamente con epilepsia atónica mioclónica, síndrome de Lennox-Gastaut, epilepsia mioclónica de la infancia, epilepsia genética con convulsiones febriles más convulsiones febriles atípicas y trastornos mitocondriales.

Además, a algunos niños se les puede diagnosticar epilepsia focal. Por el contrario, en pacientes con epilepsia atónica mioclónica, la epilepsia mioclónica de la infancia y asociada PCDH19 la epilepsia puede diagnosticarse erróneamente con el síndrome de Dravet.

Un estudio cuidadoso de la historia clínica y la progresión característica del síndrome de Dravet es importante para el diagnóstico diferencial.

Varios genes, incluidos SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 y SCN1Bse han notificado en pacientes diabéticos que dio negativo para la mutación SCN1A. Sin embargo, el cuadro clínico en la mayoría de estos casos no es típico de la diabetes mellitus.

Diagnósticos

El síndrome de Dravet es un diagnóstico clínico. La presentación es una característica única y, según el consenso de neurocientíficos norteamericanos con experiencia en diabetes en 2017, incluye:

• Inicio típico de 1 a 18 meses, la mayoría de las veces <12 meses, con un promedio de 5,2.
• Las convulsiones tónico-clónicas o hemiconvulsivas generalizadas recurrentes suelen ser prolongadas, pero pueden ser de corta duración.
• Las convulsiones mioclónicas comienzan a los 2 años de edad, acompañadas de estado de flujo, convulsiones focales con alteración de la conciencia y convulsiones atípicas de ausencia.
• La hipertermia causa convulsiones en la mayoría de los pacientes (debido a enfermedades, vacunas, baños calientes, ejercicio, etc.). Otros factores pueden incluir características visuales o fotosensibilidad, ingesta de alimentos y evacuaciones intestinales.
• Desarrollo normal, examen neurológico, resonancia magnética y resultados de EEG normales o inespecíficos al inicio.

En niños mayores y adultos:

• Convulsiones persistentes que pueden continuar o no. El estado epiléptico se vuelve menos común con el tiempo y es posible que no aparezca en la edad adulta.
• La hipertermia como ataque desencadenante puede disminuir con la edad del paciente.
• Exacerbación de las convulsiones mediante canales de sodio.
• La discapacidad intelectual se manifiesta a los 18-60 meses.
• Marcha agachada, hipotensión, alteración de la coordinación de movimientos y alteración de la destreza.
• La resonancia magnética puede ser normal o mostrar una atrofia generalizada leve y / o esclerosis del hipocampo.
• El EEG puede mostrar un fondo difuso enlentecimiento con descargas interventriculares multifocales y / o generalizadas.

Tratamientos estándar

Si bien no existe cura para el síndrome de Dravet, existen tratamientos para reducir las convulsiones. Los medicamentos anticonvulsivos de primera línea incluyen clobazam y ácido valproico. Los tratamientos de segunda línea incluyen diakomita, topiramato y una dieta cetogénica. Los tratamientos de tercera línea incluyen clonazepam, levetiracetam, zonisamida, etosuximida y un estimulante del nervio vago.

En 2018, Epidiolex fue aprobado para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet en pacientes de dos años o más. Es la primera FDA aprobada para el tratamiento del síndrome de Dravet.

También en 2018, Diakomite fue aprobado para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Dravet en pacientes de dos años o más que también están tomando clobazam. Diakomite es fabricado por Biocodex.

Medicamentos que NO SIGUE uso para la diabetes, incluyen bloqueadores de los canales de sodio como carbamazepina (tegretol), oxcarbazepina (trileptal), lamotrigina (lamictal), vigabatrina (sabril), rufinamida (banzel), fenitoína (dilantin), fosfenistina) cefosfenitina. Nota, que la fenitoína y la fosfenitoína deben evitarse como medicamentos diarios, pero no está clara su eficacia en el tratamiento de emergencia del estado epiléptico.

El estado epiléptico es común en personas con diabetes, y los cuidadores deben estar capacitados en la medicación domiciliaria para controlar las convulsiones a largo plazo. A menudo se utilizan diazepam rectal y midazolam bucal (por vía oral) o intranasal (nasal).

Pronóstico

A medida que los niños con síndrome de Dravet crecen, sus funciones cognitivas se estabilizan. El grado de retraso mental varía de leve a profundo, pero la mayoría de los adolescentes y adultos con síndrome de Dravet dependen de sus cuidadores. Las anomalías en la marcha parecen empeorar durante la adolescencia. Las convulsiones tienden a disminuir en número y duración con la edad. Las personas con síndrome de Dravet tienen un mayor riesgo de muerte súbita que la población general, pero este riesgo sigue siendo bajo.