Síndrome de Martin-Bell: que es, signos y síntomas, tratamiento, pronóstico

información general

Síndrome de Martin Bell (síndrome X frágil) Es una enfermedad hereditaria caracterizada por retraso mental moderado en niños y niñas. Los niños afectados a veces tienen otras características físicas distintivas, que incluyen una cabeza grande, cara alargada, frente y barbilla protuberantes, orejas protuberantes y testículos grandes, pero estos signos se desarrollan con el tiempo y pueden no aparecer hasta la actividad sexual madurez. Los retrasos motores y del lenguaje suelen estar presentes, pero con el tiempo se vuelven más evidentes. Las anomalías del comportamiento, incluido el comportamiento autista, son comunes a ambos sexos.

El síndrome del X frágil se ha encontrado en todos los principales grupos étnicos y razas y es causado por una anomalía (mutación) en un gen. FMR1. FMR1 Es un gen ubicado en el cromosoma X que produce una proteína llamada FMRP, que es esencial para el buen funcionamiento de las células. El síndrome se conoce como síndrome de X frágil porque algunas personas que lo padecen el trastorno descubrió un segmento de su cromosoma X que parecía estar roto (aunque no completamente desconectado). Más tarde se supo que el gen 

FMR1 ubicado exactamente donde el cromosoma X parece ser "frágil" en los individuos afectados.

Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, transportan la información genética de cada persona. Las células del cuerpo humano suelen tener 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos se enumeran del 1 al 22, y los cromosomas sexuales se etiquetan como X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y, mientras que las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto, etiquetado "p", y un brazo largo, etiquetado "q". Los cromosomas se subdividen además en muchas bandas numeradas. Por ejemplo, "cromosoma Xq27.3" se refiere a la banda 27.3 en el brazo largo del cromosoma X, donde se encuentra el gen. FMR1. Las franjas numeradas indican la ubicación de los miles de genes presentes en cada cromosoma.

Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X, como el síndrome de X frágil, son causados ​​por un gen anormal ubicado en el cromosoma X. Las mujeres con el gen anormal pueden verse afectadas por este trastorno. Los hombres tienden a enfermarse más gravemente que las mujeres.

Es la ausencia o disminución grave de la proteína producida por el genoma. FMR1, FMRP, causa el síndrome de Martin-Bell. Mutación genética FMR1 provoca una pérdida o disminución de FMRP. Casi todos los individuos afectados tienen una inestabilidad en el gen, lo que resulta en un aumento en el número de copias de una porción del gen llamada repetición del trinucleótido citosina-guanina-guani (CHG). Si hay más de 200 repeticiones, se producen cambios químicos anormales en FMR1, llamado metilación. La expansión de la región de repetición CHG a más de 200 repeticiones, acompañada de la metilación de un gen llamado "mutación completa", provoca una pérdida de FMRP, lo que conduce al síndrome de Martin-Bell. La enfermedad es más común en los hombres y es más grave en ellos.

Mutaciones en FMR1 inusual en comparación con las mutaciones encontradas en otros genes. Algunas personas portan entre 55 y 200 repeticiones de CHH llamadas "premutaciones", generalmente sin síntomas asociados con el síndrome de Martin-Bell. Sin embargo, estas personas corren el riesgo de tener hijos o nietos con síndrome de Martin-Bell, así como el riesgo de tener dos trastornos que surgen en la edad adulta, temblor frágil ligado al cromosoma X / síndrome de ataxia y ovario primario falla. Estas enfermedades se han denominado trastornos relacionados con FMR1. (Lea las secciones "Trastornos relacionados con las causas y los síntomas" de este artículo para obtener explicaciones más detalladas de las estimaciones preliminares y una breve descripción de estas violaciones, asociado con FMR1).

Signos y síntomas

El síndrome de Martin-Bell se caracteriza por un retraso mental leve en hombres y mujeres afectados. Las características físicas de los varones afectados son variables y pueden no ser evidentes hasta la pubertad. Estos síntomas pueden incluir:

• cabeza grande;
• cara larga;
• frente y barbilla protuberantes;
• orejas prominentes;
• articulaciones sueltas;
• testículos grandes.

Otros síntomas pueden incluir:

• pie plano;
• frecuentes infecciones de oído;
• tono muscular bajo;
• cara larga y estrecha;
• paladar alto y abovedado;
• problemas dentales;
• estrabismo;
• problemas cardíacos, incluido el prolapso de la válvula mitral.

Algunos pacientes también pueden experimentar retrasos en el desarrollo motor, hiperactividad, problemas de comportamiento, caminar de puntillas y / o convulsiones ocasionales. Los comportamientos autistas también son comunes, como el contacto visual deficiente, los aplausos y / o el comportamiento de autoestimulación. Los retrasos motores y del lenguaje suelen estar presentes, pero con el tiempo se vuelven aún más evidentes.

Causas

Como se mencionó anteriormente, el síndrome de Martin Bell (síndrome de X frágil) es causado por una mutación en el gen FMR1ubicado en el cromosoma X en Xq27.3. Las personas con síndrome de X frágil casi siempre tienen (más del 99% de los casos) una mutación genética completa FMR1, lo que significa que tienen más de 200 repeticiones de CHH y metilación anormal de genes. La metilación es un cambio químico en el ADN que lleva el código genético de un gen y la metilación anormal asociada con el síndrome. Martin-Bell, lleva al hecho de que el gen no es capaz de producir FMRP, una proteína producida por el gen FMR1, que es necesaria para desarrollo.

En casos raros, a algunos pacientes con el síndrome les falta parte o la totalidad del gen FMR1 debido a una deleción de ADN en el cromosoma X, donde se encuentra FMR1, y tienen este síndrome debido a que sus células no producen FMRP. Se ha descubierto que los pacientes muy raros con la enfermedad tienen una mutación en una base de ADN (llamadas mutaciones puntuales), lo que resulta en un FMRP faltante o defectuoso. La FMRP participa en la creación de conexiones entre las neuronas (células nerviosas) del cerebro. La ausencia o reducción severa de esta proteína conduce a síntomas del síndrome de Martin-Bell.

Las premutaciones (mutaciones preliminares) tienen 55-200 repeticiones de CHG y son potencialmente inestables. Individuos con una premutación genética FMR1no tienen síndrome de Martin-Bell, pero los adultos tienen riesgo de síndrome de ataxia / temblor frágil ligado al cromosoma X e insuficiencia ovárica primaria.

Cuando se transmiten de generación en generación, las pre-mutaciones pueden ser inestables y completarse. mutaciones, pero el riesgo de inestabilidad difiere dependiendo de si la pre-mutación es femenina o masculina piso. Las mujeres con un gen FMR1 pre-mutado corren el riesgo de tener un bebé con síndrome de Martin-Bell, ya que la cantidad de repeticiones de CHH puede aumentar cuando el gen se transmite a la siguiente generación. Cuantas más copias de CHH haya en la premutación, es más probable que crezcan y se conviertan en una mutación completa que cause el síndrome en la descendencia.

Cuando los machos pre-mutados se reproducen, sus hijos varones no corren el riesgo de heredar la pre-mutación porque los padres no transmiten el cromosoma X a sus hijos. Por el contrario, las mujeres cuyos padres tienen una mutación previa siempre la heredan y, por lo tanto, los nietos de los hombres con una mutación previa corren el riesgo de desarrollar el síndrome de X frágil. Debido a que la premutación es relativamente estable cuando se transmite de padre a hija, las hijas casi nunca se ven afectadas por el síndrome del X frágil. Sin embargo, sus hijos corren un mayor riesgo porque la premutación puede ser inestable cuando se pasa a la siguiente generación.

Genes normales FMR1 tienen aproximadamente 5-44 repeticiones de CHG, y este número permanece estable de generación en generación. A veces, algunas personas con 45-54 repeticiones tendrán una pequeña inestabilidad, por lo que estas personas tendrán unas pocas (o menos) repeticiones que sus padres. El número de repeticiones FMR1 entre 45 y 54 se denomina "zona intermedia" o "zona gris", pero es insignificante. la inestabilidad no da lugar a la aparición de ningún síntoma del síndrome o trastornos de Martin-Bell, asociado con FMR1. La presencia de una tasa de repetición intermedia de CHG todavía se considera que está en el rango de repetición normal.

Poblaciones afectadas

El síndrome de Martin-Bell afecta aproximadamente a 1 de cada 4.000 hombres y 1 de cada 6.000 a 8.000 mujeres; es decir, la enfermedad afecta aproximadamente al doble de hombres que de mujeres. Sin embargo, aproximadamente cuatro veces más mujeres portan el gen alterado que los hombres (1: 250 mujeres y 1: 1000 hombres). El síndrome del cromosoma X frágil se ha encontrado en todos los principales grupos étnicos y razas.

Trastornos sintomáticos

Premutación genética FMR1 están asociados con otros dos trastornos, y estos trastornos se denominan trastornos asociados con FMR1. No todas las personas con premutación desarrollarán trastornos relacionados con FMR1, pero la presencia de premutación aumenta el riesgo de su desarrollo.

1. Síndrome de ataxia / temblor ligado al cromosoma X frágil caracterizado por anomalías progresivas del movimiento en adultos (ataxia) y movimientos rítmicos involuntarios (temblores), que afectan principalmente a los hombres. Las personas con esta afección tienen una premutación genética. FMR1 (55-200 repeticiones de CHG). El diagnóstico de este síndrome puede complicarse por sus similitudes con otros trastornos del adulto tardío como enfermedad de Parkinson.
2. Asociado con FMR1insuficiencia ovárica primaria (PJA) definido como menopausia menores de 40 años en mujeres con pre-mutación genética FMR1 (55-200 repeticiones de CHG). El riesgo de PJI en portadores de premutación es aproximadamente del 21%. Las mujeres con PNI de causa desconocida tienen un riesgo de 1/50 de ser portadoras de premutación genética FMR1.

Algunos de los síntomas de los siguientes trastornos también pueden ser similares a los del síndrome de Martin-Bell. Las comparaciones pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial:

• Síndrome de Freiks raro y causado por un gen anormal FMR2ubicado en el cromosoma X muy cerca del sitio del gen FMR1. Gen normal FMR2 contiene de 6 a 35 copias de CCG, y las personas con el trastorno tienen más de 200 copias de CCG en el gen FMR2. Efecto genético FMR2 con 35-200 copias, CCG aún no se ha identificado, probablemente porque el trastorno es leve. Los síntomas comunes del síndrome de Freiks incluyen retraso mental leve y posibles retrasos en el desarrollo.
• Síndrome de Renpenning es uno de los trastornos de retraso mental ligados al cromosoma X que afecta a los niños, casi con exclusión de las niñas. Es muy raro que las niñas tengan este síndrome. Se caracteriza por retraso mental severo, baja estatura, cabeza pequeña (microcefalia) y testículos pequeños. El retraso en el desarrollo ocurre temprano en el síndrome de Renpenning, cuando los niños aprenden a caminar a la edad de 2-3 años y pueden pronunciar palabras simples a la edad de 3-4 años. Aunque el niño enfermo puede parecer físicamente normal, la circunferencia de la cabeza y la altura estarán en el rango normal más bajo. Después de la pubertad, los testículos serán más pequeños de lo habitual. El diagnóstico es muy difícil, especialmente si solo hay una persona con discapacidad mental en la familia. El diagnóstico debe basarse en la evidencia de herencia como un rasgo del cromosoma X y la determinación de que el gen afectado se encuentra en el brazo corto (en Xp11.1-p11.4) del cromosoma X.

Diagnósticos

Más del 99% de las personas con síndrome de Martin-Bell tienen una mutación completa (más de 200 repeticiones de CHH y metilación anormal) en el gen. FMR1. Las pruebas genéticas moleculares se utilizan para determinar el número de repeticiones de CHG en el gen FMR1 y para para determinar el estado de metilación del gen FMR1, las pruebas se utilizan a menudo para identificar un área agrandada CHG.

El análisis de cromosomas que utiliza técnicas especiales para inducir regiones frágiles en los cromosomas se utilizó una vez para diagnosticar el síndrome de Martin-Bell, pero ya no se utiliza para este propósito. El síndrome del cromosoma X frágil es el segundo nombre que se le da a esta afección porque algunos personas afectadas, el cromosoma X parecía como si se hubiera "roto" y estuviera unido por el más mínimo de conexiones. Este método ya no se usa en el diagnóstico de este síndrome porque es menos preciso y costoso que los métodos moleculares.

Tratamientos estándar

Existen muchos tratamientos para el síndrome de Martin Bell que pueden mejorar la vida de las personas afectadas y sus familias. Estos incluyen educación especial, entrenamiento del habla, integración sensorial y profesional y programas de cambio de comportamiento. A través de esfuerzos educativos, terapia y apoyo, todas las personas con síndrome de Martin-Bell pueden progresar. El tratamiento adicional puede depender de los síntomas específicos del paciente. También se recomienda el asesoramiento genético para las personas afectadas y sus familias.

Hay muchas clínicas en los Estados Unidos y en todo el mundo que tratan el síndrome del X frágil. Estas clínicas se especializan en el tratamiento, la terapia y el apoyo de las personas con el síndrome y pueden ayudar a los padres a elegir medicamentos para tratar síntomas específicos. Es probable que surjan nuevos medicamentos para tratar a los pacientes, y las clínicas especializadas pueden ayudar a los padres con información actualizada.

Pronóstico

La esperanza de vida de las personas con síndrome de X frágil es generalmente normal. Muchas personas afectadas están activas y gozan de buena salud. Algunas personas son más propensas a una variedad de afecciones médicas, como infecciones de oído y / o ataques de epilepcia. Los chequeos regulares y el conocimiento de los mayores riesgos para la salud pueden mejorar el pronóstico de los pacientes.