Hipofosfatasia: que es, causas, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la hipofosfatasia?

Hipofosfatasia (HFF) es un trastorno genético poco común que se caracteriza por el desarrollo anormal de huesos y dientes. Estos trastornos se deben a una mineralización defectuosa, el proceso por el cual los huesos y los dientes absorben minerales como el calcio y el fósforo. Estos minerales son esenciales para la dureza y la fuerza adecuadas de los dientes y los huesos. La mineralización deteriorada conduce al hecho de que los huesos se vuelven blandos y propensos a fracturas y deformaciones. La mineralización deteriorada de los dientes puede provocar la pérdida prematura de los dientes. Los síntomas específicos pueden variar mucho de una persona a otra, a veces incluso entre miembros de la misma familia.

Hay seis formas clínicas principales de GFF, que van desde la forma extremadamente grave, que puede causar muerte fetal, a una forma asociada solo con la pérdida prematura de los dientes de leche, pero sin hueso violaciones. La hipofosfatasa es causada por mutaciones en los tejidos del gen inespecífico de la fosfatasa alcalina (gen 

ALPL). Este gen también se conoce como gen TNSALP. Tales mutaciones conducen a una baja actividad de la enzima fosfatasa alcalina inespecífica del tejido. Dependiendo de la forma específica, el HPF puede heredarse de manera autosómica recesiva o autosómica dominante.

Signos y síntomas

La hipofosfatasia es un trastorno muy variable. Se identificaron seis formas clínicas principales, basadas principalmente en la edad de inicio de los síntomas y el diagnóstico. Se les conoce como:

• Perinatal;
• Forma infantil;
• Forma juvenil (severa o leve);
• Adulto;
• Odontohipofosfatasia.

Normalmente, la gravedad de estas diferentes formas de HPP se correlaciona con la actividad de la fosfatasa alcalina residual en el cuerpo, y una menor actividad enzimática provoca una enfermedad más grave. Debido a que la hipofosfatasia tiene una amplia gama de gravedad, es importante tener en cuenta que los afectados los individuos pueden perder todos los síntomas descritos a continuación y que cada caso individual es de hecho único. Algunos niños desarrollan complicaciones graves a una edad temprana; otros tienen una enfermedad leve que puede mejorar con la edad. Los padres deben hablar con su médico y el equipo de atención médica de su hijo sobre los síntomas específicos y el pronóstico general.

GFF perinatal asociada con una profunda inactividad de la fosfatasa alcalina y una mineralización notablemente alterada. En consecuencia, el esqueleto no puede formarse correctamente en el útero. Las malformaciones esqueléticas específicas pueden variar, pero los brazos y piernas cortos y curvados y las costillas subdesarrolladas son comunes. Algunos embarazos terminan en muerte fetal. En otros casos, los recién nacidos afectados sobreviven varios días pero mueren de insuficiencia respiratoria debido a deformidades en el pecho y pulmones subdesarrollados.

HFF benigna prenatal asociado con extremidades caídas al nacer. Las deformidades del esqueleto se pueden detectar mediante un examen de ultrasonido antes del nacimiento. Las malformaciones esqueléticas asociadas con esta forma del trastorno mejoran después del nacimiento, en última instancia eventualmente se asemeja a los signos y síntomas en individuos que tienen hipofosfatasia infantil o odontohipofosfatasia.

A forma infantil de GFF Puede que no haya anomalías notables al nacer, pero los síntomas pueden aparecer en cualquier momento durante los primeros seis meses. El síntoma inicial puede ser la incapacidad de aumentar de peso y crecer al ritmo esperado para su edad y sexo. Algunos niños afectados presentan posteriormente una fusión temprana de los huesos del cráneo (craneosinostosis), lo que puede provocar una cabeza desproporcionadamente ancha (braquicefalia). La craneosinostosis se puede asociar con un aumento de la presión del líquido que rodea el cerebro (líquido cefalorraquídeo), una afección conocida como "hipertensión intracraneal". Esta complicación puede causar dolores de cabeza, hinchazón de la cabeza del nervio óptico (papiledema) y ojos saltones (proptosis). Los bebés afectados tienen huesos blandos y debilitados, lo que provoca raquitismo. Raquitismo Es un término general para las enfermedades óseas que ocurren durante el crecimiento con ablandamiento del hueso y deformidades características de las piernas al doblarse debido a anomalías en la placa de crecimiento. Las muñecas y los tobillos pueden agrandarse. Los niños afectados también pueden tener deformidades en el pecho y las costillas, así como fracturas de las costillas, lo que los predispone a neumonía. Pueden desarrollarse varios grados insuficiencia pulmonar y dificultad para respirarpotencialmente progresando a insuficiencia respiratoria potencialmente mortal. Pueden ocurrir episodios de fiebre y dolor de huesos. En algunos niños, el tono muscular disminuye (hipotensión), por lo que el niño se vuelve "flexible", lo que se asocia con un aumento de los niveles de calcio en sangre (hipercalcemia). La hipercalcemia puede causar vómitos, estreñimiento, debilidad y mala nutrición. El aumento de la excreción de calcio puede dañar los riñones. En casos raros, pueden ocurrir convulsiones. A veces hay una mejora espontánea de la mineralización en la primera infancia. La baja estatura y las deformidades esqueléticas pueden persistir durante toda la vida.

Juvenil GFF varía mucho en los niños y se deben considerar las formas graves y leves. En ocasiones, los niños enfermos pueden tener craneosinostosis y mostrar signos de hipertensión intracraneal. Las malformaciones esqueléticas que se asemejan al raquitismo pueden aparecer entre los 2 y 3 años. Pueden producirse dolor y fracturas de huesos y articulaciones. Por lo general, uno o más dientes deciduos se caen antes de lo habitual. Algunos niños son débiles y tienen retrasos para caminar, y cuando aprenden a caminar, pueden tener un andar distinto y sinuoso. Se ha observado una remisión espontánea de los síntomas óseos en la edad adulta joven, pero estos síntomas pueden reaparecer en la edad adulta media o tardía.

GFF adulto caracterizado por una amplia gama de síntomas. Las personas afectadas tienen osteomalacia, un ablandamiento de los huesos en los adultos. Algunos pacientes infantiles tienen antecedentes de raquitismo o pérdida prematura de dientes temporales. Los individuos con HFF en adultos pueden sufrir fracturas, especialmente fracturas por sobrecarga del pie o fracturas de pseudocadera. Las fracturas repetidas pueden provocar dolor crónico y debilidad. Las fracturas de columna parecen ser menos comunes, pero también ocurren. El dolor de huesos es una complicación común. Algunos adultos afectados desarrollan inflamación y dolor articular cerca o alrededor de ciertas articulaciones debido a la acumulación de cristales de calcio. (periartritis calcificante) o una condición llamada condrocalcinosis, caracterizada por la acumulación de cristales de calcio en el cartílago de las articulaciones, a veces Dañando la articulación. Otros tienen dolor articular severo y repentino. Los adultos afectados pueden experimentar pérdida de dientes durante la edad adulta.

La odontohipofosfatasia se caracteriza por la pérdida prematura de los dientes de leche en la infancia o la pérdida de los dientes en la edad adulta. Los problemas dentales son una característica única que no aparece junto con los síntomas óseos característicos de otras formas de HFF.

Causas

La hipofosfatasia es causada por mutaciones en el gen de la fosfatasa alcalina inespecífica (TNSALP), también llamado genoma ALPL. Este es el único gen involucrado en GFF. Los genes proporcionan instrucciones para producir proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones corporales. Cuando ocurre una mutación genética, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficaz o faltante. Dependiendo de la función de una proteína en particular, uno o más sistemas corporales pueden verse afectados.

Con HFF, mutaciones en el gen ALPL puede heredarse de forma autosómica recesiva o autosómica dominante. Las formas perinatales e infantiles de GFF se heredan de manera autosómica recesiva. La forma infantil puede ser autosómica recesiva o autosómica dominante. La forma adulta y la odontohipofosfatasia suelen ser trastornos autosómicos dominantes, pero rara vez pueden heredarse como un rasgo autosómico recesivo.

La mayoría de las enfermedades genéticas están determinadas por el estado de dos copias de un gen, una del padre y la otra de la madre. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia de un gen anormal para causar una enfermedad específica. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio genético) en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50% con cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando una persona hereda dos copias de un gen anormal para el mismo rasgo, una de cada padre. Si una persona hereda un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente asintomática. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen anormal y, por lo tanto, infecten al bebé es del 25% con cada embarazo. El riesgo de dar a luz a un niño que será portador de la enfermedad, como los padres, es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Gene ALPL crea (codifica) una enzima conocida como fosfatasa alcalina inespecífica tisular o TNSALP. Las enzimas son proteínas especializadas que descomponen otras sustancias químicas del cuerpo. TNSALP es esencial para el desarrollo y la salud adecuados de los huesos y los dientes y se expresa en el hígado y los riñones, así como en los huesos. Mutaciones en ALPL gen conduce a niveles insuficientes de TNSALP funcional, que, a su vez, conduce a la acumulación ciertos químicos en el cuerpo, incluyendo fosfoetanolamina, piridoxal-5'-fosfato y sustancias inorgánicas pirofosfato. El pirofosfato inorgánico ayuda a regular la mineralización esquelética. Los niveles elevados de pirofosfato inorgánico pueden provocar indirectamente un aumento de los niveles de calcio en el cuerpo y una calcificación ósea insuficiente. Por lo general, la actividad enzimática de TNSALP se correlaciona con la gravedad de la hipofosfatasia, por lo general con menos actividad enzimática residual en la enfermedad más grave.

Las personas con una forma extremadamente rara de HPF llamada pseudohipofosfatasia han tenido Niveles normales de fosfatasa alcalina según lo determinado por las pruebas de laboratorio clínico de rutina. investigar.

Poblaciones afectadas

GFF afecta a hombres y mujeres por igual. En Canadá, se estima que la HFF grave es motivo de preocupación en aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos. Se desconoce la incidencia y prevalencia general de todas las formas de HPF. Los casos leves pueden no ser diagnosticados o mal diagnosticados, lo que dificulta determinar la verdadera frecuencia de HFF en la población general. La HFF ocurre con mayor frecuencia en la población menonita de Canadá, es relativamente común en Japón y relativamente rara en los negros.

Trastornos sintomáticos

Los signos y síntomas de los siguientes trastornos pueden ser similares a los de la hipofosfatasia. Las comparaciones pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial.

• Osteogénesis imperfecta (PERO) es un grupo de enfermedades raras que afectan al tejido conectivo y se caracterizan por huesos frágiles que se rompen con facilidad. Al igual que con GFF, los síntomas específicos y los signos físicos varían mucho de una persona a otra. La gravedad de la OI también puede variar ampliamente entre las personas de la misma familia. La osteogénesis imperfecta puede ser leve o grave. Se han identificado cuatro tipos principales de OI. OI tipo I es la forma más común y más leve. La OI tipo II es la más grave. La mayoría de las formas de OI se heredan de manera autosómica dominante.
• Raquitismo (deficiencia de vitamina D), un trastorno que a menudo se manifiesta en la infancia o la niñez es el resultado de una ingesta inadecuada vitamina Dcausada por una dieta deficiente, falta de luz solar o síndromes de malabsorción, en los que los intestinos no pueden absorber adecuadamente los nutrientes, incluida la vitamina D de los alimentos. La vitamina D es necesaria para la absorción de calcio y fósforo de los alimentos en el cuerpo, lo que a su vez afecta la forma en que el calcio se deposita en los huesos. Por lo tanto, una cantidad adecuada de vitamina D es esencial para el correcto desarrollo y crecimiento de los huesos. Los principales síntomas del raquitismo incluyen huesos blandos, crecimiento lento y debilidad. Este trastorno es más común que la HFF.
• Hipofosfatemia ligada al cromosoma X es una enfermedad hereditaria rara caracterizada por un transporte de fosfato deficiente y una activación alterada de la vitamina D en el riñón. Además, el fosfato puede absorberse mal en los intestinos. Los niveles bajos de fosfato en la sangre (hipofosfatemia) como resultado de estos trastornos pueden provocar raquitismo u osteomalacia. En los niños, las tasas de crecimiento pueden ser más lentas de lo normal, lo que a menudo resulta en una estatura baja. La hipofosfatemia ligada al cromosoma X es causada por mutaciones en PHEX un gen ubicado en el cromosoma X. Es la forma hereditaria más común de hipofosfatemia (incidencia de aproximadamente 1/25 000 nacimientos). Sin embargo, las formas autosómica dominante y recesiva de hipofosfatemia son menos frecuentes.

Diagnósticos

El diagnóstico de hipofosfatasia se basa en la identificación de signos y síntomas característicos, un historial médico detallado, un evaluación clínica y una variedad de pruebas de laboratorio, que incluyen radiografías de rutina y exámenes bioquímicos. Diagnosticar correctamente la HFF es fácil para los médicos que están familiarizados o tienen experiencia con este trastorno. Sin embargo, la mayoría de los médicos tienen poco o ningún conocimiento sobre GFF. En consecuencia, las personas y familias afectadas pueden enfrentarse a una demora frustrante en el diagnóstico. El análisis de mutaciones genéticas también está disponible en laboratorios comerciales en la actualidad. ALPL.

Tratamientos estándar

Actualmente, se ha desarrollado la terapia patogénica de GFF. Asphotase Alpha ("Strensiq", nombre comercial) es una glicoproteína fosfatasa alcalina Fc-deca-aspartato quimérica específica de tejido recombinante humana.

Otros tratamientos para la hipofosfatasia se dirigen a síntomas y complicaciones específicos que pueden diferir de una persona a otra. El tratamiento puede requerir un equipo coordinado de especialistas. Los pediatras, cirujanos ortopédicos, dentistas, especialistas en dolor y otros proveedores de atención médica pueden necesitar una planificación de tratamiento sistemática e integral.

Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) se pueden usar para tratar el dolor de huesos y articulaciones. Los AINE requieren precaución y control cuando se usan porque pueden causar efectos secundarios (p. Ej. pueden dañar el estómago y los riñones), especialmente si se administran en dosis excesivas y durante períodos prolongados tiempo. Si la craneosinostosis está causando presión intracraneal, es posible que se necesite cirugía para aliviar la presión.

La vitamina B6 puede ayudar a controlar convulsiones específicas en niños gravemente afectados. Los niños gravemente afectados que tienen niveles elevados de calcio en sangre pueden ser tratados con restricción de calcio en la dieta, hidratación, ciertos diuréticos y posiblemente calcitonina, pero la hipercalcemia a menudo es difícil de controlar, ya que ocurre en pacientes gravemente afectados pacientes.

Se recomienda un tratamiento dental regular en las primeras etapas. En algunos casos, se puede recomendar fisioterapia y terapia ocupacional.

Los adultos con fracturas recurrentes de los huesos largos pueden tratarse con una fijación interna ortopédica, también conocida como osteosíntesis. Durante este procedimiento, un cirujano ortopédico coloca una varilla de metal a través de la abertura central del hueso para hacerlo más estable y fuerte.

Las personas afectadas deben evitar los bisfosfonatos, una clase de medicamentos que se usan para tratar otras afecciones óseas como osteoporosis. Estos medicamentos pueden empeorar la hipofosfatasia o causar síntomas en personas con HPF no diagnosticado. Los ejemplos de fármacos bisfosfonatos incluyen alendronato, ibandronato, pamidronato, risedronato.

Pronóstico

La forma más grave es la hipofosfatasia perinatal, que se considera mortal en la mayoría de los casos. La forma infantil es fatal en aproximadamente el 30% de los pacientes. No se han realizado estudios de esperanza de vida para la forma juvenil. Los individuos con forma adulta y odontohipofosfatasia tienen una esperanza de vida normal.