Hipertermia maligna: que es, causas, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la hipertermia maligna?

Hipertermia maligna (MH) es un trastorno hereditario del músculo esquelético que predispone a las personas susceptibles a reacciones adversas potencialmente mortales (fulminante crisis MH) cuando se expone a anestésicos volátiles potentes (halotano, isoflurano, sevoflurano, desflurano, etc.) y relajantes del músculo esquelético succinilcolina.

Los fármacos anestésicos desencadenan una liberación incontrolada de calcio (Ca2 +) del sarcoplásmico. retículo (SR) a través del receptor de rianodina (RYR1), provocando un aumento rápido y sostenido en el nivel de Ca2 + mioplásmico. El Ca2 + intracelular alto activa las bombas de Ca2 + en el SR y el sarcolema para recapturar calcio en el SR o transportarlo al espacio extracelular, respectivamente. El gasto de energía para restaurar el control celular del Ca2 + provoca la necesidad de ATP, que a su vez produce calor. La integridad de la membrana muscular se ve afectada, lo que conduce a hiperpotasemia y rabdomiólisis. Sin tratamiento inmediato, descontinuación de la anestesia y administración de dantroleno, la mortalidad puede superar el 70%. En algunas personas, el estrés, el ejercicio y las altas temperaturas ambientales pueden desencadenar una crisis de hipertermia maligna en ausencia de anestésicos.

Signos y síntomas

La hipertermia maligna se caracteriza por hipermetabolismo, que provoca una acumulación de exceso de calor (hipertermia), aumento de la absorción de oxígeno y producción de dióxido de carbono, y hiperpotasemia y acidosis con hiperlactemia. La rigidez del músculo esquelético (rigidez) puede localizarse en el músculo masetero o generalizarse. El daño muscular se refleja en un aumento de los niveles séricos de creatincinasa, potasio, calcio y fosfato. Son frecuentes la rabdomiólisis con mioglobinuria y mioglobinemia. El tiempo de aparición después de la inducción de la anestesia general puede variar de minutos a horas, y los pacientes pueden haber estado expuestos previamente a anestésicos sin complicaciones.

Causas

La crisis de hipertermia maligna (HM) se hereda como un rasgo autosómico dominante con penetrancia incompleta y expresión variable. Los trastornos genéticos dominantes ocurren cuando solo se necesita una copia de un gen anormal para causar un trastorno específico. El gen anormal puede heredarse de cualquiera de los padres o puede ser el resultado de una nueva mutación (cambio genético) en la persona afectada. El riesgo de transmitir el gen anormal del padre afectado a la descendencia es del 50% con cada embarazo. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Los estudios genéticos moleculares en humanos han identificado el gen del canal de liberación del receptor de rianodina tipo 1 (RYR1) en el cromosoma 19 (19q13.1) como el locus primario para MH. Varios estudios realizados en diferentes poblaciones han informado que las mutaciones en el gen RYR1 representan aproximadamente el 50% de los casos de HM, mientras que el 1% de los casos de HM se asociaron con el gen. CACNA1Subicado en el cromosoma 1 (1q32) (que codifica la subunidad a1 del receptor de dihidropiridina regulado por voltaje (DHPR)). Actualmente en el gen RYR1 Se han identificado más de 400 variantes diferentes de mutaciones (base de datos de variación abierta de Leiden). Solo 31 mutaciones se han caracterizado funcionalmente y cumplen todos los requisitos para su inclusión en el grupo de estudio europeo MH (ing. European MH Group (EMHG)) que causa hipertermia maligna.

Poblaciones afectadas

La incidencia de HM durante la anestesia general se estima entre 1/4200 (sospecha de HM) y 1/250000 (crisis fulminante de HM). Los informes publicados probablemente subestiman la verdadera incidencia debido a la dificultad para identificar casos moderados de HM. En la última década, dos estudios independientes han estimado la incidencia de variantes de RYR1 en la población general de 1 en 2000 a 1 en 3000 personas. Estudios exomales más recientes sugieren que la frecuencia de variantes de RYR1 puede ser mayor.

Los datos demográficos sobre la distribución por edad y sexo de los pacientes remitidos a la encuesta indican que el 68% son hombres y el 32% son mujeres. La HM aguda es común en todo el mundo y afecta a todos los grupos étnicos, con una edad promedio de 21 a 23 años.

Trastornos sintomáticos

La hipertermia maligna se asocia con otras miopatías como la enfermedad del núcleo central (BCS), miopatía multicaro y miopatía nemalínica, así como rabdomiólisis severa y calor trastorno.

• MIOPATÍAS ASOCIADAS CON MUTACIONES EN EL GEN RYR1: Un número creciente de miopatías congénitas se asocia con mutaciones dominantes y recesivas altamente penetrantes en el gen. RYR1. Las miopatías congénitas son un grupo clínica y genéticamente heterogéneo de trastornos musculares hereditarios que se caracterizan por su aparición en la niñez. debilidad muscular y características histopatológicas, que incluyen: varillas centrales, cuerpos de nemalina y núcleos centrales. Estudios recientes muestran que se observaron mutaciones en RYR1 en> 50% de los pacientes con miopatías congénitas. Estas miopatías incluyen la miopatía nemalínica, el desequilibrio del tipo de fibras congénitas y la miopatía cardíaca, que incluyen la enfermedad de los bastones centrales y la miopatía de múltiples bastones. Aunque las miopatías congénitas son trastornos recesivos, la mayoría de los pacientes con enfermedad de los bastones centrales portan mutaciones dominantes en el gen. RYR1.
• TRASTORNO TÉRMICO, RABDOMIOLISIS Y HM: Un subconjunto de personas susceptibles a la hipertermia maligna puede desarrollar síntomas asociados con HM en combinación con ejercicio y / o exposición al calor ambiental. Existen numerosos informes de pacientes susceptibles conocidos a la HM que han desarrollado Crisis hipermetabólica fatal o casi fatal debido al ejercicio y / o exposición al calor. Se sabe desde hace mucho tiempo que los cerdos susceptibles a MZ desarrollarán crisis hipermetabólicas cuando se expongan a anestésicos volátiles, ejercicio o calor. Además, actualmente no se está identificando a los pacientes susceptibles a la HM por exposición a sustancias volátiles. anestésicos, y a través de intolerancia al calor inexplicable o inducida por el ejercicio rabdomiólisis. Un estudio europeo de 12 sujetos con rabdomiólisis extenuante inexplicable encontró que 10 pacientes eran susceptibles a HM como resultado de las pruebas de contractura muscular. Se encontraron mutaciones genéticas en tres de cada 10 sujetos susceptibles a la HM RYR1. Si bien alguna vez hubo dudas, ahora se admite fácilmente que algunas personas han se producen crisis de vigilia parecidas a la HM, y que la rabdomiólisis inducida por el ejercicio puede ser un síntoma frecuente.

Diagnósticos

De lo contrario, muchas personas con hipertermia maligna no tienen ningún problema. Por lo tanto, es difícil identificar a estos individuos antes de que se les administre anestesia general. Los antecedentes familiares del trastorno son importantes, al igual que los antecedentes de cualquier reacción metabólica adversa a la anestesia. Se realiza un diagnóstico definitivo de susceptibilidad a la HM con la prueba de contractura por halotano-cafeína (HCCT) realizada en una biopsia del músculo de la pierna. Estas pruebas se basan en la respuesta contráctil diferencial de los músculos normales y MH al halotano y la cafeína. La prueba es invasiva, requiere una biopsia muscular y solo se puede realizar en centros de diagnóstico especializados en HM.

Tratamientos estándar

El tratamiento satisfactorio de un episodio de hipertermia maligna incluye la retirada rápida del anestésico, el enfriamiento y la administración intravenosa del relajante muscular dantroleno. El dantroleno inhibe el canal de liberación de calcio en el músculo esquelético, sin afectar la transmisión neuromuscular, y es eficaz tanto para la prevención como para el tratamiento de la crisis fulminante de HM. La dosis inicial recomendada es de 2,4 mg / kg IV, con incrementos adicionales según sea necesario para un episodio agudo.

En Rusia, el dantroleno no se usa, ya que el medicamento no está registrado por los servicios de salud de la Federación de Rusia.

Pronóstico

Si la crisis de HM se trata al principio del proceso, se puede esperar una recuperación completa. Sin embargo, puede ocurrir falla orgánica múltiple y muerte, y en los Estados Unidos se registran varias muertes al año, en Rusia hay muchas más. Antes de la aprobación de la FDA para el dantroleno EE. UU. A fines de la década de 1970 para su uso en el tratamiento de HM, la mortalidad por reacciones agudas de HM en EE. UU. Fue mayor 70%. Actualmente, la mortalidad por HM aguda es inferior al 5%. En Rusia, el relajante muscular dantroleno no se usa, ya que no está registrado por los servicios de salud de la Federación de Rusia.