Apoptosis: que es, mecanismo, patología anatómica, importancia clínica.

¿Qué es la apoptosis?

Apoptosis Es una muerte de células genéticamente programada, mediada por enzimas y dependiente de ATP que ya no son necesarias o representan una amenaza para el cuerpo. La apoptosis ocurre cuando se destruye el citoesqueleto (por proteasas) y el ADN (por endonucleasas). Ambos están mediados por caspasas.

Patología anatómica

Las células moribundas sufren una contracción debido a la alteración del citoesqueleto celular, principalmente causada por las caspasas. Las células se vuelven profundamente eosinofílicas. Una célula se aleja de sus vecinas con pérdida de contacto entre células. El núcleo de una célula moribunda se vuelve profundamente basófilo.

Un sello distintivo de la apoptosis es la picnosis, en la que la cromatina nuclear se condensa para formar una o más masas oscuras en el contexto de la envoltura nuclear. Se produce la disolución de la membrana nuclear y la endonucleasa corta el ADN en fragmentos cortos, distribuidos uniformemente en tamaño (cariorrexis). Este citoplasma y núcleo condensados ​​luego se descomponen en fragmentos llamados cuerpos apoptóticos, que se desprenden de la célula como hojas que caen de los árboles. Luego, los macrófagos eliminan estos cuerpos apoptóticos en un proceso llamado eferocitosis. La membrana celular permanece intacta sin inflamación, a diferencia de la necrosis, en la que la hinchazón y la inflamación de las células son comunes. Los macrófagos eliminan rápidamente las células apoptóticas, mientras que en los tejidos circundantes prácticamente no hay inflamación.

Patología bioquímica y genética

Como se describió anteriormente, cuando una célula recibe señales de estrés de otras células, entra en juego una vía externa.

- MANERA TNF.

El TNF-alfa es una citocina producida por macrófagos y es un importante mediador externo de la apoptosis. El factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) se une a su receptor TNFR1, lo que conduce a la activación de caspasas.

- Fas PATH.

El receptor Fas es una proteína transmembrana de la familia del TNF que se une al ligando Fas (FasL). Esta interacción entre el receptor Fas y Fas L da como resultado la activación de la caspasa.

Por ejemplo, la apoptosis elimina los linfocitos T activados una vez que la infección ha desaparecido. Las células T producen el receptor FAS de superficie. La producción de FAS aumenta durante la infección y, después de unos días, los linfocitos T activados comienzan a producir el ligando FAS. La unión de FAS al ligando de FAS en la misma o diferentes células desencadena la apoptosis a través de la activación de caspasas.

- Regulación genética de la apoptosis mitocondrial y papel del citocromo C.

Cuando una célula está estresada de adentro hacia afuera, entra en juego el papel de las proteínas de la familia Bcl-2, que regulan la permeabilidad mitocondrial en respuesta a señales apoptóticas.

- Familia de genes Bcl-2.

Ubicados en el cromosoma 18, estos genes son antiapoptóticos porque producen la proteína Bcl-2. Bcl-2 se une e inhibe el APAF-1, evitando así la liberación del citocromo c de las mitocondrias. El citocromo c está presente entre las membranas interna y externa de las mitocondrias. Una vez liberado, se une a APAF-1 y activa la procaspasa 9.

- Gen supresor TP53.

Este gen codifica una proteína que regula el ciclo celular y provoca la supresión de tumores. Si el ADN está dañado, por ejemplo, por radiación ionizante, agentes quimioterapéuticos o hipoxia, TP53 detiene la célula en la fase G1 del ciclo celular y previene la proliferación de células con ADN dañado y Recuperación de ADN. Pero si el daño del ADN es demasiado grande, promoverá la apoptosis activando los genes de apoptosis BAX. Los productos del gen BAX inactivan el gen antiapoptótico BCL 2.

Mecanismos

En todos los tejidos normales de organismos multicelulares, la proliferación celular y la muerte celular están equilibradas. Esta muerte celular normal, vital para el desarrollo y la salud normales de las células, se denomina apoptosis e involucra las siguientes vías. Todas las vías implican la activación de caspasas como herramienta final.

- Vía interna (vía mitocondrial).

Se activa cuando una célula está estresada desde adentro hacia afuera por una variedad de factores, como daño al ADN por rayos X o radiación ultravioleta; agentes quimioterapéuticos; hipoxia; acumulación de proteínas mal plegadas dentro de la célula, como, por ejemplo, en Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntington; y mucho más. Cuando una célula está expuesta a estrés, el citocromo c se filtra desde el espacio intermembrana de las mitocondrias hacia el citosol, lo que conduce a la activación de las caspasas 9. Los genes de la familia Bcl-2 y TP53 regulan esta vía.

- Camino externo.

Esta vía se activa cuando una célula recibe señales de muerte de otra (s) célula (s). La vía extrínseca está asociada con un receptor y los ligandos de otras células se unen a estos receptores de muerte en la superficie celular, lo que provoca la activación de la apoptosis. Esto incluye los siguientes receptores de la superficie celular y los ligandos correspondientes, que finalmente conducen a la activación de la caspasa 8:

• Receptor Fas (CD95) activado por FasL (ligando Fas);
• TNFR activado por la citocina TNF.

- Vía mediada por células T citotóxicas CD8 +.

Las células T CD8 + secretan perforinas, que crean agujeros en las células diana. Las células T CD8 + luego secretan granzimas, que ingresan a las células diana a través de estos orificios y activan las caspasas.

- Caspas.

Las caspasas son un grupo de enzimas proteasas. Son los efectores principales de la respuesta apoptótica. Se dividen en los siguientes 2 tipos:

Iniciador de caspasa.

Las caspasas iniciadoras son 2,8.9.10,11,12, y las caspasas efectoras son — estas son caspasas 3,6,7. Las caspasas existen en la célula en forma inactiva y requieren escisión proteolítica a una forma activa.

Caspasas efectoras.

Las caspasas iniciadoras activadas provocan la activación de las caspasas efectoras. Estas caspasas efectoras activas provocan la escisión de varias proteínas en la célula, lo que da como resultado la muerte celular y, en última instancia, la fagocitosis y la eliminación de los desechos celulares.

De todas las caspasas, la caspasa 3 es la que se activa con mayor frecuencia, lo que cataliza la escisión de las proteínas celulares básicas y la condensación de la cromatina. La caspasa también activa las enzimas DNasa que causan la fragmentación del ADN seguida de una fragmentación internucleosomal.

Correlaciones clínico-patológicas

- Durante la embriogénesis (para el desarrollo normal).

La formación de dedos durante la embriogénesis en el feto se produce por apoptosis de los tejidos interdigitales.

Pérdida de estructuras de Müller en un feto masculino bajo la influencia del factor inhibidor de Müller sintetizado por las células de Sertoli.

- Durante el ciclo menstrual.

Desprendimiento del revestimiento interno del útero (endometrio) después de la abstinencia de estrógenos y progesterona ciclo menstrual.

— Apoptosis necesario para destruir células peligrosas (para el bienestar del cuerpo).

• Células infectadas con el virus: Las células T citotóxicas destruyen las células infectadas por virus por apoptosis.
• Células con daño en el ADN: las células cuyo ADN está dañado por la exposición a la radiación o los agentes quimioterapéuticos se retrasan en la fase G1 del ciclo celular para recuperarse mediante la activación de p53. P53 es un gen supresor de tumores. La mutación P53 suprime la apoptosis, lo que conduce a la supervivencia de células anormales y al desarrollo de carcinomas.
• Células T autorreactivas: Las células T autorreactivas en el timo mueren por apoptosis.

- La apoptosis es esencial para un sistema inmunológico saludable.

La apoptosis es esencial para el desarrollo y mantenimiento de un sistema inmunológico saludable. Cuando los linfocitos B y T se forman por primera vez, se analizan para ver si responden a alguno de los componentes del propio cuerpo. Las células que responden mueren como resultado de la apoptosis. Si estas células no se eliminan, las células que reaccionan espontáneamente pueden ingresar al cuerpo, lo que puede atacar los tejidos y causar afecciones autoinmunes.

La apoptosis es necesaria para apagar el sistema inmunológico después de que el agente causante de la enfermedad se elimina del cuerpo; por ejemplo, eliminar células inflamatorias agudas como los neutrófilos de los sitios de curación.

Además, la destrucción de linfocitos B y T corticosteroides ocurre por apoptosis.

- Eliminación de proteínas mal plegadas.

Esto ocurre por apoptosis; por ejemplo, amiloide, proteínas en enfermedades relacionadas con priones.

Significación clínica

Muy poca o demasiada apoptosis puede tener consecuencias clínicas graves, como las siguientes:

- Formación de tumores.

Una disminución de la apoptosis conduce a un aumento de la supervivencia celular, lo que conduce al desarrollo de cáncer.

1. A linfoma folicular se produce la translocación de genes BCL 2 del cromosoma 18 al cromosoma 14. Esto conduce a una transcripción excesiva de niveles elevados. BCL 2, que provoca una inhibición excesiva del APAF-1 y, por tanto, la inactivación de las caspasas y la apoptosis, lo que conduce al linfoma folicular.
2. Una mutación o deleción de los genes p53 aumenta drásticamente las posibilidades de desarrollar un tumor, ya que las células con ADN dañado continúan dividiéndose sin control. Los productos químicos, la radiación y los virus pueden dañar el P53. Las personas con síndrome de Li-Fraumeni tienen solo una copia funcional de p53, por lo que es más probable que desarrollen un tumor en la edad adulta temprana.

— Enfermedades autoinmunes.

La disminución de la apoptosis de las células inmunes autorreactivas puede conducir al desarrollo de Enfermedades autoinmunes, tal como Artritis Reumatoide, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome linfoproliferativo autoinmune y otros.

- Enfermedades neurodegenerativas.

La muerte celular también está implicada en muchos trastornos neurodegenerativos. Tanto la necrosis como la apoptosis ocurren en enfermedades neurológicas agudas como el síndrome isquémico agudo. En los trastornos neurodegenerativos crónicos, la muerte de las células neuronales debida principalmente a la apoptosis se asocia con enfermedades como enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.

- Infarto de miocardio.

La necrosis se ha considerado durante mucho tiempo la única causa infarto de miocardiopero estudios recientes han demostrado que la apoptosis también ocurre principalmente durante la fase de reperfusión después de un infarto agudo, lo que conduce a un mayor daño miocárdico.