Hipogammaglobulinemia: que es, causas, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es la hipogammaglobulinemia?

Hipogammaglobulinemia Es una enfermedad causada por niveles bajos de anticuerpos o inmunoglobulina sérica. Las inmunoglobulinas son los componentes principales del sistema inmunológico humoral y son capaces de reconocer antígenos, desencadenar una respuesta biológica y eliminar la fuente de infección. La hipogammaglobulinemia es el trastorno de inmunodeficiencia primaria más común que afecta a la mayoría de los pacientes inmunodeprimidos. El trastorno se puede diagnosticar durante la infancia o la edad adulta. El inicio suele ocurrir en la segunda o tercera década de la vida; sin embargo, los signos clínicos de hipogammaglobulinemia primaria pueden ocurrir a cualquier edad. Las manifestaciones clínicas son raras, pero se han informado en pacientes mayores de 50 años.

La afección predispone a niños y adultos a infecciones recurrentes, alergias, neoplasias y 

Enfermedades autoinmunes. La evidencia clínica anterior sugirió que estos trastornos se desarrollan durante la infancia, pero ahora se observan cada vez más en adultos. La inmunodeficiencia común variable (IDCV) es a menudo la causa de hipogammaglobulinemia en adultos y ligada al cromosoma X. agammaglobulinemia (CSA) es el más común en la población pediátrica.

Signos y síntomas

La hipogammaglobulinemia generalmente se caracteriza por antecedentes de infecciones recurrentes, crónicas o atípicas. Estas infecciones incluyen, entre otras: bronquitis, infecciones del oídootitis), meningitis, neumonía, infecciones de los senos (sinusitis) e infecciones cutáneas. Estas infecciones pueden dañar los órganos y provocar complicaciones graves. Otros síntomas de la hipogammaglobulinemia incluyen diarrea crónica y complicaciones por recibir vacunas vivas. Algunos de los síntomas del daño crónico pueden estar asociados con una infección recurrente. Por ejemplo, disnea, la tos crónica y la producción de esputo pueden indicar la presencia de bronquiectasias. El dolor sinusal, la secreción nasal y la secreción posnasal pueden indicar la presencia de sinusitis crónica. Diarrea y la esteatorrea pueden indicar malabsorción.

En los bebés con hipogammaglobulinemia transitoria del recién nacido (THN), los síntomas generalmente se manifiestan a través de 6-12 meses después del nacimiento, con síntomas que generalmente incluyen infecciones frecuentes del oído, infecciones de los senos nasales y pulmones. Otros síntomas incluyen infecciones del tracto respiratorio, alergias a los alimentos, dermatitis, infecciones del tracto urinario e infecciones del tracto gastrointestinal.

Causas y factores de riesgo

La hipogammaglobulinemia puede ser primaria o secundaria. Las inmunodeficiencias primarias son el resultado de trastornos genéticos y / o anomalías cromosómicas durante el desarrollo del sistema inmunológico. Las causas secundarias generalmente son causadas por un factor externo o adquirido, como tomar corticosteroides o inmunosupresores, trastornos nutricionales, infecciones, quimioterapia, neoplasias malignas, síndrome nefrótico, otras enfermedades metabólicas y condiciones ambientales peligrosas. Es importante distinguir entre las causas primarias y secundarias de hipogammaglobulinemia para garantizar un tratamiento adecuado.

Las categorías de inmunodeficiencias humorales primarias incluyen agammaglobulinemia ligada al cromosoma X, OVID, síndrome hiper-IgM, deficiencia selectiva / aislada de inmunoglobulina (Ig) e hipogammaglobulinemia transitoria temprana edad.

- Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (CSA) o agammaglobulinemia de Bruton.

Esta es la primera enfermedad de inmunodeficiencia primaria con una causa genética identificada. La mutación observada en el gen de la tirosina quinasa de Bruton (TKB) es un componente importante de la maduración de las células pre-B. Esto conduce a una falta de células plasmáticas con niveles bajos de Ig y, por tanto, a una falta de respuesta humoral. Herencia primaria agammaglobulinemia está ligado al cromosoma X, y la mayoría de las mutaciones son familiares con varias formas autosómicas recesivas.

- Inmunodeficiencia general variable (OVID, pan-hipogammaglobulinemia variable).

La OVID se define por la disfunción inmunológica de las células B, las células T y las células dendríticas debido a la capacidad alterada de las células B para diferenciarse en células plasmáticas, lo que reduce la secreción de inmunoglobulinas. Aproximadamente del 25 al 50% de los pacientes con AVID tienen un defecto en un gen, que puede conducir a deficiencias, cambios epigenéticos que afectan la expresión génica, anomalías de las células inmunitarias como ganar apoptosis Células B y alteración de la producción de anticuerpos. Los defectos genéticos incluyen mutaciones en el núcleo, el citoplasma o la superficie celular y pueden ser autosómicos dominantes o recesivos. Un defecto intrínseco de las células B puede desempeñar un papel al involucrar mutaciones en CD19 en 16p11.2, lo que da como resultado una deficiencia de CD19. Otro gen identificado es un activador transmembrana, un modulador de calcio y un interactor del ligando de ciclofilina que afecta la maduración de las células B. OVID deficiente en el ligando interactor de ciclofilina, incluido el gen TACI en 17p11.2, es otra mutación bien conocida. Se han estudiado defectos en el gen del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF / TNF) y también están implicados. Otros defectos de las células T con mutaciones en ICOS, 2q33 (OVID deficiente en ICOS), SH2DIA (responsable de los síndromes linfoproliferativos ligados al cromosoma X), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Factor de activación de células B de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral) y 2 genes que codifican la metiltransferasa de ADN (DNMT3B y ZBTB24). Los pacientes con deficiencia de OVID e IgA tienen una base genética común. La OVID es común en pacientes con un pariente con deficiencia de IgA de primer grado, y algunos pacientes con deficiencia de IgA pueden desarrollar posteriormente panhipogammaglobulinemia.

- Hipogammaglobulinemia transitoria del recién nacido (TGN).

El trastorno se caracteriza por hipogammaglobulinemia con una adecuada respuesta de anticuerpos. Se observa durante los primeros tres a seis meses de vida debido a la prolongación del nivel fisiológico inferior de inmunoglobulinas. Los niveles de Ig vuelven a la normalidad a los 3 años de edad en la mayoría de los niños (rango de edad de 2 a 6 años). Se desconoce la causa, pero se han propuesto varias teorías, incluida la incapacidad de las células T para estimular la síntesis de células B y anticuerpos, supresión de la producción de IgG IgG materna, niveles bajos de citocinas críticas y factores genéticos hereditarios mutaciones.

- Deficiencia selectiva de inmunoglobulina A (IgA).

Niveles disminuidos o ausencia completa de IgA tanto en suero como en forma secretora (IgA <10 mg / dL). Las células B son fenotípicamente normales. La deficiencia selectiva de IgA tiene una herencia autosómica dominante con expresión variable. Se ha informado que anomalías cromosómicas y mutaciones en JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 son una causa potencial de deficiencia selectiva de IgA. Se encontró una deficiencia secundaria de IgA en pacientes tratados con fármacos como fenitoína, D-penicilamina, que desarrollaron OVID. También se observa en afecciones como ataxia-telangiectasia. Infecciones como infección por citomegalovirus, Virus de Epstein Barr, rubéola y toxoplasmosistambién puede causar una deficiencia transitoria de IgA.

- Síndrome de hiper-IgM.

Es un trastorno de inmunodeficiencia primaria poco común que se caracteriza por niveles de IgM normales o elevados con niveles reducidos de IgG, IgA y IgE, causada por mutaciones en genes del cromosoma X y cromosomas autosómicos que son responsables de cambiar la clase de células B de IgM a otras clases. anticuerpos. En el cromosoma X, los genes del ligando CD40 (síndrome de hiper-IgM tipo 1) y NEMO (el principal modulador de NF-κB, inmunodeficiencia hiper-IgM ligada al X con displasia ectodérmica) juegan un papel activo. Se observa daño cromosómico autosómico con 3 genes, incluido el gen de la citidina desaminasa inducida por activación (AID, hiper-IgM 2 tipo) en el cromosoma 12, el gen uracil-ADN glicosilasa (UNG, hiper-IgM tipo 5) en el cromosoma 12 y el gen CD40 (hiper-IgM tipo 3) en el cromosoma 20.

Epidemiología

La prevalencia de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X es de aproximadamente 1 de cada 379 000 nacidos vivos (1 de cada 190 000 varones recién nacidos) registrados en el registro de los Estados Unidos. No hay datos para Rusia.

De las inmunodeficiencias primarias, la más común después de la deficiencia selectiva de IgA es la variable común inmunodeficiencia, que se observa que tiene una alta prevalencia de 1 de cada 10,000 a 50,000 nacidos vivos. OVID afecta a 1 de cada 25.000 personas, con alguna evidencia de una mayor prevalencia en los europeos del norte. La OVID en los grupos de edad de los niños se manifiesta principalmente después de la pubertad, pero en todos los pacientes. con OVID, aproximadamente el 25% tiene la enfermedad en la infancia o la adolescencia con una edad máxima de diagnóstico de 8 años. La proporción de hombres a mujeres es de aproximadamente 5: 3.

La hipogammaglobulinemia neonatal transitoria suele diagnosticarse de forma retrospectiva y predomina en los hombres con una relación hombre / mujer de 2: 1. Se desconoce el motivo.

Fisiopatología

El sistema inmunológico tiene el potencial de producir varios tipos de anticuerpos para eliminar muchos antígenos diferentes. Las inmunoglobulinas (Ig / Ig) son glicoproteínas producidas por las células plasmáticas, conocidas como anticuerpos, que están presentes en el líquido extracelular y el suero. Existen diferentes clases de Ig como IgG con subtipos 1-4, inmunoglobulina A (IgA) con subtipos 1-2, IgM, IgD e IgE. Las funciones y la vida útil de las subclases varían, algunas viven durante semanas y otras durante horas. La inmunidad antiinfecciosa está regulada principalmente por IgG, IgA e IgM.

El cambio de clase de la cadena pesada de Ig ocurre rápidamente después de la activación de células B maduras vírgenes. Esto conduce a un cambio de la expresión de IgM e IgD a IgG, IgA o IgE. Este cambio de isotipo de anticuerpo luego mejora la respuesta inmune al eliminar adecuadamente el patógeno que originalmente provocó la respuesta humoral. Existen varios mecanismos de inmunidad antiinfecciosa, como la neutralización de antígenos, activación Vía clásica del complemento con efecto bactericida, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y opsonización con fagocitosis. Durante la electroforesis de proteínas séricas, la Ig se mueve principalmente en la región de las gammaglobulinas y los valores normales se determinan en función de la edad de la persona. Las diferentes categorías y su fisiopatología se describen a continuación.

- Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (CSA) o enfermedad de Bruton.

El gen de la tirosina quinasa de Bruton (gen TKB / Btk) es necesario para el desarrollo de células B maduras. Las mutaciones en el gen causan niveles bajos de células plasmáticas e inmunoglobulinas, lo que da como resultado una respuesta humoral escasa o nula. Esto puede causar una deficiencia de inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia) o una ausencia completa de inmunoglobulinas (agammaglobulinemia).

- Inmunodeficiencia general variable (OVID).

Las células B defectuosas dan como resultado niveles bajos de células plasmáticas y, por lo tanto, niveles bajos de inmunoglobulina. Hay defectos en las células T y las células dendríticas, lo que provoca un deterioro de la respuesta inmunitaria tanto humoral como mediada por las células. La OVID se determina sobre la base de los niveles de IG en suero relacionados con la edad, la respuesta a la inmunización (escasa o ausente), ausencia de inmunodeficiencia profunda de células T y cualquier otra condición inmunodeficiencia.

- Hipogammaglobulinemia transitoria del recién nacido (TGN).

Ocurre a los 3-6 meses de vida con niveles bajos de inmunoglobulinas debido a la presencia de anticuerpos maternos que atraviesan la placenta. Esto induce indirectamente la inmunosupresión en el lactante. Además de IgG, IgM e IgA también pueden suprimirse en esta etapa. En la mayoría de los niños, los niveles de Ig vuelven a la normalidad a los 3 años. Los pacientes con TGN pueden tener infecciones recurrentes o no presentar síntomas. El diagnóstico puede ser accidental, mientras que se diagnostican otras causas.

- Deficiencia selectiva de inmunoglobulina A (IgA).

El principal defecto es el cambio de la clase de inmunoglobulinas. Los linfocitos B portadores de IgA no se pueden convertir en células plasmáticas que secretan IgA. Las deficiencias de las células T colaboradoras, la señalización alterada de las células B y las anomalías de las citocinas pueden influir en la producción de anticuerpos defectuosos. La etiología infecciosa y la deficiencia de fármacos, entre otras, son causas secundarias.

- Síndrome de hiper-IgM.

Es un trastorno de inmunodeficiencia primaria poco común con niveles normales o aumentados de inmunoglobulinas M y niveles disminuidos de inmunoglobulinas G, A y E.

Diagnósticos

Los criterios de diagnóstico de hipogammaglobulinemia establecidos por la Sociedad Europea para el Estudio de las Inmunodeficiencias requieren una disminución significativa en la concentración de IgG, determinada al menos dos desviaciones estándar por debajo del promedio para la edad grupos. El rango para adultos sanos es de 8 a 12 g / L. En este grupo, la hipogammaglobulinemia se diagnostica 2 desviaciones estándar por debajo de la media con niveles inferiores a 5 g / L.

Los isotipos de IgA e IgM disminuidos también se observan a menudo con niveles bajos de IgG. La IgM es la principal inmunoglobulina, que abunda durante la respuesta inmune primaria, pero está contenida en el compartimento intravascular. La IgG es más abundante tanto en las regiones vasculares como extravasculares e interactúa con varios fragmentos Fc en las células inmunes para activar la vía del complemento. La medición de IgG es clave en el diagnóstico de hipogammaglobulinemia.

Tratamiento

El tratamiento incluye:

1. ​Evitando infecciones practicar la higiene de las manos bebiendo agua purificada y proporcionando una protección respiratoria adecuada.
2. Inmunoglobulinas intravenosas(IVIG). La terapia de reemplazo con inmunoglobulina intravenosa tiene limitaciones, ya que reemplaza solo IgG, pero no IgM o IgA. Los niveles de inmunoglobulina deben controlarse cada 6 meses y la dosis debe ajustarse en función de la producción de IgG y el peso del paciente. La terapia con inmunoglobulina no está indicada para la THN o condiciones con células B normales pero con anticuerpos específicos anormales. Los pacientes con niveles altos de IgG y respuesta a la vacunación levemente alterada pueden ser monitoreados de cerca. Los efectos secundarios de la administración de IVIG pueden variar desde reacciones inflamatorias hasta raras anafilaxia. También puede experimentar dolor de cabeza, fallo renal agudo, anemia hemolítica y neutropenia. Los pacientes que reciben IgIV deben someterse a pruebas de detección de anticuerpos IgA para prevenir reacciones anafilácticas causadas por los anticuerpos IgE del paciente a IgA en la preparación de IVIG en pacientes con AVID o deficiencia de IgA. Los pacientes con deficiencia de IgA desarrollan anticuerpos IgG normalmente y, por lo tanto, no necesitan IVIG con> 99% de IgG. La administración de IVIG a pacientes con deficiencia de IgA puede causar anafilaxia.
3. Antibióticos para infecciones activas o prevención y seguimiento de enfermedades crónicas Enfermedades pulmonarescausada por neumonía recurrente.
4. Glucocorticoides sistémicos puede utilizarse en la citopenia, también se ha demostrado que son beneficiosas dosis altas de IgIV y rituximab como adyuvante ahorrador de esteroides.
5. Trasplante de células madre hematopoyéticask también se puede hacer al evaluar el costo y la disponibilidad de IVIG. Si no hay respuesta al tratamiento anterior, se puede considerar la esplenectomía.
6. Recomendaciones de vacunación: Vacuna contra la influenza estacional para pacientes de alto riesgo. Las recomendaciones varían según el grado de deficiencia de anticuerpos. Para deficiencias graves, no se recomiendan vacunas vivas atenuadas, pero la vacunación de rutina con vacunas inactivadas como gripe, VPH, ántrax y rabia. El calendario de vacunación para las vacunas inactivadas o subunitarias es el mismo que para la población general con deficiencia de anticuerpos, pero es importante sopesar los beneficios y posibles daños de la introducción de vacunas vivas atenuadas de este población.
7. Los niños con síntomas sinopulmonares continuos necesitan prueba de alergia. Es posible que necesiten pruebas de alergia para descartar asma o desencadenantes alérgicos que contribuyen a estos síntomas.
8. Las infecciones repetidas del oído pueden provocar una pérdida auditiva neurosensorial y requieren cribado audiológico problemas de audición o bajo rendimiento escolar.

Pronóstico

El pronóstico está determinado principalmente por complicaciones pulmonares y neoplasias malignas. El uso de antibióticos y la terapia con IgIV han reducido la mortalidad por infecciones bacterianas. La intervención temprana puede retrasar o prevenir complicaciones, pero el rango de reemplazo de IgG para prevenir complicaciones no está claro.

Se encontró que los pacientes THN con niveles bajos de IgM e IgA se recuperaron lentamente, mientras que los niños que fueron amamantados durante un período de tiempo más largo se recuperaron más rápido. En pacientes con síndrome de hiper-IgM, la mortalidad es secundaria a infecciones oportunistas, neoplasias malignas y enfermedades del HIGADO/ tracto biliar.

Complicaciones

Las complicaciones pulmonares pueden conducir a una reducción de la esperanza de vida incluso con la detección temprana de hipogammaglobulinemia. La principal complicación es el desarrollo de bronquiectasias, que ocurre en aproximadamente el 20% de los pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes. Esto puede causar un empeoramiento de los síntomas respiratorios con aumento del broncoespasmo, que se manifiesta como enfermedad pulmonar obstructiva y / o restrictiva.

Se recomienda una tomografía computarizada de alta resolución periódica para controlar la salud pulmonar. Otra complicación a largo plazo es la neoplasia maligna, que suele aparecer entre la cuarta y la quinta década de la vida, por lo que se recomienda una estrecha observación. La administración de altas dosis de inmunoglobulinas intravenosas en una etapa temprana de la enfermedad puede promover un resultado más saludable y reducir las complicaciones pulmonares.