Síndrome de Kallman: que es, síntomas, tratamiento, pronóstico

¿Qué es el síndrome de Kallman?

Síndrome de Kallman (Síndrome de Kalman, SK) es una forma congénita de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), que se manifiesta por hiposmia (disminución del sentido del olfato) o anosmia (pérdida completa del olfato). Esta disminución de la función gonadal se debe a un fallo en la diferenciación o migración de neuronas que surgen embriológicamente. en la mucosa olfativa, transferida al hipotálamo, actuando como neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRG). La deficiencia de la hormona GnRH conduce a una disminución en el nivel de esteroides sexuales, lo que conduce a una pubertad insuficiente y a la ausencia de características sexuales secundarias. El diagnóstico típico es cuando se retrasa la pubertad de un niño. La enfermedad, descrita por primera vez en 1944, es un trastorno genético pediátrico poco común que afecta a aproximadamente 1 de cada 48.000 personas. El tratamiento incluye terapia de reemplazo hormonal de por vida. Sin embargo, el tratamiento para los bebés varones puede incluir terapia hormonal temprana o cirugía para corregir los testículos no descendidos (

criptorquidia). Desafortunadamente, estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis debido a la disminución de la producción de hormonas sexuales y a menudo se prescriben suplementos vitamina D y bisfosfonatos.

El síndrome de Kallman, al igual que otras afecciones de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), se caracteriza por características reproductivas centradas en la pubertad insuficiente durante la pubertad período. Estos signos pueden incluir un desarrollo testicular insuficiente debido al volumen testicular en los hombres y una incapacidad para iniciar la menstruación (amenorrea) entre las mujeres. Las características sexuales secundarias mal definidas pueden incluir falta de vello púbico y senos subdesarrollados. Micropene también puede estar presente en una pequeña proporción de machos, mientras que la criptorquidia puede estar presente al nacer. Todos estos rasgos están asociados con niveles bajos de hormona luteinizante (LH) y hormona estimuladora folicular (FSH), que, como resultado, conduce a niveles bajos de testosterona en los hombres y de estrógeno y progesterona en las mujeres.

Además de los déficits reproductivos característicos del hipogonadismo hipogonadotrópico, también habrá están presentes otros signos no reproductivos, que a menudo son defectos del sistema embriológico origen. El síndrome de Kallman se define por una manifestación adicional de anosmia o hiposmia. Aproximadamente el 60% de los pacientes con deficiencia de GnRH tienen un deterioro del sentido del olfato y se puede identificar que tienen SK. paladar hendido y labio leporino, hipodoncia y manos o pies hendidos, y también es común la agenesia renal unilateral. También pueden presentarse trastornos cerebrales, incluidos trastornos auditivos centrales, movimientos de la mano en espejo (sincinesis) y ataxia. También se observaron ceguera al color y defectos en los cristales de los ojos.

Signos y síntomas

La mayoría de los casos se diagnostican durante la pubertad debido a la falta de pubertad, pero también es posible sospechar síndrome de Kalman en la infancia en hombres con criptorquidia, micropene o no reproductivo relacionado señales. Los principales signos clínicos son la ausencia de pubertad espontánea completa y el deterioro parcial o completo del sentido del olfato (anosmia) en ambos sexos. Los machos adultos no tratados suelen tener una densidad ósea y masa muscular disminuidas, una disminución del volumen testicular (<4 ml), disfunción eréctil, disminución de la libido e infertilidad. Las mujeres adultas que no reciben tratamiento casi siempre experimentan amenorrea con ausencia, desarrollo mamario débil o normal. Las manifestaciones raras incluyen agenesia renal unilateral (a veces bilateral y fatal al nacer), discapacidad auditiva, labio leporino o paladar hendido, sincinesia bimanual, agenesia de los dientes, persistencia después infancia.

Causas y factores de riesgo

De hecho, el síndrome de Kalman es el resultado de un defecto en las neuronas hipotalámicas GnRH o de su diferenciación y migración al hipotálamo durante el desarrollo embrionario. La causa de esta afección es hereditaria, pero puede ser el resultado de muchas mutaciones genéticas diferentes. Se ha informado que las mutaciones en aproximadamente 40 genes diferentes están asociadas con el hipogonadismo hipogonadotrópico (HH), incluido el síndrome de Kalman, y tienen poca variación en los rasgos secundarios. Los defectos más comunes asociados con la CK se encuentran en los genes. ANOS1 y FGFR1, pero aproximadamente del 35 al 45% de los casos no se explican por anomalías genéticas identificadas actualmente. Las pruebas genéticas clínicas se pueden usar para identificar genes específicos involucrados en un paciente individual.

De particular interés es el gen BESO1, que codifica la molécula de señalización de kisspeptina. Kisspeptin es un potente iniciador de la producción de gonadoliberina (GnRH) en el hipotálamo, y se sabe que su producción está influenciada por factores ambientales.

Epidemiología

Un estudio del síndrome de Kallman en Finlandia calculó la incidencia de SK en ese país en 1 en 48.000. La afección es hereditaria y tiene una herencia recesiva ligada al cromosoma X, lo que conduce a un aumento de su prevalencia en los hombres. Esta enfermedad afecta aproximadamente a 1 de cada 30.000 hombres y 1 de cada 125.000 mujeres.

Fisiopatología

El gen KISS1 / Kiss1, que codifica la hormona kisspeptina, es un conocido regulador de la hormona reproductiva que actúa específicamente en sentido ascendente de la GnRH. La investigación muestra que, en algunos casos, los pacientes con HH tienen deleciones y mutaciones puntuales en KISS1R. La red neuronal de kisspeptina se encuentra en los núcleos preóptico e infundibular del hipotálamo, respectivamente. Este elegante circuito neuronal regula la pubertad humana y las funciones reproductivas mediante la señalización de la secreción de GnRH, controlando posteriormente la FSH y la LH. El nervio nulo (nervio 0, nervio terminal) se describe en la literatura como una estructura neuroanatómica inofensiva, asociado con la gonadoliberina y potencialmente involucrado en la regulación de las funciones reproductivas y el comportamiento persona. Quizás los axones de GnRH nulos del nervio no solo juegan un papel crítico en el desarrollo y la diferenciación eje hipotalámico-pituitario-adrenal, pero también puede desencadenar respuestas endocrinológicas conceptualmente perturbadoras de forma independiente o junto con el circuito neural de kisspeptin.

Diagnósticos

Los antecedentes médicos y las pruebas genéticas a menudo revelan muchas de las características reproductivas subyacentes del hipogonadismo hipogonadotrópico (HH). descrito anteriormente, junto con las características no reproductivas que ayudan a diferenciar las formas de HH, como el síndrome de Kallman con una deficiencia característica oler.

Tratamiento

Las formas estándar de tratamiento incluyen la terapia de reemplazo hormonal, que generalmente se adapta a las necesidades clínicas del paciente. Como regla general, después del diagnóstico en ambos sexos, el tratamiento tiene como objetivo estimular la pubertad y mantener niveles hormonales normales. Posteriormente, puede ser necesario un tratamiento para estimular la fertilidad con el fin de lograr el embarazo.

En los hombres, la pubertad generalmente comienza con la terapia con testosterona, y actualmente se encuentran disponibles varias preparaciones de testosterona para este propósito. Los tratamientos más utilizados incluyen inyecciones de testosterona por vía intramuscular cada 2 o 3 semanas. dependiendo de la inyección específica) o preparaciones tópicas de testosterona (parches, geles, líquidos, etc.) etc.). Después del inicio de la pubertad, se continúa la terapia con testosterona para mantener las características sexuales secundarias, así como para normalizar los niveles bioquímicos de testosterona en la sangre. Cuando se desea la fertilidad, la terapia con gonadotropinas (HCG y menopausia humana gonadotropina [hMG] o FSH recombinante [rFSH]) para estimular el crecimiento testicular e iniciar la producción de esperma (espermatogénesis). Por lo general, el semen rara vez se encuentra en el análisis de semen hasta que el volumen de los testículos alcanza al menos 8 ml. La mayoría de las personas con deficiencia aislada de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) sin antecedentes de criptorquidia testículos), la función de los espermatozoides suele ser normal y la concepción puede ocurrir incluso con un número relativamente bajo esperma.

En las mujeres, la terapia con estrógenos y progestágenos se usa para inducir características sexuales secundarias, mientras que la terapia Se pueden usar gonadotropinas o gonadoliberina pulsátil para estimular la producción de óvulos maduros. (foliculogénesis). Si no se ha producido un embarazo espontáneo a pesar de la foliculogénesis normal, se puede considerar la posibilidad de fertilización in vitro, mientras que el nivel de concepción es aproximadamente del 30% por ovulación ciclo.

Además del tratamiento hipogonadismoSe debe prestar atención al posible deterioro de la salud ósea que podría resultar de períodos de hormonas sexuales de baja circulación. Dependiendo de la historia (momento de la pubertad, duración del hipogonadismo y otros factores de riesgo de osteoporosis (por ejemplo, exceso glucocorticoides, tabaquismo) y mediciones de la densidad mineral ósea, se debe considerar un tratamiento específico para la pérdida ósea. masas.

Finalmente, es muy importante recordar que dado que ~ 10-15% de los pacientes varones tuvieron un cambio hipogonadismo, los pacientes con deficiencia aislada de GnRH deben examinarse secuencialmente para demostrar reversibilidad del estado. Los signos que indican reversibilidad incluyen: un aumento del volumen testicular a pesar de la terapia con testosterona y una normalización de los niveles de testosterona sin un reemplazo hormonal adecuado.

Pronóstico

El síndrome de Kallman por sí solo no está asociado con una disminución de la esperanza de vida, sino un posible vínculo con enfermedad del corazón, osteoporosis y la disminución de la fertilidad puede afectar por separado la salud y la esperanza de vida de la paciente.

Complicaciones

En un pequeño grupo de pacientes con síndrome de Kallman, se han informado varios defectos cardíacos congénitos junto con osteoporosis. También es posible una malformación de los huesos, que se encuentra al nacer, por ejemplo, un paladar hendido. La piel seca también es una complicación potencial de afecciones hipogonadales como el síndrome de Kalman. La insuficiencia de la corteza suprarrenal también ocurre en la infancia o la niñez.