Fanconi aneemia: mis see on, põhjused, sümptomid, ravi

Mis on Fanconi aneemia?

Fanconi aneemia (lühend. AF) On päriliku luuüdi puudulikkuse sündroomide kategoorias haruldane geneetiline haigus. Pooltel patsientidest diagnoositakse haigus enne 10. eluaastat ja umbes 10% haigusest diagnoositakse juba täiskasvanueas.

Mõjutatud patsiendid kannatavad sünnidefektide all, nagu lühike kasv, ebanormaalsed pöidlad ja / või radiaalsed luud, naha pigmentatsioon, väike pea, väikesed silmad, neerude ebanormaalsed struktuurid ning südame- ja luustik.

Häire on sageli seotud vererakkude - erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide - kogu luuüdi tootmise progresseeruva puudulikkusega. Mõjutatud inimestel on suurenenud risk haigestuda luuüdi vereloomerakkude vähki, nn äge müeloidne leukeemia (AML) või pea, kaela, naha, seedetrakti või suguelundite kasvajad viise.

Fanconi aneemia esineb võrdselt meestel ja naistel ning kõigis etnilistes rühmades. Tavaliselt päritakse see autosomaalse retsessiivse geneetilise häirena, kuid on teatatud ka X-seotud pärimisest.

On mitmeid AF alatüüpe, mis tulenevad kahe geenimutatsiooni pärimisest vähemalt 18 erinevas geenis. Enamikul alatüüpidest on iseloomulikud sümptomid ja tunnused. Fanconi aneemia ei ole sama mis harvaesinev neeruhaigus Fanconi sündroom.

Märgid ja sümptomid

Fanconi aneemia sümptomid on inimestel erinevad. Tuvastatud sümptomite hulka kuuluvad mitmesugused füüsilised kõrvalekalded, luuüdi puudulikkus ja suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Füüsilised kõrvalekalded ilmnevad tavaliselt varases lapsepõlves, kuid harva diagnoositakse täiskasvanueas. Probleemid vere tootmisega tekivad sageli vanuses 6-8 aastat.

Enamikul juhtudel esineb kahjustatud luuüdi enamikul patsientidest, kuigi haiguse progresseerumine ja vanus on erinevad. Täiskasvanueas elavatel patsientidel võib tekkida pea- ja kaelavähk, günekoloogiline ja / või seedetrakti vähk elanikkonnast palju varasemas eas, olenemata sellest, kas neil oli varem vereprobleeme või mitte.

- Füüsilised kõrvalekalded.

Vähemalt 60% AF -ga inimestest on sündinud vähemalt ühe füüsilise kõrvalekaldega. Anomaalia võib hõlmata järgmist:

• lühike kasv;
• pöidla ja käe kõrvalekalded: liigsed sõrmed, pöidlade deformatsioon või puudumine või käsivarre luude mittetäielik või puudumine;
• puusade, selgroo või ribide luustiku anomaaliad;
• struktuursed neeruprobleemid;
• naha pigmentatsioon;
• väike pea;
• väikesed, ristatud või laiad silmad;
• madal sünnikaal;
• seedetrakti probleemid;
• väikesed reproduktiivorganid meestel;
• südamekambreid eraldavate kudede defektid.

Inimesed koos aneemiline võib kogeda:

• väsimus;
• suurenenud unevajadus;
• nõrkus;
• pearinglus;
• ärrituvus;
• peavalud;
• kahvatu nahavärv;
• vaevatud hingamine;
• südame sümptomid.

Pärast minimaalset traumat ja limaskestade, eriti igemete ja nina iseeneslikku verejooksu, võivad tekkida liigsed verevalumid.

- Luuüdi puudulikkus.

Luuüdi on käsnjas aine, mida leidub keha pikkade luude keskel. Luuüdi toodab spetsiaalseid rakke (vereloome tüvirakke), mis kasvavad sisse lõpuks areneda erütrotsüütideks (punased verelibled), leukotsüütideks (valgeteks verelibledeks) ja trombotsüüdid. Rakud sisenevad vereringesse, et liikuda läbi kogu keha, et täita oma spetsiifilisi funktsioone. Punased verelibled kannavad kehasse hapnikku, valged verelibled aitavad võidelda infektsioonidega ja trombotsüüdid võimaldavad kehal hüübida, peatades verejooksu.

Progresseeruv luuüdi puudulikkus ilmneb tavaliselt 10 -aastaselt ja sellega kaasneb tavaliselt madal trombotsüütide arv või madal valgevereliblede arv. 40-50-aastaselt on luuüdi puudulikkuse esinemissagedus esimese tõsise sündmusena üle 50%.

Mõjutatud isikutel areneb luuüdis kõigi rakuliste elementide - punaste ja valgete vereliblede ja trombotsüütide - madal tase, mis võib põhjustada järgmist:

• tsirkuleerivate punaste vereliblede madal tase - aneemia;
• madal leukotsüütide arv - leukopeenia;
• madal neutrofiilide (teatud tüüpi valgete vereliblede) tase - neutropeenia;
• madal trombotsüütide arv - trombotsütopeenia;

- Suureneb pahaloomuliste kasvajate tekke oht.

AF -ga inimestel on suurem risk teatud vähivormide, sealhulgas ägeda müeloidse leukeemia ja spetsiifiliste tahkete kasvajate tekkeks, kui üldpopulatsioonis.

Mõjutatud inimestel võib olla äärmiselt suur risk haigestuda vähki, mis mõjutab pea- ja kaelapiirkonda, seedetrakti, söögitoru või günekoloogilisi piirkondi. Enamik neist on spetsiifiline vähivorm, mida tuntakse lamerakk -kartsinoomina. AF -ga patsientidel, kellel luuüdi puudulikkust ravitakse meessuguhormoonidega (nn androgeenid), on suurenenud risk haigestuda maksavähk.

Umbes 30 protsendil vähiga seotud juhtumitest eelneb pahaloomulise kasvaja teke AF diagnoosimisele.

Fanconi aneemia põhjused

Fanconi aneemiaga inimeste rakkude kromosoomid ei suuda kahjustusi parandada desoksüribonukleiinhapet (DNA) ja seega kergesti hävitada ja ümber korraldada (kromosoomide ebastabiilsus). DNA on geneetilise koodi kandja ja DNA kahjustus on tavaline igapäevane nähtus. Enamiku inimeste jaoks DNA kahjustused parandatakse. Kuid AF -ga inimestel esineb luumurde ja ümberkorraldusi sagedamini ning nende keha on aeglane või ei suuda kahjustusi parandada.

Vähemalt 18 geeni mutatsioonid võivad põhjustada AF -i. Nende geenide kodeeritud valgud töötavad koos ühisel rajal, mida nimetatakse FA pooltmis jõustub DNA kahjustuse tekkimisel. FA rada suunab spetsiifilised valgud vigastuskohta, et DNA saaks ennast parandada ja jätkata replikatsiooni. Kaheksa valku moodustavad kompleksi, mida tuntakse FA tuumikompleks, mis aktiveerib kaks geeni, moodustades valke, mida nimetatakse FANCD2 ja FANCI. Nende kahe valgu aktiveerimine toob DNA parandusvalgud DNA kahjustuste piirkonda.

80–90% haigusjuhtudest esineb ühe kolme geeni mutatsioonide tõttu, FANCA, FANCC ja FANCG. Need geenid annavad juhiseid FA tuumakompleksi komponentide saamiseks. Mutatsioonid paljudes peamise FA kompleksiga seotud paljudes geenides muudavad kompleksi düsfunktsionaalseks ja häirivad kogu FA rada. Selle raja katkestamine põhjustab DNA kahjustuste kogunemist, mis võib põhjustada ebanormaalset rakusurma või ebanormaalset kasvu. Rakusurm toob kaasa vererakkude arvu vähenemise ja Fanconi aneemiaga seotud füüsilised häired. Rakkude kontrollimatu kasv võib põhjustada ägeda müeloidse leukeemia või muude vähivormide tekkimist.

Enamik AF -i juhtumeid päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil. Retsessiivsed geneetilised häired tekivad siis, kui inimene pärib sama tunnuse ebanormaalse geeni kaks eksemplari, ühe mõlemalt vanemalt. Kui inimene pärib haiguse jaoks ühe normaalse geeni ja ühe geeni, kannab ta seda haigust, kuid tavaliselt sümptomeid ei näita. Kahe kandjavanema risk, kes mõlemad muudetud geeni edasi kannavad ja last nakatavad, on iga raseduse korral 25%. Lapse eostamise risk vanemana on 50% iga rasedusega. Tõenäosus, et laps saab normaalseid geene mõlemalt vanemalt, on 25%. Risk on meestel ja naistel sama.

Vanemad, kes on lähedased sugulased (vend ja õde), on tõenäolisemad kui mitteseotud vanemad, kellel on sama ebanormaalne geen, mis suurendab retsessiivse geneetikaga laste saamise riski häire.

Järgmiste geenide mutatsioonid põhjustavad ka AF -i ja päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 ja UBE2T.

Geen FANCB asub X -kromosoomis ja põhjustab vähem kui 1% kõigist AF juhtudest. See geen päritakse X-seotud retsessiivse tunnusena.

X-seotud geneetilised häired on seisundid, mis on põhjustatud X-kromosoomi ebanormaalsest geenist ja esinevad peamiselt meestel. Naised, kellel on ühes X -kromosoomis muutunud geen, on haiguse kandjad. Kandjanaistel pole tavaliselt mingeid sümptomeid, sest naistel on kaks X -kromosoomi ja ainult üks kannab muudetud geeni. Meestel on üks X -kromosoom, mis on päritud nende emalt, ja kui mees pärib X -kromosoomi, mis sisaldab muudetud geeni, areneb tal haigus. X-ga seotud häirega naistel on 25% tõenäosus saada iga raseduse ajal sarnane kandja tütar, 25% võimalus saada tütar, kes ei ole kandja, 25% tõenäosusega, et haigus põeb poega, ja 25%, et haigus ei muutu poeg. Kui X-seotud häirega mees suudab paljuneda, edastab ta muudetud geeni kõigile oma tütardele, kes on kandjad. Mees ei saa oma X-ga seotud geeni oma poegadele edasi anda, kuna mehed annavad oma X-kromosoomi asemel alati Y-kromosoomi edasi isastele järglastele.

Geenimutatsioonid RAD51 põhjustada autosomaalset domineerivat AF -d. Domineerivad geneetilised häired tekivad siis, kui konkreetse häire tekitamiseks on vaja ainult ühte ebanormaalse geeni koopiat. Ebanormaalne geen võib pärida mõlemalt vanemalt või see võib olla mõjutatud isiku uue mutatsiooni (geenimuutuse) tulemus. Ebanormaalse geeni ülekandumise oht haigestunud vanemalt järglastele on 50% iga raseduse kohta. Risk on meestel ja naistel sama. Praeguseks on kõik AF -ga patsiendid geenimutatsiooni tõttu RAD51 on spontaanne (de novo) geneetiline mutatsioon, mis esineb munas või spermas. Sellistes olukordades ei ole häire vanematelt päritud.

Mõjutatud populatsioonid

Hinnanguline Fanconi aneemia esinemissagedus on umbes 1 136 000 sünnist. Haigus on levinum aškenazi juutide, Hispaania romade ja mustanahaliste lõuna -aafriklaste seas.

Diagnostika

AF diagnoos põhineb hoolikal kliinilisel hindamisel, patsiendi üksikasjalikul ajalool, iseloomulike tunnuste tuvastamisel ja erinevatel spetsiaalsetel testidel.

AF -i lõplik test on praegu kromosoomi rebenemise test: osa patsiendi vererakke töödeldakse katseklaasis kemikaaliga, mis ühendab DNA kokku. Normaalsed rakud on võimelised enamikku kahjustusi parandama ja neid tõsiselt ei mõjuta, samas kui haiguse korral on rakkudel märgatav kromosoomide hävitamine. Selle testi jaoks kasutatakse tavaliselt kahte kemikaali: DEB (diepoxybutane) ja MMC (mitomycin C). Neid katseid saab teha sünnieelselt koorionvilli või amnionivedeliku rakkudele.

Punaste ja valgete vereliblede ning trombotsüütide taseme määramiseks võib teha vereanalüüse. Röntgenuuring võib paljastada luustiku väärarengute ja sisemiste struktuurihäirete olemasolu ja ulatuse.

Paljusid Fanconi aneemia juhtumeid ei diagnoosita üldse või ei diagnoosita neid õigeaegselt. AF -d tuleks kahtlustada ja kontrollida, kas esineb lapsi, kellel on varem kirjeldatud pöidla ja käte kõrvalekalded. Igaüks, kellel tekib igas vanuses aplastiline aneemia, peaks läbima AF testi, isegi kui muid defekte pole. Iga patsient, kellel areneb varases eas pea ja kaela lamerakk -kartsinoom, seedetrakt günekoloogilist süsteemi koos tubaka või alkoholi kasutamisega või ilma AF. Paljud AF -ga patsiendid ei näita muid kõrvalekaldeid. Enne tüvirakkude siirdamise kaalumist aplastilise aneemia või vähiravi, sest standardsed keemiaravi ja kiiritusprotokollid võivad olla patsientidele mürgised haigus.

Molekulaarne geneetiline testimine on saadaval kõigi 18 AF -ga seotud geeni jaoks. Tavaliselt tehakse kõigepealt täienduskatse, et teha kindlaks, milline geen muteerub. Seejärel saate analüüsida vastava geeni järjestust, et määrata kindlaks selle geeni spetsiifiline mutatsioon. Kui mutatsiooni ei tuvastata, on geenide deletsiooni / dubleerimise analüüs kliiniliselt kättesaadav.

Aškenazi juudi tavaliste mutatsioonide jaoks on saadaval sihitud mutatsioonianalüüs FANCC.

- Kliinilised uuringud.

Haiguse ulatuse määramiseks isikul, kellel on diagnoositud AF, soovitatakse vajadusel teha järgmisi teste:

• Neerude ja kuseteede ultraheliuuring.
• Ametlik kuulmistest.
• Arengu hindamine (eriti oluline väikelastele ja kooliealistele lastele).
• Pöördumine silmaarsti, otolaringoloogi, endokrinoloogi, käekirurgi, günekoloogi (naistele, nagu näidatud), gastroenteroloogi, uroloogi, dermatoloogi, ENT -kirurgi, geneetilise konsultandi poole.
• Hematoloogi hinnang, sealhulgas täielik vereanalüüs, loote hemoglobiin ja luuüdi aspiraat rakkude morfoloogia ja kromosoomiuuringute jaoks (tsütogeneetika), samuti biopsia rakulisuse määramiseks.
• Üksikisikute, õdede -vendade ja vanemate HLA kirjutamine, et kaaluda vereloome tüvirakkude siirdamist.
• Täielik vereanalüüs.
• Verekeemia (maksa, neerude, kilpnäärme, lipiidide ja raua seisundi hindamine).

Fanconi aneemia ravi

Fanconi aneemia ravi keskendub iga inimese konkreetsetele sümptomitele. Ravi võib nõuda spetsialistide meeskonna koordineeritud jõupingutusi. Lastearstid, kirurgid, kardioloogid, neerude spetsialistid (nefroloogid), uroloogid, gastroenteroloogid, spetsialistid, kes hindavad ja ravivad kuulmisprobleeme (audioloogid ja kõrvaarstid), silmaarstid ja teised tervishoiutöötajad võivad vajada ravi süstemaatilist ja põhjalikku planeerimist ohver.

Ravi soovitused lepiti kokku 2014. aasta konsensuskonverentsil ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Androgeenide (meessuguhormoon) manustamine: androgeenid parandavad verepilti umbes 50% AF -ga inimestel. Kõige varem ilmneb reaktsioon punastes verelibledes, hemoglobiinisisaldus suureneb tavaliselt esimese või kahe ravikuu jooksul. Vastused valgete vereliblede ja trombotsüütide arvule on erinevad. Trombotsüütide reaktsioonid on tavaliselt mittetäielikud ja neid võib märgata alles mitu kuud pärast ravi. Paranemine on tavaliselt suurim punaste vereliblede arvu osas. Aja jooksul võib tekkida resistentsus ravile.
• Hematopoeetilised kasvufaktorid: granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF) võib mõnedel inimestel parandada neutrofiilide arvu. Tavaliselt kasutatakse ainult kaasuvate haiguste toetamiseks.
• Vereloome tüvirakkude siirdamine (HSCT): ainus terapeutiline ravi AF hematoloogiliste ilmingute jaoks. Doonori tüvirakke saab saada luuüdist, perifeersest verest või nabaväädiverest.
• Vähiravi: Pahaloomuliste kasvajate ravi on keeruline, kuna Fanconi aneemia korral on keemiaravi ja kiiritusraviga seotud suurenenud toksilisus. Ettevaatus on vajalik keskustes, kellel on kogemusi AF -ga patsientide ravimisel.

Operatsioon võib osutuda vajalikuks luustiku väärarengute, näiteks pöidla ja küünarvarre luud, südame defektid ja seedetrakti häired, nagu trahheo -söögitoru fistul või söögitoru atreesia ja anaalne atresia.

Teatud kemikaalid võivad AF -ga inimestel suurendada kromosomaalsete kõrvalekallete riski ja neid tuleks võimaluse korral vältida. Nende kemikaalide hulka kuuluvad tubakasuits, formaldehüüd, herbitsiidid ja orgaanilised lahustid nagu bensiin või värvilahusti.

Geneetilist nõustamist soovitatakse mõjutatud isikutele ja nende peredele.