Alagille'i sündroom: mis see on, põhjused, sümptomid, ravi

Mis on Alagille'i sündroom?

Alagille'i sündroom (nimetatud ka arteriohepaatiline düsplaasia, Alagille-Watsoni sündroom) On haruldane geneetiline haigus, mis võib mõjutada organismi erinevaid elundisüsteeme, sealhulgas maksa, südant, luustikku, silmi ja neere. Alagille'i sündroomi spetsiifilised sümptomid ja raskusaste võivad inimestel olla väga erinevad, isegi samas perekonnas. Mõnel inimesel võib haigus olla kerge vormis, teistel aga haiguse tõsisem vorm.

Tavalised sümptomid, mis sageli arenevad esimese kolme elukuu jooksul, on sapi blokeerimine maksast (kolestaas), naha ja limaskestade kollasus (kollatõbi), halb kasv ja kehakaalu tõus ning tugev sügelus. Täiendavad sümptomid on südame nurinad, kaasasündinud südamerikked, seljaprobleemid, rõnga paksenemine, mis tavaliselt vooderdab silma sarvkesta (tagumine embrüotoksoon) ja eristavad tunnused nägu.

Enamikul Alagille'i sündroomiga inimestel on geeni ühes eksemplaris muutused (mutatsioonid) 

JAG1. Väikesel protsendil (2 protsenti) patsientidest on geenimutatsioonid NOTCH2. Neid mutatsioone võib pärida autosomaalselt domineerival viisil, kuid umbes pooltel juhtudel esineb mutatsioon inimeses uue muutusena (“de novo”) ja seda ei pärita vanemalt. Praegu on selle sündroomi hinnanguline esinemissagedus ligikaudu 1/30 000 - 1/45 000.

Märgid ja sümptomid

Alagille'i sündroomi sümptomid ja raskusaste võivad inimestel olla väga erinevad, isegi sama pereliikmete seas. Mõnel inimesel võib olla häire kerge vorm, mis võib praktiliselt märkamatuks jääda; teistel inimestel võib olla tõsine häire vorm, mis võib potentsiaalselt põhjustada eluohtlikke tüsistusi. Oluline on märkida, et mõjutatud isikutel ei pruugi olla kõiki allpool kirjeldatud sümptomeid.

Sündroomi võib seostada maksa, südame, silmade, luustiku, neerude ja teiste keha organite häiretega. Peamine omadus Alagille'i sündroom on maksahaigus, mis ilmneb sageli esimese kolme elukuu jooksul. Kerge maksakahjustusega inimesi saab aga diagnoosida alles hilisemas eas. Sündroomi maksahaigus, kui see on olemas, võib ulatuda raskusastmest kollatõbi või kerge kolestaas kuni raske progresseeruva maksahaiguseni, mis võib potentsiaalselt põhjustada maksapuudulikkus.

Umbes 90 protsendil Alagilles ’sündroomiga inimestest on sapiteede arv maksas vähenenud (sapiteede puudulikkus). Sapiteed on väikesed torukujulised struktuurid, mis kannavad sappi maksast peensoolde. Sapi tootmine on üks maksa funktsioone. Sapp on vedelik, mis sisaldab vett, teatud mineraale, mis kannavad elektrilaenguid (elektrolüüte), ja muid materjale, sealhulgas sapi sooli, fosfolipiidid, kolesterool ja oranžkollane pigment (bilirubiin), mis on punaste vereliblede hemoglobiini loomuliku lagunemise kõrvalsaadus rakke. Sapivool täidab kehas kahte olulist ülesannet: see aitab kaasa toidurasvade, vitamiinide ja muude toitainete seedimisele ja imendumisele ning aitab eemaldada organismist liigset kolesterooli, bilirubiini, jäätmeid ja toksiine. Järelikult põhjustab sapi sekretsiooni probleem sageli elutähtsate toitainete imendumishäireid ja mürgiste materjalide kogunemist organismi.

Sapiteede vähenenud arvu tõttu võivad haigusega inimestel tekkida kollatõbi ja kolestaas, tavaliselt esimese nelja elukuu jooksul. Kolestaas on vähenenud või takistatud sapi vool maksast. Kolestaas võib põhjustada naha või silmavalgete kollasust (ikterust), sügelust, mis võib olla intensiivne, kahvatu väljaheide, tume uriin, rasvased punnid (ksantoomid) vahetult nahapinna all ja ebanormaalne maksa suurenemine (hepatomegaalia) ja / või laienenud põrn (splenomegaalia). Kuna keha ei suuda rasvu ja rasvlahustuvaid vitamiine (A-, D-, E- ja K-vitamiin) korralikult omastada, võivad haigestunud lapsed kogeda ka kasvupuudust ja võimetust areneda. Samuti võib põhjustada elutähtsate toitainete halvenenud imendumist rahhiit- seisund, mida iseloomustab luude pehmenemine, nõrgenemine (D -vitamiini puudus), nägemishäired (A -vitamiini puudus), halb koordinatsioon ja arenguhäired (E -vitamiini puudus) ning vere hüübimishäired (K -vitamiini puudus).

Umbes 15 protsendil patsientidest põhjustab progresseeruv maksahaigus maksa armistumist (tsirroos) ja maksapuudulikkus. On võimatu kindlaks teha, millistel lastel on Alagille'i sündroomiga tõsise progresseeruva maksahaiguse oht.

Paljudel Alagille'i sündroomiga inimestel on südameprobleemidmis võivad ulatuda healoomulistest südame nurinatest kuni tõsiste struktuuridefektideni. Mürin südames See on täiendav heli, mida kuuleb südamelöögi ajal. Selle häirega laste südamemürin on tavaliselt põhjustatud kopsude veresoonte ahenemisest (kopsuarteri stenoos). Kõige sagedasem südamehaigus on perifeerne kopsu stenoos, mille korral osa verd, mis kannavad verd kopsudesse (kopsuarterid), on ahenenud (stenoos). Mõnel Alagille’i sündroomiga lapsel võivad olla keerulised südamerikked, millest kõige tavalisem on Fallot ’tetraad. Falloti tetraloogia on haruldane tsüanootiline vorm südamehaigused. Tsüanoos Kas naha ja limaskestade ebanormaalne sinakas-sinakas värvimuutus, mis tekib veres ringleva hapniku madala taseme tõttu.

Fallot'i tetraloogia koosneb mitmete südamepuudulikkuste kombinatsioonist:vatsakeste vaheseina defekttakistades vere väljavoolu paremast vatsakesest kopsudesse kopsuarteri ja südame parema vatsakese vahelise ava ebanormaalse kitsenemise tõttu (kopsu stenoos), nihutatud aort, mis põhjustab vere voolamist aordisse nii paremalt kui vasakult vatsakeselt ja parema ebanormaalne suurenemine vatsake.

Täiendavad südame defektidmis võivad ilmneda Alagilles ’sündroomiga, hõlmavad vatsakeste vaheseina defekte, kodade vaheseina defekte, arteriaalse ductusjuha ja aordi koarktatsiooni. Mõned uuringud on näidanud, et harvadel juhtudel on seos Wolff-Parkinsoni-White'i sündroom, seisund, mida iseloomustavad südame elektrilised häired.

Mõnel häirega inimesel võib olla silmade kõrvalekalded, eriti tagumine embrüotoksoon, seisund, mida iseloomustab rõngakuju paksenemine, mis tavaliselt katab silma sarvkesta. Sarvkest on õhuke läbipaistev membraan, mis katab silmamuna. Enamikul juhtudel on tagumine embrüotoksoon healoomuline kõrvalekalle, mis peamiselt aitab teha kliiniline diagnoos ja nägemine tavaliselt ei muutu, kuigi võib selgust veidi vähendada nägemine. Harvemini võib esineda muud silma kõrvalekaldednagu Axenfeldi anomaalia, seisund, mille korral iirise niidid on ebanormaalselt kinnitunud sarvkestale, või progresseeruv võrkkesta degeneratsioon (retinopathy pigmentosa). Võrkkest on õhukesed närvirakkude kihid, mis asetsevad silma tagakülje sisepinnal, tajuvad valgust ja muudavad selle närvisignaalideks, mis seejärel visuaalselt ajule edastatakse närv.

Alagille'i sündroomiga inimestel on tavaliselt iseloomulikud näojoonedsealhulgas sügavad ja laia asetusega (hüpertelorism) silmad, terav lõug, lai otsmik ja madalad silmad. Vanematel inimestel ja täiskasvanutel võib lõug tunduda suurem ja silmapaistvam (prognathia).

Mõnel häirega inimesel võib olla skeleti kõrvalekaldedsealhulgas liblikas selgroolüli, seisund, mille korral teatud selgroo luud on ebakorrapärase kujuga. Seda seisundit täheldatakse sageli radiograafial, kuid tavaliselt ei põhjusta patoloogia mingeid sümptomeid ega probleeme.

Samuti võivad häirega inimesed kogeda täiendavaid sümptomeid, sealhulgas:

• kõrvalekalded neerudes;
• kõhunäärme puudulikkus;
• veresoonte kõrvalekalded;
• kerged arenguhäired ja kognitiivsed häired.

Neerude kõrvalekalded võib olla sagedasem Alagille'i sündroomiga inimestel, põhjustatud geeni mutatsioonist NOTCH2 ja nende hulka kuuluvad ebanormaalselt väikesed neerud neeru tsüstid ja neerufunktsiooni langus või kahjustus. Pankreas See on mao taga asuv väike organ, mis eritab soolestikku sisenevaid ensüüme ja aitab seedimist. Pankreas sekreteerib ka teisi hormoone nagu insuliinimis aitab suhkrut lagundada. Pankrease puudulikkus See on siis, kui kõhunääre ei suuda toota ega transportida soolestikku piisavalt ensüüme, et aidata kaasa toidu ja toitainete lagunemisele ja imendumisele.

Alagille'i sündroomiga inimesed võivad samuti areneda teatud veresoonte kõrvalekalded (veresoonte kõrvalekalded), sealhulgas ajus, maksas, kopsudes, südames ja neerudes. Aju veresoonte kõrvalekalded võivad põhjustada verejooksu ajus (intrakraniaalne verejooks) ja insult. Mõnel häirega inimesel tekib haigus, mida tuntakse Moyamoya sündroomina. Moyamoya sündroom on progresseeruv haigus, mida iseloomustab unearteri - peamise arteri, mis kannab verd ajju - kolju ahenemine (stenoos) ja / või sulgumine (oklusioon). Intrakraniaalne verejooks ja muud veresoonte kõrvalekalded on potentsiaalselt eluohtlikud tüsistused ning moodustavad Alagille'i sündroomi suremuse ja haigestumuse märkimisväärse osa.

Põhjused

Alagille'i sündroomi põhjustavad mutatsioonid ühes kahest geenist - JAG1 või NOTCH2. Geenimutatsioonid JAG1 tuvastati enam kui 88 protsendil juhtudest. Geenimutatsioonid NOTCH2 moodustavad vähem kui 1 protsendi juhtudest. Need mutatsioonid päritakse autosomaalselt domineerival viisil. Mõnel juhul tekivad mutatsioonid juhuslikult spontaanse geneetilise muutuse (st uue mutatsiooni) tõttu.

Domineerivad geneetilised häired tekivad siis, kui häire tekkimiseks on vaja ainult ühte muteerunud geeni koopiat. Mutatsiooniga geen võib pärida mõlemalt vanemalt või olla mõjutatud isiku uue mutatsiooni (geenimuutuse) tulemus. Risk, et iga rasedusega on ühe vanema mutatsiooniga geen järglastele üle antud, on 50 protsenti. Risk on meestel ja naistel sama.

Mõjutatud populatsioonid

Alagille'i sündroom mõjutab mehi ja naisi võrdselt. Sündroomi hinnanguline esinemissagedus on umbes üks 30 000–45 000 inimest elanikkonnast. Mõnel juhul võib haigus olla valesti või valesti diagnoositud, mistõttu on raske sündroomi tegelikku esinemissagedust üldpopulatsioonis kindlaks teha.

Diagnostika

Alagilles'i sündroomi diagnoos põhineb iseloomulike sümptomite tuvastamisel, patsiendi üksikasjalikul ajalool, põhjalikul kliinilisel hindamisel ja erinevatel spetsiaalsetel testidel. Kuna Alagilles 'sündroomi sümptomid on väga erinevad, võib diagnoosimine olla keeruline. Maksakudede kirurgiline eemaldamine ja mikroskoopiline uurimine (maksa biopsia) võivad paljastada sapijuhade puudulikkuse. Kuigi sapijuha puudust peetakse haiguse peamiseks tunnuseks, ei esine seda sümptomit häirega lastel alati.

Arst võib kahtlustada sündroomi, kui inimesel on lisaks sapiteede puudulikkusele kolm järgmist viiest kliinilisest tunnusest kanalid: maksahaiguse või kolestaasi sümptomid, südamepuudulikkus, luustiku häired, silmade kõrvalekalded (oftalmoloogia) ja / või eristavad tunnused nägu.

Lisaks maksa biopsiale võivad arstid teha muid teste, mis aitavad häiret diagnoosida. Sellised testid võivad hõlmata vereanalüüse maksafunktsiooni määramiseks ja rasvlahustuvate vitamiinide puuduste avastamiseks, silmaeksamid, Lülisamba röntgenuuring iseloomulike muutuste tuvastamiseks, maksa- ja sapiteede organite (näiteks maksa, kõhunäärme) ultraheli näärmed, sapipõis ja põrn), et avastada kõrvalekaldeid või välistada muid seisundeid ning uurida südame struktuuri ja funktsiooni võimalike südamehäirete avastamiseks.

Alagille'i sündroomi diagnoosi saab paljudel juhtudel kinnitada molekulaarse geneetilise testimisega, mis näitab geenimutatsiooni olemasolu JAG1 või NOTCH2. Kuid mõnedel häiretega inimestel ei pruugi geneetiline test mutatsiooni tuvastada. JAG1 või NOTCH2.

Standardravi

Alagilles'i sündroomi ravi keskendub konkreetsetele sümptomitele, mida iga inimene kogeb. Ravi võib nõuda spetsialistide meeskonna koordineeritud jõupingutusi. Lastearstid, gastroenteroloogid, kardioloogid, silmaarstid ja teised tervishoiutöötajad võivad vajada lapse hoolduse süstemaatilist ja igakülgset planeerimist. Alagilles’i sündroomiga inimestel tuleb läbida põhiline ehhokardiogramm (südame ultraheliuuring) südame kaasamise teema, kõhuõõne ultraheliuuring maksa ja neerude kõrvalekallete uurimiseks ning uurimine silm. Lisaks, kui konkreetseid sümptomaatilisi andmeid pole varem saadud, soovitatakse pea veresoonte sõeluuringut. lastele, kes on piisavalt vanad, et istuda uuringul ilma anesteesia või sedatsioonita narkootikume.

Imendumishäiretega inimestele on vaja täiendavat ravi vitamiinide ja toitainetega. Selline ravi võib hõlmata A-, D-, E- ja K -vitamiini taastamist. Väikelastele võib anda keskmise ahelaga triglütseriidide valemit, kuna seda rasvavormi imenduvad paremini kolestaasiga Alagilles ’sündroomiga inimesed. Mõned haiged lapsed võivad vajada toitu läbi toru, mis kulgeb ninast maosse (nasogastriline toru) või otse maosse asetatud toru kaudu väikese sisselõike kaudu kõhu seina ja maos (gastrostoomia) toru).

Spetsiifiline ravi võib olla näidustatud kolestaatilise maksahaigusega inimestele. Ursodeoksükoolhapet kasutatakse sapi väljavoolu parandamiseks, mis võib põhjustada mõnede sümptomite, nagu sügelus või kolesterooli kogunemine (ksantoom), vähenemist. Siiski on haigustega seotud sügelus sageli ravi suhtes resistentne. Täiendavad ravimid, mida on kasutatud sügeluse raviks, on antihistamiinikumid, rifampiin, kolestüramiin ja naltreksoon. Samuti on soovitatav hoida nahka niisutatuna niisutajatega. Kolestüramiini võib näidata ka kõrge kolesterooli või ksantoomidega inimestele.

Mõned mõjutatud imikud ja Alagille'i sündroomiga lapsed, kes ei allu ravimitele ja dieedile, saab ravida operatsiooniga. Kirurgilist protseduuri kasutatakse sapphapete ringluse häirimiseks või tagasilükkamiseks maksa ja seedetrakti vahel. See teraapia on näidanud, et mõnedel lastel võib see parandada teatud sümptomeid, näiteks sügeluse vähenemist või ksantoomi teket.

Häire rasketel juhtudel (st juhtudel, kui tsirroos või maksapuudulikkus on progresseerunud) või kui muu ravi on ebaõnnestunud), võib osutuda vajalikuks siirdamine (siirdamine) maks.

Täiendavaid tüsistusi, mis võivad olla seotud Alagille'i sündroomiga, sealhulgas südame, veresoonte ja neerude kõrvalekaldeid, ravitakse tavalisel viisil. Mõnel juhul võib nende ravi hõlmata operatsiooni.