Gaucheri tõbi: mis see on, põhjused, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on Gaucheri tõbi?

Gaucheri tõbi (sfingolipidoos) On haruldane pärilik ainevahetushäire, mille korral ensüümi glükotserebrosidaasi puudulikkus põhjustab kahjulikud kogused teatud rasvu (lipiide), eriti glükolipiidglükotserebrosiidi, kogu kehas, eriti luudes aju, põrn ja maks.

Gaucheri tõvega seotud sümptomid ja füüsilised tunnused on patsienditi väga erinevad. Mõnel inimesel on sümptomeid vähe või üldse mitte; teistel võib olla tõsiseid tüsistusi. Haiguse tavalised ilmingud on ebanormaalselt suurenenud maks ja / või põrn (hepatosplenomegaalia), tsirkuleerivad punased verelibled (aneemia), trombotsüütide arv (trombotsütopeenia) ja luustik kõrvalekaldeid. Trombotsüüdid on vererakud, mis aitavad vere hüübimist ja trombotsütopeeniaga patsientidel võib esineda verejooksu probleeme.

Gaucheri tõbi on kolm peamist vormi, mida iseloomustab neuroloogiliste komplikatsioonide puudumine või olemasolu ja määr. Kõik kolm haigusvormi päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil.

Gaucheri tõbi klassifitseeritakse lüsosomaalne ladustamishaigus (LBN). Lüsosoomid on rakkude peamised seedimisüksused. Lüsosoomides olevad ensüümid lagundavad või "seedivad" toitaineid, sealhulgas mõningaid kompleksseid süsivesikuid ja rasvu. Gaucheri tõve korral koguneb teatud suhkur (glükoos), mis sisaldab glükolipiidideks tuntud rasva, kehas ebanormaalselt ensüümi glükotserebrosidaasi puudumise tõttu. See lipiidide kogunemine põhjustab erinevaid sümptomeid või füüsilisi tunnuseid, mis on seotud lüsosomaalse säilitamise haigusega. Gaucheri tõbi on teine ​​kõige levinum lüsosomaalse ladestumishäire tüüp (Fabry haigus on kõige levinum LBN).

Märgid ja sümptomid

Teadlased on tuvastanud Gaucheri tõve kolm erinevat vormi, mis on eraldatud neuroloogiliste tüsistuste puudumise (tüüp 1) või esinemise ja astme (tüüp 2 või tüüp 3) poolest. Gaucheri tõve täiendavad vormid hõlmavad perinataalset vormi ja kardiovaskulaarset vormi. Haigusega inimestel esinevad spetsiifilised sümptomid on väga erinevad. Mõnel patsiendil on vähe sümptomeid, mõnel sümptomid puuduvad (asümptomaatilised kandjad); teistel on kroonilised ja mõnikord rasked komplikatsioonid.

Gaucheri tõbi tüüp 1 tuntud ka kui mitte-neuropaatiline, kuna see ei mõjuta kesknärvisüsteemi (aju ja seljaaju). 1. tüüpi Gaucher 'tõbi on haiguse kõige levinum vorm. Enamikul I tüüpi haigust põdevatel inimestel tekivad verehüübimisrakkude madalal tasemel trombotsüütide tõttu kerged verevalumid (trombotsütopeenia), krooniline väsimus ringlevate punaste vereliblede madala taseme tõttu (aneemia) ja ebanormaalselt laienenud maks ja / või põrn (hepatosplenomegaalia). Mõjutatud inimestel võib puududa ka verevarustus erinevatesse keha luudesse, mille tagajärjeks on igav või intensiivne luuvalu, kahjustatud luude degeneratsioon ja deformatsioon, hõrenemine ja nõrgenemine luud (osteoporoos). Sellised skeleti kõrvalekalded põhjustavad suurenenud tundlikkust luumurdude suhtes.

II tüüpi Gaucheri tõbi, tuntud ka kui äge neuronopaatiline Gaucher 'tõbi, esineb vastsündinutel ja imikutel ja seda iseloomustavad neuroloogilised komplikatsioonid, mis on tingitud glükotserebrosiidi ebanormaalsest kogunemisest aju. Põrna suurenemine (splenomegaalia) on sageli esimene sümptom ja võib ilmneda enne 6 kuu vanust. Suurenenud maks (hepatomegaalia) ei ole alati ilmne. Mõjutatud lapsed võivad kaotada varem omandatud motoorsed oskused ja neil on madal lihastoonus (hüpotensioon), tahtmatud lihasspasmid (spastilisus), mis põhjustavad aeglaseid ja jäikaid käeliigutusi ja jalad kissitama. Lisaks võivad kahjustatud lapsed kogeda:

• neelamisraskused (düsfaagia), mis võib põhjustada toitmisraskusi;
• kaela vale positsioneerimine või painutamine (tagasipöördumine);
• võimetus kaalus juurde võtta ja oodatud tempos kasvada (võimetus areneda);
• vilisev mürarikas hingamine (stridorhingamine) hääleaparaadi lihaste kokkutõmbumise tõttu (kõri spasm).

Samuti võib tekkida aneemia ja trombotsütopeenia.

II tüüpi haigus areneb sageli eluohtlikeks komplikatsioonideks, nagu vastsündinu hingamispuudulikkuse sündroom või aspiratsioon kopsupõletik. Raskelt haigetel vastsündinutel võib esineda nahahäireid ja üldist turset, mis sureb esimestel elunädalatel. Mõne II tüüpi Gaucher 'tõvega lapse puhul on oodatav eluiga oluliselt lühenenud, tavaliselt sureb see 1 kuni 3 aasta vanuselt.

Gaucheri tõbi tüüp 3Tuntud ka kui krooniline neuronopaatiline Gaucheri haigus, esineb see esimesel elukümnendil. Lisaks eespool käsitletud vere- ja luuhäiretele arenevad haiged inimesed neuroloogilised tüsistused, mis arenevad ja arenevad aeglasemalt kui häirega 2 tüüpi. Seotud neuroloogilised tüsistused hõlmavad järgmist:

• vaimne halvenemine;
• võimetus koordineerida vabatahtlikke liikumisi (ataksia);
• lühike, sarnane šokk lihaskrambid kätes, jalgades või kogu kehas (müokloonilised krambid).

Mõnel 3. tüüpi haigusega inimesel võib olla raskusi silmade liigutamisega küljelt küljele (horisontaalse pilgu halvatus). 3. tüüpi haigusega patsientidel võib olla ka vertikaalse pilgu halvatus, mis tekib tavaliselt hiljem kui horisontaalne. Samuti areneb märkimisväärne osa patsientidest kopsuhaigus (interstitsiaalne kopsuhaigus). 3. tüüpi häirega patsientidel võib esinemissagedus ja kliiniline kulg olla väga erinev. Mõned haiged patsiendid võivad elada noorukieas või 20-aastaseks, teised aga palju kauem (30–40 aastat). Raskuste kasvades võivad inimesed vajada abi igapäevaste ülesannete täitmisel (näiteks söömine, suplemine ja ringi liikumine).

Perinataalne surmav vorm või loote / vastsündinu Gaucheri tõbi esineb vähem kui 5% patsientidest. See tüüp on väga raske ja seda seostatakse surmaga enne 3 kuu vanust või isegi emakas. Lootel / vastsündinul võib olla laialt levinud nahaödeem, mille tagajärjel võib kuhjuda vedelik kopsudes, südamesse või naha alla. Teised sümptomid hõlmavad verejooksu kolju sees (intrakraniaalne hemorraagia), naha koorimine (udune ihtüosiformne erütrodema) koos punetava väljanägemisega ja liigeste fikseerimine painutatud asendis (kaasasündinud mitmekordne artrogrüpoos).

Kardiovaskulaarne vorm mida iseloomustab kesknärvisüsteemi kahjustus, näiteks raskusega soovitud suundades silmade liikumist alustada (okulomotoorne apraksia). Teised sümptomid hõlmavad mitraalse ja aordiklapi lubjastumist, sarvkesta hägusust ja kerget splenomegaaliat. Kaltsiumi ladestumine südames võib vähendada nende ventiilide verevoolu ja tõsta vererõhku. Samuti võib esineda supernukleaarne oftalmoplegia, mis põhjustab tasakaalu, kõndimise ja mõtlemise probleeme. Südamega seotud tüsistused ja nendega seotud neuroloogilised probleemid põhjustavad oodatava eluea vähenemist.

Põhjused

Haigus on põhjustatud muutustest (mutatsioonidest) geenis GBA.

Kõik kolm Gaucheri tõve vormi päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil. Inimese omadused, sealhulgas klassikalised geneetilised haigused, on kahe geeni koostoime tulemus, üks isalt ja teine ​​emalt.

Retsessiivsed geneetilised häired tekivad siis, kui inimene pärib igalt vanemalt ebanormaalse geeni. Kui inimene saab igalt vanemalt haiguse jaoks ühe normaalse ja ühe ebanormaalse geeni, on ta selle haiguse kandja, kuid tavaliselt asümptomaatiline. Risk, et kaks kandvat vanemat edastavad mõlemad ebanormaalse geeni ja nakatavad seetõttu last, on iga raseduse korral 25%. Lapse saamise risk, kes saab kandjaks, nagu ka vanemad, on iga raseduse korral 50%. Tõenäosus, et laps saab normaalseid geene mõlemalt vanemalt, on 25%. Risk on meestel ja naistel sama.

Mõjutatud populatsioonid

Kõik Gaucher 'tõve vormid mõjutavad mehi ja naisi võrdselt. I tüüpi haigus on kõige levinum tüüp, mis moodustab rohkem kui 90 protsenti Kaukaasia juhtudest. I tüüpi häirega inimestel ilmnevad sümptomid tavaliselt noorukieas, kuid alguse vanus ulatub lapsepõlvest täiskasvanueani. II tüüpi Gaucheri tõve alguse vanus on varases lapsepõlves. 3. tüüpi Gaucheri tõve tekkimise vanus on erinev, kuid tavaliselt algab häire lapsepõlves või noorukieas. Gaucheri tõve neuropaatiliste vormide esinemissagedus, st selliste juhtude osakaal, on mittekaukaasia rassi seas suurem.

Ameerika Ühendriikides on umbes 6000 Gaucheri tõvega inimest. Venemaal pole see teada. Häire on Aškenazi juudi inimeste kõige levinum geneetiline häire, mille esinemissagedus võib ulatuda 1 -ni 450 sünnitusest. 2. või 3. tüüpi Gaucher 'tõvega ei kaasne etnilist levikut. Siiski on olemas 3. tüüpi Gaucheri tõve alatüüp, mis on Rootsis Norrbotteni piirkonnas sagedasem (Norrbotteni tõbi). Hinnanguline levimus Rootsi elanikkonnas Norrbottenis on üks 50 000 -st.

Diagnostika

Gaucheri tõve diagnoosi tuleks kaaluda inimestel, kellel on seletamatu aneemia ja väikesed verevalumid, eriti kui neil on suurenenud põrn ja maks ning luumurrud. Haiguse diagnoosi saab kinnitada hoolika kliinilise hindamise ja erinevate spetsiaalsete testidega, eelkõige testidega (näiteks ensüümidega) analüüs), mis mõõdavad happelise beeta-glükosidaasi aktiivsust leukotsüütides või naharakkudes (fibroblastides) ja põhjustavate geenidefektide geneetilist (DNA) analüüsi (mutatsioonid). Märge: ensüümi test ei suuda kandjaid usaldusväärselt tuvastada.

Ensüümianalüüsi test Kas see on standardne tööriist, mida arstid kasutavad Gaucheri tõve all kannatava inimese diagnoosimiseks, kuna neil patsientidel on tavaliselt madal glükotserebrosidaasi ensüümi aktiivsus. Kui tulemused on veidi madalad, peaks arst suunama isiku geenimutatsioonide suhtes geneetilisele testimisele. GBA. Geneetiline testimine toimub vere või sülje kaudu. Kahe põhjusliku geenidefekti tuvastamine koos ensüümide testide tulemustega kinnitab haiguse diagnoosi. Inimesed, kellel on ainult üks geeniviga, võivad olla kandjad või kui neil on madal beeta-glükosidaas, võib neid mõjutada teine ​​geenidefekt (mutatsioon), mida pole avastatud. Sellises olukorras saab patsiendi suunata vastava geneetilise spetsialisti juurde. DNA analüüs tuvastab inimesed, kes kannavad geenis mutatsiooni GBAmis võivad mutatsiooni lastele edasi anda.

Gaucheri tõve sünnieelne diagnoosimine on võimalik, kui perekonnas on teadaolev geenimutatsioon GBA. Testida saab amniotsenteesi või koorioni proovide võtmisega (CVS), kuid see on haruldane, välja arvatud juhul, kui perekonnas on esinenud II tüüpi Gaucher 'tõbe. Amniotsenteesi ajal eemaldatakse ja analüüsitakse loote ümbritseva vedeliku (lootevee) proov, CVS hõlmab koeproovide eemaldamist platsenta osast. Sünnieelne diagnoos võib kinnitada haiguse kindlat diagnoosi, kuid ei määra selle tüüpi.

Standardravi

Teraapia põhieesmärk on parandada patsientide elukvaliteeti, võimaldades neil oma tavapäraseid igapäevaseid tegevusi täita. tegevused, näiteks töötamine ilma liigse väsimustundeta või normaalne kõndimine ilma valuta liigesed. Muud eesmärgid hõlmavad tõsiste tüsistuste ennetamist, nagu luutiheduse vähendamine hõrenemiseks, luude nõrgenemine (osteoporoos) ja väikesed luumurrud või õhupuudus kopsufunktsiooni vähenemise tõttu. Lapse kasvu normaliseerimine normaalse kasvu saavutamiseks võib olla ka ravi eesmärk mitmeaastase ravi jooksul ja normaalse puberteedi alguse saavutamiseks.

Ravi on iga patsiendi jaoks individuaalne, sõltuvalt haiguse tüübist. 1. tüüpi Gaucher 'tõbe peetakse ravitavaks ja kergeks, kuna see ei hõlma neuroloogilisi sümptomeid, kuna aju ei ole kahjustatud. Tüüpi 2 ei peeta praegu ravitavaks, kuna lapsepõlves tekkis kiire ja pöördumatu ajukahjustus. Tüüp 3 sisaldab endiselt neuroloogilisi kahjustusi, kuid need sümptomid arenevad aeglasemalt kui tüüp 2. Praegused FDA poolt heaks kiidetud ravimteraapiad hõlmavad ensüümide asendusravi (ERT) ja substraat-taastavat ravi (SVT).

Ensüümide asendusravi (ERT) osutus tõhusaks I tüüpi patoloogiaga patsientide puhul. ERT uuringutes paranes aneemia ja madal trombotsüütide arv, vähenes märkimisväärselt maksa ja põrna suurenemine ning paranesid luustiku parameetrid. Need süsteemsed ilmingud paranevad ka II ja III tüüpi Gaucher 'tõvega inimestel, kes läbivad ERT -d. Kuid ERT ei ole efektiivne mõnede Gaucheri tõve tüüpidega 2 ja 3 seotud neuroloogiliste sümptomite ravis.

ERT -d pakutakse iga 2 nädala järel intravenoosse infusiooni teel või infusioonikeskustes Riiklik Gaucheri tõvekeskus või kodus pereliikme / sõbra või õe abiga koduhooldus. Kolm praegust FDA poolt heaks kiidetud ERT ravimit hõlmavad imiglütseraasi (Cerezyme), velaglütseraasi alfa (Vpriv) ja taliglütseraasi (Eliso).

Harva kasutatava ravimi süstimine platsentast saadud allutseraasiga (Ceredase) on heaks kiidetud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) 1991. aastal Gaucheri tõve raviks 1. tüüp. See oli esimene ERT, mis oli efektiivne I tüüpi haiguse ravis.

Selle ravimi sünteetiline vorm, imiglütseraas (Cerezyme), kiideti heaks 1994. aastal. Cerezyme'i saamiseks kasutatakse rekombinantset DNA -tehnoloogiat või geenitehnoloogiat. See oli oluline samm inimese platsentast saadud Ceredase'i kättesaadavuse piirangute ületamiseks. Sellest tulenevalt kõrvaldati Ceredase turult sarnaste ravimite tootmise tõttu ilma biosaadavuse probleemita inimpäritolu rakkudest. Genzyme'i toodetud Cerezyme asendab inimese lüsosomaalse ensüümi glükotserebrosidaasi, mida Gaucheri tõvega inimestel ei esine.

Teist FDA poolt heaks kiidetud glükotserebrosidaasi ravimit, mida nimetatakse velaglütseraas alfaks (kaubanimi Vpriv), mis on saadud pidevast inimese rakuliinist, toodab Shire.

Eliso (tuntud ka kui alfa -taliglütseraas) ettevõttelt Pfizer Inc. litsentseeris Protalix BioTherapeutics Inc., sai FDA 2012. aastal heakskiidu 1. tüüpi Gaucher 'tõve raviks. Eliso on süstitav pikaajaline ensüümide asendusravi, mida tervishoiutöötaja peab manustama iga kahe nädala tagant. See kasutab glükotserebrosidaasi asendamiseks geneetiliselt muundatud porgandirakke.

Substraat-taastav teraapia võib kasutada ka teatud patsientide rühmades. See toimib erinevalt ERT -st, blokeerides glükotserebrosiidi (rasvase aine) tootmist, inhibeerides ensüümi glükosüültseramiidi süntaasi. Need on saadaval tablettide / kapslite kujul ja neid võetakse iga päev. SVT -d ei tohi kasutada lastel ja noorukitel, rasedatel või imetavatel naistel, eakatel patsientidel ja raskekujulistel inimestel neeruhaigus või maksa. Kahe praeguse FDA poolt heaks kiidetud ravimi hulka kuuluvad Eliglustat ja Miglustat.

2014. aastal kiitis FDA heaks Genzyme'i eliglustaadi I tüüpi haigusega täiskasvanud patsientide pikaajaliseks raviks.

2003. aastal kiitis USA Toidu- ja Ravimiamet heaks täiskasvanute raviks miglustaadi suukaudse ravi kerge kuni mõõduka Gaucher 'tõvega patsiendid 1, kes ei saanud allergiate tõttu ensüümide asendusravist kasu, ülitundlikkus jne ...

Prognoos

Esimese tüübi prognoos on hea. Teise tüübi puhul esineb surm tavaliselt enne 2 -aastaseks saamist. Ilma eritöötluseta areneb tüüp 3 mitme aasta jooksul surmani.