Adrenoleukodüstroofia: mis see on, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on adrenoleukodüstroofia?

Adrenoleukodüstroofia (ALD) on haruldane geneetiline haigus, mis mõjutab närvisüsteemi ja neerupealise koore valget ainet.

Valge aine koosneb närvikiududest, mida nimetatakse aksoniteks, mis kannavad närviimpulsse ühest rakust teise. Need närvikiud on kaetud müeliiniga, isoleerkihi või ümbrisega, mis kaitseb närvikiude. Müeliin koosneb valkudest ja rasvadest ning annab valgele ainele valge värvi. Ilma müeliinita ei saa närvirakkude vahelisi signaale õigesti edastada, mille tulemuseks on neuroloogilised sümptomid.

Neerupealiste koor on neerupealiste rakkude välimine kiht. Neerupealised asuvad neerude kohal ja toodavad korraliku tervise ja arengu jaoks hädavajalikke hormoone, sealhulgas kortisooli ja suguhormoone.

Paljudel neerupealiste probleemidega inimestel on lapsepõlves või täiskasvanueas tõsiseid neuroloogilisi probleeme erinevate puudega. Mõnel mõjutatud inimesel on ka 

neerupealiste puudulikkus, mis tähendab, et teatud hormoonide, näiteks adrenaliini ja kortisooli tootmine väheneb, mis põhjustab vererõhu, südame löögisageduse, seksuaalse arengu ja reproduktiivse süsteemi kõrvalekaldeid funktsioone.

Adrenoleukodüstroofia (ALD) on X-ga seotud retsessiivne häire, mis on põhjustatud geeni variatsioonidest (mutatsioonidest) ABCD1. Kuna tegemist on X-ga seotud haigusega, tekivad meestel tõsisemad tüsistused kui naistel, samas kui mõnel naisel sümptomid puuduvad. X-seotud adrenoleukodüstroofia võib klassifitseerida erinevatesse tüüpidesse sõltuvalt sümptomitest ja alguse vanusest.

Märgid ja sümptomid

Märgid ja sümptomid võivad olla väga erinevad, isegi sama perekonna liikmete vahel. Mõnel inimesel tekivad tõsised tüsistused imikueas või lapsepõlves, teistel aga sümptomid täiskasvanueas. Mõnel inimesel tekivad sümptomid alles täiskasvanueas. Häire progresseerumine võib samuti varieeruda. On erinevaid adrenoleukodüstroofia vorme.

- Laste aju ALD.

35% haigestunud poistest tekivad neuroloogilised sümptomid vanuses kolm kuni kümme aastat. Seda ei juhtu peaaegu kunagi kahe ja poole kuni kolme aasta vanuselt. Mõjutatud poisid arenevad normaalselt ja hakkavad seejärel näitama varem omandatud oskuste kaotust (regressiooni). Enne oskuste kaotamist võivad mõjutatud poistel esineda käitumisprobleeme, sealhulgas Hüperaktiivsus tähelepanu puudulikkusega (ADHD) kui ka õpiraskused. Adrenoleukodüstroofiaga poistel areneb tavaliselt kognitiivne häire, mis tähendab, et neil võivad olla vaimsed häired ning neil on raske teavet ja teadmisi hankida. See tähendab, et haigete laste koolitulemused võivad langeda. Neil on raskusi kõnest arusaamisega, raskusi kirjutatud sõnade lugemisega või mõistmisega, raskusi ruumilise tajuga ja neil on kirjutamisoskuse halvenemine.

Hiljem tekivad neil täiendavad sümptomid, sealhulgas:

• nägemise selguse vähenemine (nägemisteravuse vähenemine);
• kuulmislangus;
• Kõndimisraskused ja lõpuks jäsemete nõrkus ja jäikus;
• krambid või epilepsia.

Lõpuks kaotavad haiged lapsed enamiku oma neuroloogilistest funktsioonidest ja muutuvad täielikult puudeks pimeduse, kurtuse ja võimetuse tõttu vabalt liikuda. Haigus areneb edasi, põhjustades vegetatiivse seisundi ja surma, tavaliselt 2–3 aasta jooksul pärast neuroloogiliste sümptomite ilmnemist.

- Addisoni tõbi.

Mõjutatud meestel Addisoni tõbi, võib ka olla neerupealiste puudulikkus. Neerupealised asuvad neerude kohal ja toodavad kahte hormooni, mida nimetatakse kortisooliks ja aldosterooniks. Teised neerupealiste toodetud hormoonid aitavad reguleerida vedeliku ja elektrolüütide tasakaalu kehas. Kui neerupealised ei suuda neid hormoone toota, kasutatakse mõistet primaarne neerupealiste puudulikkus. Sümptomiteks võivad olla:

• väsimus;
• tahtmatu kehakaalu langus;
• iiveldus;
• oksendamine;
• seedetrakti probleemid;
• nõrkus;
• hommikused peavalud;
• madal vererõhk (hüpotensioon)
• madal veresuhkur (hüpoglükeemia).

Need sümptomid viitavad sageli Addisoni tõvele. Paljud inimesed saavad nahale päevituse, sealhulgas piirkondades, mis ei ole päikesevalguse käes (naha hüperpigmentatsioon).

- Adrenomüeloneuropaatia (AMN).

Adrenomüeloneuropaatia on spetsiifiline adrenoleukodüstroofia vorm, mis esineb meestel vanuses 20 kuni keskealine. Lõppkokkuvõttes mõjutab haigus peaaegu kõiki mehi, kellel seda lapsepõlves polnud. Esialgsed sümptomid on tavaliselt jalgade järkjärguline jäikus ja nõrkus (spastiline paraparesis). Mõjutatud meestel võib olla raskusi kõndimisega või ebanormaalse kõndimisega (ebanormaalne kõnnak). Polüneuropaatiaga kaasnev tuimus ja valu on samuti tavalised sümptomid. PolüneuropaatiaKas üldnimetus perifeerse närvi degeneratsioonile, s.t. närvid väljaspool aju ja seljaaju (st kesknärvisüsteemi).

Haigetel meestel on ka erektsioonihäired sulgurlihase talitlushäiretest tingitud probleeme soole ja põie kontrolliga. Sulgurlihased on lihased, mis kontrollivad teatud kehaosade kitsendamist või laienemist. Kuseteede sulgurlihased on kaks lihast, mis kontrollivad uriini väljavoolu põiest läbi väikese toru, mis viib uriini kehast välja (kusiti). Kuseteede sulgurlihase halb kontroll põhjustab kuseteede talitlushäireid. Lisaks tekivad paljudel meestel ka enneaegne kiilaspäisus ja juuste hõrenemine.

- Täiskasvanud aju ALD.

Vähemalt 20 protsenti kõigist mõjutatud meestest kogeb kognitiivset langust, mis on sarnane imikute aju ALD -ga poistele. Patsientidel tekivad progresseeruvad neuroloogilised sümptomid, mis sarnanevad infantiilsele aju ALD -le ja need põhjustavad tavaliselt tõsiseid neuroloogilisi kahjustusi ja lõpuks vegetatiivset seisundit või surmast.

- ALD naistel.

Naised, kes on kandjad (vt. Põhjused allpool) adrenoleukodüstroofiatel areneb täiskasvanueas sageli välja adrenomüeloenuropaatia, kuigi sümptomid on sageli kergemad kui meestel.

Ligikaudu 20% ALD -ga naistest tekivad sümptomid enne 40. eluaastat. 60. eluaastaks jõuab see protsent ligikaudu 90%-ni. Neerupealiste puudulikkus ja ajukahjustus naistel on haruldased, kuid võivad tekkida.

Põhjused

Adrenoleukodüstroofia on põhjustatud geeni variatsioonist (mutatsioonist) ABCD1. Geenid annavad juhiseid valkude valmistamiseks, mis mängivad olulist rolli paljudes kehafunktsioonides. Geenimutatsiooni ilmnemisel võib valguprodukt olla defektne, ebaefektiivne, puududa või ületoota. Sõltuvalt konkreetse valgu funktsioonidest võib see mõjutada paljusid kehasüsteeme, sealhulgas aju.

ABCD1 geen sisaldab juhiseid valgu, mille nimi on X-seotud adrenoleukodüstroofia valk, valmistamiseks või ALDP. See on kandjavalk; see aitab transportida rasvamolekule, mida nimetatakse väga pika ahelaga rasvhapeteks, struktuuridesse, mida nimetatakse peroksisoomideks. Peroksisoomid on väikesed membraaniga seotud struktuurid või kotid rakkude geelitaolises vedelikus (tsütoplasmas), mis mängivad olulist rolli paljudes organismi biokeemilistes protsessides. Väga pika ahelaga rasvhapped lagundatakse (metaboliseeritakse). Kuna see on nappus ALDP, transport ja lõpuks ka väga pika ahelaga rasvhapete lagunemine on häiritud ja seetõttu kogunevad need rasvmolekulid keha kudedesse. Mõjutatud kaks konkreetset piirkonda on närvirakkude müeliin ja neerupealise ajukoor. Algselt arvati, et need rasvmolekulid on ajukoele otseselt mürgised.

Neerupealise koores on väga pika ahelaga rasvhapete ebanormaalne kogunemine seotud hormoone tootvate rakkude surmaga, kuigi täpne mehhanism pole veel teada. Samuti on võimalik, et neerupealise koore kahjustus tuleneb ebanormaalsest immuunvastusest rasva ladustamisele.

X-seotud geneetilised häired on põhjustatud X-kromosoomi ebanormaalsest geenist. Naistel on kaks X -kromosoomi, kuid üks X -kromosoomidest on välja lülitatud ja kõik selle kromosoomi geenid on inaktiveeritud. Naised, kellel on haiguse geen ühes X -kromosoomis, on haiguse kandjad. Naiskandjatel tavaliselt haiguse sümptomeid ei esine, kuna ebanormaalse geeniga X -kromosoom on tavaliselt "välja lülitatud". Mehel on üks X -kromosoom ja kui ta pärib haiguse geeni sisaldava X -kromosoomi, areneb tal haigus. X-seotud häiretega mehed edastavad haiguse geeni kõigile oma tütardele, kes on kandjad, kui nende ema X-kromosoom on normaalne. Mees ei saa oma poegadele X-ga seotud geeni edasi anda, kuna mehed edastavad isastele järglastele alati oma Y-kromosoomi X-kromosoomi asemel. Naistel, kes on X-ga seotud häire kandjad, on igal rasedusel 25% risk saada endasarnane tütar, 25% võimalus saada tütar, kes pole kandja, 25% tõenäosusega, et haigus kannatab poja käes, ja 25% võimalus saada terve poeg.

Mõnedel naistel, keda tuntakse heterosügootidena ja kes pärivad ühe koopia ALD haiguse geenist, haigusnähte X -kromosoomis ei saa alati varjata teise geen X kromosoom. Selle tulemusena võivad need naised näidata adrenoleukodüstroofiaga seotud sümptomeid.

Mõjutatud populatsioonid

ALD esinemissagedus on elanikkonnas 1: 10 000 kuni 1 17 000 inimesele. Levimus viitab inimeste arvule elanikkonnas, kellel on häire igal ajahetkel. Harvaesinevad häired, nagu ALD, on sageli valesti diagnoositud või valesti diagnoositud, mistõttu on raske tõelist esinemissagedust üldpopulatsioonis kindlaks teha. Haigus esineb kogu maailmas kõigis etnilistes rühmades.

Sümptomaatilised häired

Järgmiste seisundite sümptomid võivad olla sarnased ALD sümptomitega. Võrdlused võivad olla kasulikud diferentsiaaldiagnostikas. Spetsiifilised diferentsiaaldiagnoosid sõltuvad ALD konkreetsest vormist.

Imiku aju aju adrenoleukodüstroofia tuleb eristada teistest leukodüstroofia vormidest, näiteks Krabbe tõbi või metakromaatiline leukodüstroofia, Borrelioos, hulgiskleroos, Hüperaktiivsus tähelepanu puudulikkusega ja mitmesugused ajukasvajad. Adrenomüeloneuropaatiat tuleb eristada hulgiskleroosist, pärilikust spastilisest parapleegiast, amüotroofiline lateraalskleroos ja seljaaju kasvajad.

Adrenoleukodüstroofia diagnoos

ALD diagnoos põhineb iseloomulike sümptomite kindlakstegemisel, patsiendi ja tema perekonna üksikasjalikul ajalool, hoolikal kliinilisel hindamisel ja erinevatel spetsiaalsetel testidel.

Mõnel lapsel diagnoositakse vastsündinute massiline sõeluuring (vastsündinute sõeluuring). Vastsündinute sõeluuring on eritüüpi sõeluuring, mida vastsündinud teevad, et teada saada, kas neil on teatud haigusseisundid. Seda sõeluuringut tehakse peamiselt kuivatatud vere laikude uurimisel. Kuna vastsündinute sõeluuring on sõeluuring, ei tähenda positiivne tulemus, et beebil on kindlasti haigus. Sageli on diagnoosi kinnitamiseks vaja teist testi. Kui vastsündinute sõeluuringu tulemused on positiivsed, võidakse tellida geneetiline test ALD -d põhjustava geeni spetsiifilise muutuse (mutatsiooni) kontrollimiseks.

- Kliinilised testid ja uuringud.

Esialgne diagnostiline test on tavaliselt vereanalüüs väga pika ahelaga rasvhapete taseme mõõtmiseks plasmas. Kui need tasemed on märkimisväärselt kõrged või kui nende rasvamolekulide suhe veres on ebanormaalne, võivad arstid diagnoosi kinnitamiseks tellida geneetilise testimise. Mõnel naisel, kes on ALD kandja, võib veres olla normaalne pika ahelaga rasvhapete tase. Naised, kellel kahtlustatakse haigust, võivad vajada diagnoosi lõplikuks välistamiseks geneetilist testimist.

Molekulaarne geneetiline testimine võib diagnoosi kinnitada. Molekulaarse geneetilise testimisega saab tuvastada ABCD1 geeni mutatsioone, mis on teada põhjustada adrenoleukodüstroofiat, kuid on saadaval ainult spetsialiseeritud diagnostikateenusena laborid.

Arstid kontrollivad ka neerupealiste funktsiooni testiga, mida nimetatakse AKTH stimulatsiooni testiks. ACTH tähistab adrenokortikotroopset hormooni ja seda toodab hüpofüüs. ACTH kontsentratsiooni suurenemine suurendab neerupealiste hormoonide tootmist. Eelkõige peaks suurenema kortisooli tase plasmas.

Et hinnata, kuidas ALD on aju mõjutanud, võib soovitada spetsiaalset kujutistehnikat, mida nimetatakse magnetresonantstomograafiaks (MRI). MRI kasutab magnetvälja ja raadiolaineid, et toota ristlõikepilte valitud keha organitest ja kudedest, sealhulgas ajust. See võimaldab arstidel näha, kas aju on kahjustatud, sealhulgas müeliini kadu aju valges aines.

Standardravi

Adrenoleukodüstroofia ravi võib nõuda spetsialistide meeskonna kooskõlastatud jõupingutusi. Lastearstid, terapeudid, aju- ja närvisüsteemi haiguste diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arstid (lasteneuroloogid), täiskasvanud neuroloogid, kuseteede haiguste diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arstid (uroloogid), diagnoosimisele ja ravile spetsialiseerunud arstid endokriinsüsteemi häired (endokrinoloogid), psühhiaatrid, füsioterapeudid ja teised tervishoiutöötajad võivad vajada süstemaatilist ja kõikehõlmavat ravi planeerimine.

Patsientidele ja nende peredele soovitatakse geneetilist nõustamist. Psühhosotsiaalne tugi on oluline ka kogu perele.

Asümptomaatilisi poisse tuleb hoolikalt jälgida ajuhaiguste nähtude suhtes. See rühm koosneb tavaliselt poistest, kes on tuvastatud vastsündinute sõeluuringu käigus, või poistest, kellel diagnoositi varem haigestunud pereliikme tõttu. Selliseid ravimeetodeid nagu vereloome tüvirakkude siirdamine tuleks kaaluda ainult poistel, kellel on ebanormaalsed MRI kõrvalekalded ja kellel ei ole veel neuroloogilisi sümptomeid.

Neerupealiste puudulikkusega inimesed vajavad asendusravi kortikosteroidid. Seljaaju haigusi, kuseteede tüsistusi ja polüneuropaatiat ravitakse tavaliselt vastavalt tavapärastele või standardsetele juhistele.

Pärast imikute või laste esmast diagnoosimist võib hinnata närvisüsteemi arengut ja mõjutatud poisid vajavad jälgimiseks regulaarset MRI-skaneerimist haigus. Oluline on avastada aju MRI muutused võimalikult varakult, kuna varase MRI muutusega inimestel enne neuroloogiliste sümptomite tekkimist on raviga paremad tulemused. Kõigi laste ja täiskasvanute puhul tuleks teenuseid perioodiliselt ümber hinnata ja kohandada. Võib osutuda vajalikuks täiendavad meditsiinilised, sotsiaalsed ja / või professionaalsed teenused, sealhulgas spetsiaalsed koolitusprogrammid.

Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine (allo-HSCT) mõnede inimeste, eriti poiste või noorukite raviks aastal kesknärvisüsteemi kahjustuse tunnused, mis on haiguse varases staadiumis ja millel puuduvad neuroloogilised sümptomid on praegu hoolduse standard ja üks olemasolevatest tõhusatest meetoditest neuroloogilise progresseerumise peatamiseks sümptomid lapsepõlves.

Hematopoeetilised tüvirakud on luuüdis leiduvad spetsiaalsed rakud, mis kasvavad või küpsevad erinevat tüüpi rakkudeks. Allo-HSCT abil saavad inimesed vereloome tüvirakke tervelt inimeselt, keda nimetatakse doonoriks. Viimase kahe aastakümne uuringud on näidanud, et HSCT peatub neuroloogilise haiguse progresseerumine koos adrenoleukodüstroofiaga, kuigi see ei paranda neerupealist ebaõnnestumine. HSCT on tõsine meditsiiniline protseduur, millel on märkimisväärsed riskid. Kuna allogeenne HSCT on efektiivne ainult haiguse varases staadiumis, on asjakohane pikendada vastsündinute sõeluuringut kõik tingimused ja et kõigil poistel, kellel on diagnoositud ALD, tehakse aju MRI uuesti ja tehakse regulaarset jälgimist neuroloog.

Adrenoleukodüstroofia prognoos

X-seotud adrenoleukodüstroofiast mõjutatud patsientide pikaajaline väljavaade (prognoos) sõltub konkreetsest haiguse tüübist, mida igaüks neist kannatab. Laste aju vorm on progresseeruv. Selle haigusvormiga poisid surevad sageli mõne aasta jooksul pärast sümptomite ilmnemist. Muud adrenoleukodüstroofia vormid on vähem rasked. Nende inimeste haigus võib progresseeruda aeglaselt või üldse mitte mõjutada inimese eluiga.