Lülisamba lihaste atroofia: mis see on, ravi, ravimid, prognoos

Mis on seljaaju lihaste atroofia?

Lülisamba lihaste atroofia (SMA) on pärilike haiguste rühm, mida iseloomustab seljaaju teatud närvirakkude kadumine, mida nimetatakse motoorseteks neuroniteks või eesmiste sarverakkudeks. Motoonneuronid (s.o motoorsed neuronid) saavad närviimpulsse, mis edastatakse ajust seljaaju (ajutüvi) ja edastavad omakorda impulsse lihasesse perifeerse kaudu närvid. Motoorsete neuronite kaotus põhjustab progresseeruvat lihasnõrkust ja tüvele lähimate lihaste (proksimaalsed lihased), nagu õlad, puusad ja selg, raiskamist (atroofiat). Need lihased on roomamiseks, kõndimiseks, istumiseks ja pea juhtimiseks hädavajalikud. Raskemad SMA tüübid võivad mõjutada neelamise ja hingamisega seotud lihaseid. SMA jaguneb alamtüüpideks, alustades vanusest ja saavutatud maksimumist. SMA tüübid 0, 1, 2, 3 ja 4 päritakse autosomaalsete retsessiivsete geneetiliste häiretena ja on seotud geenide kõrvalekalletega (mutatsioonidega) 

SMN1 ja SMA2mis asuvad 5. kromosoomis.

Märgid ja sümptomid

SMA tüüp 0 - haiguse kõige raskem vorm, mida iseloomustab loote liikuvuse vähenemine, liigesehäired, neelamisraskused ja hingamispuudulikkus.

​SMA tüüp 1 - kõige levinum seljaaju lihasatroofia tüüp, samuti haiguse raske vorm. 1. tüüpi SMA -ga imikutel esineb tugev nõrkus enne 6 kuu vanust ja nad ei istu kunagi iseseisvalt. 1. tüüpi SMA peamised kliinilised ilmingud on lihasnõrkus, motoorse arengu puudumine ja halb lihastoonus. Kõige raskema prognoosiga imikutel on probleeme imemise või neelamisega. Mõned inimesed kogevad diafragmaatilist (kõhu) hingamist esimestel elukuudel. Lihasnõrkus esineb mõlemal pool keha, silmalihaseid see ei mõjuta. Keele tõmblemine on tavaline. Intelligentsus on normaalne. Enamik haigeid lapsi sureb enne kaheaastaseks saamist, kuid ellujäämine võib sõltuda hingamisfunktsiooni astmest.

Nõrkuse teke patsientidel, kellel on SMA tüüp 2 tavaliselt 6 kuni 12 kuud. Haiged lapsed saavad juba varases arengujärgus iseseisvalt istuda, kuid ei suuda isegi 3 meetrit iseseisvalt kõndida. Treemorit täheldatakse peaaegu alati II tüüpi SMA korral (värin) sõrmed. Ligikaudu 70% -l haigestunutest puuduvad kõõluste sügavad refleksid. Need, kellel on 2. tüüpi SMA, ei saa tavaliselt teismeliste keskel või hiljem iseseisvalt istuda.

Patsiendid, kellel on SMA tüüp 3 (Kugelberg-Welanderi sündroom) õpivad kõndima, kuid kukuvad sageli ning neil on raskusi 2–3-aastaselt treppidest ronimise ja laskumisega. Jalad on rohkem mõjutatud kui käed. Pikaajaline prognoos sõltub lapsepõlves saavutatud motoorse funktsiooni astmest.

Lihaste nõrkuse tekkimine inimestel, kellel on SMA tüüp 4 tuleb 10 aasta pärast; need patsiendid viibivad tavaliselt ambulatoorselt kuni 60 aastat.

SMA tüsistused hõlmavad järgmist:

• skolioos;
• liigeste kontraktuurid;
• kopsupõletik;
• ainevahetushäired, näiteks raske ainevahetus atsidoos ja dikarboksüülhappeuria.

Põhjused

Igat tüüpi seljaaju lihaste atroofia päritakse autosomaalse retsessiivse geneetilise häirena ja see on seotud geenide kõrvalekalletega (mutatsioonidega) SMN1 ja SMA2 kromosoomis 5 kromosomaalse lookuse 5q11-q13 juures. SMA1 peetakse peamiseks haigust põhjustavaks geeniks. Ligikaudu 95–98% patsientidest on geenide deletsioonid SMA1 ja 2-5% -l on geenis spetsiifilised mutatsioonid SMA1mis viib SMN valgu tootmise vähenemiseni. Kui on olemas ka kolm või enam geeni koopiat SMA2, võib haigus olla kergem.

Geneetilised haigused on määratletud teatud tunnuse geenide kombinatsiooniga, mis leidub isalt ja emalt saadud kromosoomidel.

Retsessiivsed geneetilised häired tekivad siis, kui inimene pärib igalt vanemalt sama tunnuse jaoks sama ebanormaalse geeni. Kui inimene saab haiguse jaoks ühe normaalse geeni ja ühe geeni, on ta haiguse kandja, kuid tavaliselt asümptomaatiline. Kahe kandjavanema risk vigase geeni edasikandmiseks ja seetõttu haige lapse saamiseks on iga raseduse korral 25%. Lapse saamise risk, kes saab kandjaks, nagu ka vanemad, on iga raseduse korral 50%. Tõenäosus, et laps saab mõlemalt vanemalt normaalseid geene ja on selle tunnuse jaoks geneetiliselt normaalne, on 25%. Risk on meestel ja naistel sama.

Mõjutatud populatsioonid

SMA esinemissagedus on ligikaudu 1 elussünd 10 000 -st.

Diagnostika

SMA diagnoosi kahtlustatakse sümptomite olemasolul ja seda kinnitab molekulaarne geneetiline test. Molekulaargeneetilist testimist kasutatakse geeni mutatsiooni olemasolu kindlakstegemiseks SMN1. SMA tüübid 0, 1, 2, 3 ja 4 on põhjustatud geeni osalisest või täielikust kadumisest SMN1ja umbes 95% mõjutatud patsientidest näitab geeni kindla osa (ekson 7 või ekson) mõlema koopia kustutamist. Umbes 5% -l haigestunutest on eksoni 7 deletsioon ühes geenikoopias SMN1 ja teine ​​mutatsioon geeni teises koopias SMN1. Molekulaarset geneetilist testimist saab kasutada ka geeni koopiate arvu määramiseks SMN2.

Enne molekulaarsete testide tulekut kasutati diagnoosimiseks neurofüsioloogilisi uuringuid ja lihasbiopsia, kuid neid teste kasutatakse tänapäeval harva, kui pole probleeme molekulaargeneetikaga testimine.

Standardravi

- Nusinersen.

Toidu- ja ravimiamet (FDA) detsembris 2016 Toidu- ja ravimiamet (FDA) on heaks kiitnud nusinerseni (Spinraza), mis on esimene ravim, mis on heaks kiidetud seljaaju lihaste atroofiaga laste (sh vastsündinute) ja täiskasvanute raviks. Nusinersen on antisenss -oligonukleotiid, mis on välja töötatud SMA raviks, mis on põhjustatud 5q kromosoomi mutatsioonidest, mis põhjustavad SMN valgu puudulikkuse. Kasutades in vitro teste ja uuringuid SMA transgeensetes loommudelites, on näidatud, et nusinersen suurendab eksoni 7 lisamist SMN2 ribonukleiinhappe (mRNA) transkriptidesse ja täispikka valgu tootmist SMN.

Nusinerseni kinnitus põhines ENDEARi uuringutel. ENDEARi uuring (n = 121) on randomiseeritud, topeltpime, võltskontroll 3. faasi uuring imikute algusega patsientidel (kõige tõenäolisemalt areneb 1. tüüp) SMA. Kavandatud vaheanalüüsis saavutas suurem osa nusinerseni saanud imikutest motoorse reaktsiooni võrreldes nendega, kes ravi ei saanud (40% versus 0%; p <0,0001) vastavalt Hammersmithi imikute neuroloogilisele uuringule (HINE). Lisaks suri nusinerseni rühmas väiksem protsent patsiente (23%) võrreldes ravimata patsientidega (43%).

Teise 3. faasi uuringu CHERISH vaheandmed hõlmasid 126 mitte-ambulatoorset patsienti, kellel oli hiline SMA (vastab 2. tüübile), sealhulgas patsiendid, kelle tunnused ja sümptomid tekkisid> 6 kuu vanuselt ja 2... 12 aasta vanuselt sõelumine. Eelmääratletud vaheanalüüs näitas 15 kuu jooksul 5,9 punkti (p = 0,0000002) erinevust ravigruppide vahel (n = 84) ja võltskontrollitud (n = 42) uuring, mõõdetuna Hammersmithi laiendatud funktsionaalse mootori skaalaga (HFMSE). Alguses kuni 15 ravikuuni saavutas nusinerseni rühma patsientide keskmine paranemine 4,0 punkti HFMSE puhul, samas kui ravi mitte saanud patsiendid vähenesid keskmiselt 1,9 võrra punkti.

- Ta on täiesti abeparvec.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) on rekombinantne geeniteraapia, mis põhineb AAV9 -l, kavandatud toimetama koopia inimese ellujäämise motoorse neuroni valku kodeerivast geenist (ing. Motoorse neuroni [SMN] ellujäämine). See on näidustatud geeniasendusraviks 2 -aastastel ja noorematel lastel, kellel on 1. tüüpi seljaaju lihaste atroofia. (nimetatakse ka Werdnig-Hoffmanni tõveks), kellel on ellujäämise motoorse neuroni 1 geenis bialleelne mutatsioon (SNM1).

Heakskiit põhines käimasoleval 3. faasi uuringul STR1VE ja lõpetatud 1. faasi START uuringul. 15 SMA tüüpi 1 patsienti said ühe annuse intravenoosse serotüübi 9 adeno-seotud viiruse, mis kandis komplementaarset SMN DNA-d, mis kodeeris puuduvat SMN-valku. Andmete lõikamise ajal olid kõik 15 patsienti 20 kuu vanuselt elus ja komplikatsioonideta, võrreldes ajaloolise kohordi ellujäämismääraga 8%. Suurte annustega kohordis kiire CHOP INTEND skoori tõus pärast algtaset pärast geeni kohaletoimetamist 1 kuu pärast 9,8 punkti ja 3 kuu pärast 15,4 punkti, võrreldes selle näitaja vähenemisega ajaloolises kohordis. 12 patsiendist, kes said suure annuse, istus 11 ilma abita, 9 rullus ümber, 11 sõi ja oskas iseseisvalt rääkida ning 2 kõndis iseseisvalt.

Käimasoleva 3. faasi STR1VE uuringu andmete vaheanalüüs näitas, et 21 patsienti 22 -st (95%) olid elus ja tüsistusteta. Keskmine vanus oli 9,5 kuud, 6 patsienti (86%) vanuses 0,5 kuud ja vanemad jäid ellu ilma komplikatsioonideta. Vahetulemused näitasid ka motoorsete vahe -eesmärkide püsivat paranemist (nt pea sirgena hoidmine, ümberminek, toeta istumine).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) on ellujäämise motoorse neuroni 2 (SMN2) mRNA modifikaator, mis on ette nähtud kromosoomi 5q mutatsioonide raviks, mis põhjustavad SMN valgu puudulikkuse. See on näidustatud seljaaju lihasatroofia, sealhulgas 1., 2. ja 3. tüübi korral täiskasvanutel ja 2 kuu vanustel ja vanematel lastel. Heakskiitu kinnitasid mitmed 3. faasi katsed (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH on avatud kaheosaline keskse tähtsusega kliiniline uuring 2–7 kuu vanustel imikutel, kellel on 1. tüüpi SMA. Tulemused näitasid, et 41% (7/17) imikutest saavutas võimaluse vähemalt 5 sekundit ilma toeta istuda ja 90% (19/21) jäi 12 kuu pärast ellu ilma pideva ventilatsioonita. Pärast vähemalt 23 -kuulist ravi ja 28 kuu vanuseks saamist elas 81% (17/21) patsientidest ellu ilma pideva kunstliku ventilatsioonita.

SUNFISHi uuring oli topeltpime, platseebokontrollitud algtaseme kliiniline uuring kaheosaline uuring SMA 2-ga lastel ja noortel täiskasvanutel (vanuses 2 kuni 25) või 3 tüüpi. Lastel ja täiskasvanutel täheldati kliiniliselt olulist ja statistiliselt olulist motoorsete funktsioonide paranemist, mida mõõdeti MFM-32 üldise skoori muutusega võrreldes algtasemega. Ülemiste jäsemete motoorse funktsiooni paranemine võrreldes algtasemega, mõõdetuna muudetud ülemise mooduliga jäsemete (RULM), mis on motoorse funktsiooni uuringu sekundaarne sõltumatu tulemusnäitaja, samuti statistiliselt oluline parandamine.

JEWELFISH on avatud uuring 1., 2. või 3. tüüpi SMA-ga patsientidel vanuses 6 kuud kuni 60 aastat, kes on varem saanud SMA-ravi, geeniteraapiat või olesoksimi. Uuringus osales 174 inimest.

RAINBOWFISH on avatud, üheastmeline, mitmekeskuseline uuring, mis on pühendatud efektiivsuse, ohutuse, farmakokineetika ja farmakodünaamika uurimisele risdiplama imikutel (~ n = 25) sünnist kuni 6 nädala vanuseni (esimesel annusel), kellel on geneetiliselt diagnoositud SMA, kellel seda haigust veel ei ole sümptomid. Selle kirjutamise ajal on värbamine veel pooleli.

- muud ravimeetodid.

Laboratoorsetes uuringutes on leitud, et sellised ravimid nagu valproehape, fenüülbutüraat, hüdroksüuurea ja albuterool, suurendavad SMN transkriptsiooni, kuid kliinilised uuringud ei ole näidanud progresseerumise olulist paranemist haigused. SMA CARNIVALi uuringud (1. ja 2. osa) on näidanud, et valproehape ja L-karnitiin on ebaefektiivsed seoses tugevuse või funktsionaalsuse paranemisega 6 ja 12 kuu möödudes nii ambulatoorselt kui ka üldiselt lapsed. Kõrvaltoimeid täheldati 85% patsientidest. Gabapentiini, rilusooli ja olesoksimi oletatavaid neuroprotektiivseid omadusi on uuritud, kuid olulist kliinilist kasu pole. Ravi kreatiini, fenüülbutüraadi, gabapentiini, türeotropiini vabastava hormooni ja hüdroksüuureaga osutus samuti ebaefektiivseks.

Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud uuring geneetiliselt kinnitatud spinobulbaarse lihasatroofiaga meestel (Kennedy tõbi) koos suukaudse dutasteriidiga (5-alfa reduktaasi inhibiitor, mis alandab dihüdrotestosterooni) ei ole näidanud olulist mõju lihasnõrkusele ja arengule. Selle uuringu ebaõnnestumine seljaaju bulbari lihasatroofia ravis võib olla osaliselt tingitud ebapiisavast uurimisvõimest ja suhteliselt lühike periood, mille jooksul saab ravi mõju täpselt mõõta, kuna see on aeglaselt progresseeruv haigused. Need tulemused viitavad ka sellele, et androgeenide roll seljaaju bulbarihaste atroofias on keeruline.

Toetav ravi peaks olema suunatud patsientide elukvaliteedi parandamisele ja puude minimeerimisele, eriti aeglase progresseerumisega patsientidel. Eesmärgid on maksimeerida patsiendi iseseisvust ja parandada elukvaliteeti haiguse igas etapis.

Lülisamba lihaste atroofiaga patsientide ravi täiskasvanutel on sarnane amüotroofiline lateraalskleroos (ALS), välja arvatud see, et seljaaju lihasatroofiaga eluiga ja eluiga on palju pikemad.

Interdistsiplinaarne lähenemine on oluline. Kui diagnoos on tehtud, öine oksümeetria, hingamislihaste funktsiooni testid, köha efektiivsus, sunnitud elujõud ( > 5 -aastased patsiendid), video neelamise uuring, füüsilise ja tööteraapia hindamine, abiseadmete hindamine ja radiograafia puusa / selg. Alalõualuu düsfunktsiooni, näiteks piiratud suu avamise, äratundmine on aspiratsiooni ärahoidmisel oluline tegur.

Sekkumised, nagu rindkere füsioteraapia, abistav köha, öine (+/- päev) mitteinvasiivne ventilatsioon ja Nisseni fundoplikatsioon istumata patsientidele. Sageli tehakse gastrostoomitoru, kui diagnoositakse 1. tüüpi SMA.

Lahaste, trakside ja ortooside kasutamist selgroo jaoks saab kohandada iga patsiendi jaoks individuaalselt. Ratastoolide kasutamise peaks määrama patsiendi väsimus liikumise ajal, samuti nende langemise kiirus.

Lülisamba lihaste atroofiaga rasedatel naistel ei ole suurenenud raseduse katkemise või hüpertensiooni oht. Kõrgem oli keisrilõike (42,5%) ja enneaegse sünnituse (29,4%) määr. Umbes kolmandik patsientidest teatasid sümptomite halvenemisest raseduse ajal.

Patsientidele ja nende peredele soovitatakse geneetilist nõustamist.

Prognoos

Farmakoloogilise ravi puudumisel halveneb seljaaju lihaste atroofiaga patsientide seisund aja jooksul. Hiljuti on raske SMA -ga patsientide elulemus suurenenud, kellel on aktiivne ja regulaarne hingamisteede ja toitumisalane toetus.

Kui ei ravita, ei saavuta enamik lapsi, kellel on diagnoositud SMA 0 ja 1 tüüp, 4 -aastaseks, sest korduvad hingamisprobleemid on peamine surmapõhjus. Nõuetekohase hoolduse korral jäävad 1. tüüpi SMA kergemad juhtumid (mis moodustavad ligikaudu 10% kõigist 1. tüüpi SMA juhtudest) täiskasvanueas. 1. tüüpi SMA pikaajaline ellujäämine ei ole piisavalt tõestatud; hiljutised edusammud hingamisteede toetamisel näivad aga suremust vähendavat.

2. tüüpi ravimata SMA korral progresseerub haigus aeglasemalt ja oodatav eluiga lüheneb kui tervetel populatsioonidel. Surm esineb sageli enne 20. eluaastat, kuigi paljud SMA -ga inimesed jäävad ellu oma vanemate ja vanavanemate vanuseni. 3. tüüpi SMA eeldatav eluiga on normaalne või peaaegu normaalne, kui hooldusstandardid on täidetud. 4. tüüpi SMA täiskasvanutel põhjustab tavaliselt liikumispuudega ega mõjuta eeldatavat eluiga.