Werdnig-Hoffmanni tõbi: mis see on, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on Werdnig-Hoffmanni tõbi?

Werdnig-Hoffmanni tõbi Kas 1. tüüpi seljaaju lihaste atroofia (1. tüüpi SMA). Lülisamba lihaste atroofia mida iseloomustab närvirakkude (motoorsete tuumade) degeneratsioon aju alumises osas (ajutüve alumises osas) ja teatud seljaaju motoorsetes neuronites (eesmised sarverakud), mis põhjustab alguses pagasiruumi ja jäsemete lihaste nõrkust, millele järgnevad närimis-, neelamis- ja hingamine. Motoonneuronid on närvirakud, mis edastavad närviimpulsse seljaajust või ajust (kesknärvisüsteem) lihas- või näärmekoesse.

Umbes 80 protsendil SMA-ga inimestel on raske SMA (st Werdnig-Hoffmanni tõbi või SMA 1). Werdnig-Hoffmanni tõvega imikutel esineb tugev nõrkus enne 6 kuu vanust ja nad ei saa asetada iseseisvalt. 1. tüüpi SMA peamised kliinilised ilmingud on lihasnõrkus, motoorse arengu puudumine ja madal lihastoonus. Kõige raskema prognoosiga imikutel on probleeme imemise või neelamisega. Mõned inimesed kogevad diafragmaatilist (kõhu) hingamist esimestel elukuudel. Kõhu hingamine tekib siis, kui kõht ulatub sissehingamise ajal ettepoole. Tavaliselt laieneb rinnakorv sissehingamise ajal, kui sissehingamisel laienevad roietevahelised lihased (ribide vahelised lihased). Kõhu hingamine tekib siis, kui roietevahelised lihased on nõrgad ja diafragma lihas vastutab sissehingamise eest. Diafragma (lihased rindkere ja kõhu vahel) liikumine laieneb, mistõttu kõht liigub sissehingamise tsükli jooksul. Keele tõmblemine (fastsikulatsioonid) on tavaline. Kognitiivne areng on normaalne. Enamik mõjutatud lapsi sureb enne 2 -aastaseks saamist, kuid ellujäämine võib sõltuda hingamisfunktsiooni astmest ja hingamisteede toest.

Erinevad alatüübid, SMA 0–4, sõltuvad sümptomite ilmnemise vanusest ning haiguse käigust ja progresseerumisest. SMA on kerge või raske lõpuga haiguse järjepidevus või spekter. SMA 0 -ga patsiendid on sündides väga nõrgad, vajavad kohest mehaanilist ventilatsiooni ega saa kunagi iseseisvalt hingata. Werdnig-Hoffmanni tõbi, tuntud ka kui 1. tüüpi seljaaju lihasatroofia (SMA 1) või äge seljaaju lihaste atroofia, viitab inimestele, kellel tekivad sümptomid enne 6. eluaastat kuud. SMA 2 -ga patsientidel ilmnevad sümptomid enne 1 aasta vanust, nad saavad istuda, kuid mitte kunagi kõndida. SMA 3-ga (Kugelbergi-Welanderi tõbi) põdevatel patsientidel ilmnevad sümptomid 1 aasta pärast ja nad võivad mõnda aega kõndida, kuni kaotavad motoorsed võimed. 4. tüüpi SMA -ga patsientidel tekivad sümptomid alles palju varem kui 10 aastat.

Kõik seljaaju lihaste atroofiad päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil. Molekulaarne geneetiline testimine on näidanud, et igat tüüpi autosoomne retsessiivne SMA on põhjustatud geeni kõrvalekalletest või vigadest (mutatsioonidest) SMN1 (inglise keelest. Motoorse neuroni 1 ellujäämine, mis tähendab ellujäämise motoorset neuroni 1) kromosoomil 5.

Märgid ja sümptomid

1. tüüpi SMA või Werdnig-Hoffmanni tõve sümptomid ja progresseerumine on inimestel erinevad. Haiged imikud on kuni 6 kuu vanused nõrgad. Esimesteks sümptomiteks on üldine lihasnõrkus, lihastoonuse vähenemine (hüpotensioon), millega kaasneb letargia, liigeste ebanormaalne painduvus (hüpermobiilsus), kõõluste refleksid, keele tõmblemine (fastsikulatsioon), konnapoos puusade ja painutatud põlvedega (kõrvale jäetud), aga ka hoiatav (murettekitav) vaade. Näolihaseid see esialgu ei mõjuta. Vaimne areng on tavaliselt normaalne. Tavaliselt ei kontrolli laps pead, ei saa ümber pöörata, ei saa istuda ega seista. Lisaks võib SMA -ga lastel olla raskusi imemise, neelamise ja hingamisega; suurenenud vastuvõtlikkus hingamisteede infektsioonidele või muud komplikatsioonid, mis võivad esimestel elukuudel või -aastatel põhjustada potentsiaalselt eluohtlikke kõrvalekaldeid.

Imikud, kellel näib tekkivat normaalne lihasnõrkus mitu kuud enne haiguse algust, võivad areneda aeglasemalt. Alajäsemete lihased on ebaproportsionaalselt kahjustatud. Haiguse progresseerumisel võib lihaste toon ja nõrkus väheneda järk -järgult levib ja mõjutab peaaegu kõiki vabatahtlikke lihaseid, välja arvatud teatud lihased, silmade liikumise kontrollimine.

Werdnig-Hoffmanni haiguse progresseerumise kiirus on erinev. Hingamisraskused võivad tekkida mitme kuu jooksul (hingeldus) ja kõhukinnisus. Imik ei pruugi neelata. Võib tekkida hingamisraskused või kopsudesse sisenev toit (aspiratsioon) võib lämbuda. Enamik mõjutatud lapsi sureb enne 2 -aastaseks saamist, kuid ellujäämine võib sõltuda hingamisfunktsiooni astmest.

Põhjused

Kõik seljaaju lihaste atroofia vormid on põhjustatud geenimutatsioonidest SMN1 (inglise keelest. Motoorse neuroni 1 ellujäämine, mis tähendab ellujäämise motoorset neuroni 1) kromosomaalse lookuse 5q11-q13 juures. Teine geen, mida tuntakse geenina SMN2 (ellujäämise motoorneuron 2), mängib rolli SMA arengus. Geen SMN2 on geeni kõrval SMN1 kromosoomil 5. Kuigi SMA põhjustab geenimutatsioone SMN1, on saadud tõendeid selle kohta SMN2 mõjutab haiguse tõsidust; inimesed, kellel on palju geeni koopiaid SMN2neil on tavaliselt seljaaju lihaste atroofia kergem vorm.

Inimese rakkude tuumas olevad kromosoomid kannavad selle geneetilist teavet. Inimkeha rakkudes on tavaliselt 46 kromosoomi. Inimese kromosoomide paarid on nummerdatud 1 kuni 22 ning sugukromosoomid on tähistatud X ja Y. Meestel on üks X- ja Y -kromosoom, naistel aga kaks X -kromosoomi. Igal kromosoomil on lühike käsi, mida tähistab täht "p", ja pikk käsi, mida tähistab täht "q". Kromosoomid on omakorda jagatud paljudeks nummerdatud ribadeks. Näiteks "kromosomaalne lookus 5q11-q13" viitab ribadele 11-13 kromosoomi 5 pikal õlal. Nummerdatud triibud näitavad tuhandete geenide asukohta igas kromosoomis.

Geneetilised haigused on määratletud teatud tunnuse geenide kombinatsiooniga, mis leidub isalt ja emalt saadud kromosoomidel. Kõik SMA -d päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil. Retsessiivsed geneetilised häired tekivad siis, kui inimene pärib igalt vanemalt sama tunnuse jaoks sama ebanormaalse geeni. Kui inimene saab haiguse jaoks ühe normaalse geeni ja ühe geeni, on ta haiguse kandja, kuid tavaliselt asümptomaatiline. Kahe kandjavanema risk vigase geeni edasikandmiseks ja seetõttu haige lapse saamiseks on iga raseduse korral 25%. Risk saada laps, kes on haiguse kandja, nagu ka vanemad, on iga raseduse korral 50%. Tõenäosus, et laps saab mõlemalt vanemalt normaalseid geene ja on selle tunnuse jaoks geneetiliselt normaalne, on 25%.

Mitme Werdnig-Hoffmanni tõvega inimese vanemad olid lähisugulased. Kõik inimesed kannavad 4-5 ebanormaalset geeni. Sugulastel vanematel on tõenäolisem kui eakatel vanematel sama ebanormaalne geen, mis suurendab retsessiivse geneetilise häirega laste saamise riski.

Werdnig-Hoffmanni tõve konkreetne põhjus on teadmata. SMA -s geenid SMN1 ja SMN2 toota (kodeerida) valku, mis on vajalik motoorsete neuronite nõuetekohaseks toimimiseks. Mutatsioon SMN1 põhjustab geeni defektse valgu tootmist, mis ei suuda oma ülesannet täita. Arvatakse, et geen SMN2 toodab osaliselt tõhusat valku, mida motoorsed neuronid vajavad toimimiseks. Sellepärast inimesed, kellel on palju koopiaid SMN2 omama kergemat SMA vormi.

Täiendavad geenid võivad mõjutada SMA arengut. Geenide kustutamine NAIP (valk, mis pärsib neuronaalset apoptoosi), mis on geeni lähedal SMNvõib olla seotud ka SMA -ga. Enamel Werdnig-Hoffmanni tõvega (SMA tüüp 1) patsientidel on deletsioonid NAIP. Mõned teadlased väidavad, et geenikaotus NAIP ja / või mitmesugused geenimutatsioonid SMN võib mängida rolli haiguse tõsiduse mõjutamisel. Mõned teadlased märgivad ka, et muud geneetilised tegurid võivad kaasa aidata haiguse muutuvale kliinilisele avaldumisele.

Mõjutatud populatsioonid

Werdnig-Hoffmanni tõbi on haruldane haigus, mis mõjutab mehi ja naisi võrdselt. Hinnanguline levimus igat tüüpi lihaste atroofia selgroog on 4-7,8 100 000 elussünni kohta. Ligikaudu 80% SMA-ga patsientidest on Werdnig-Hoffmanni vorm.

Sümptomaatilised häired

Järgmiste seisundite sümptomid võivad olla sarnased Werdnig-Hoffmanni tõve sümptomitega. Võrdlused võivad olla kasulikud diferentsiaaldiagnostikas:

• Prader-Willi sündroom - haruldane geneetiline haigus, mida iseloomustab lihastoonuse vähenemine (hüpotensioon), toitumisraskused ja võimetus kasvada ja kaalus juurde võtta (võimetus areneda) imikueas; lühike kasv; suguelundite kõrvalekalded; vaimne alaareng. Lisaks võib patsientidel tekkida ülekaal (ülekaalulisus), eriti keha alaosades (nt alakõhus, reied, tuharad). Progresseeruv rasvumine tekib ebapiisava kehalise aktiivsuse ja liigse toidutarbimise tagajärjel, mis võib olla seotud selle puudumisega rahulolutunne (küllastustunne) pärast sööki, toidu kinnisideed, ebatavalised toidurituaalid ja toitumisharjumused liigsöömine. Prader-Willi sündroomiga inimestel võib teatud tunnuste, sealhulgas mandlikujuliste silmade, õhukese ülahuule ja täis põskede tõttu olla eriline näoilme. Diagnoos tehakse kromosomaalse analüüsi abil.
• Pompe tõbi - pärilik ainevahetushäire, mis on põhjustatud ensüümhappe alfa-glükosidaasi täielikust või osalisest puudusest. See ensüümipuudus põhjustab liigse glükogeeni kogunemist paljude rakutüüpide lüsosoomidesse, kuid peamiselt lihasrakkudesse, sealhulgas südamelihasrakkudesse. Pompe tõbi on üksainus haiguse järjepidevus, millel on muutuv progresseerumiskiirus. Infantiilset vormi iseloomustab tugev lihasnõrkus ja ebanormaalselt vähenenud lihastoonus (hüpotensioon) ning see ilmneb tavaliselt esimestel elukuudel. Täiendavad kõrvalekalded võivad hõlmata südame suurenemist (kardiomegaalia), maksa (hepatomegaalia) ja / või keel (makroglossia). Progressiivne südamepuudulikkus põhjustab tavaliselt eluohtlikke tüsistusi vanuses 12 kuni 18 kuud. Imiku vorm algab tavaliselt imikueas või varases lapsepõlves. Elundikahjustuse aste võib inimestel erineda; skeletilihaste nõrkus esineb aga tavaliselt südame minimaalse kaasamisega. Pompe tõve ravi on saadaval.
• Kaasasündinud lihasdüstroofia (AMD) on üldnimetus sünnihetkel esinevate geneetiliste lihashaiguste rühma kohta (kaasasündinud) või varases imikueas ja näitavad mikroskoopilisel uurimisel sarnaseid tulemusi lihaskoe. Kaasasündinud lihasdüstroofiat iseloomustab tavaliselt lihastoonuse vähenemine (hüpotensioon); progresseeruv nõrkus ja lihaste degeneratsioon (atroofia); Ebanormaalselt fikseeritud liigesed, mis tekivad koe paksenemisel ja lühenemisel, näiteks lihaskiud, põhjustades deformatsioone ja piirates kahjustatud piirkonna liikumist (kontraktuurid); ja viivitused põhiliste motoorsete oskuste saavutamisel, nagu abita istumine või seismine. Mõned AMD vormid võivad olla seotud aju struktuursete defektide ja võimaliku vaimse alaarenguga. Nende häirete raskusaste, spetsiifilised sümptomid ja progresseerumine on väga erinevad. Peaaegu kõik teadaolevad AMD vormid päritakse autosomaalselt retsessiivsel viisil.
• Kaasasündinud müopaatiad - rühm lihashäireid (müopaatiad), mis esinevad sündides (kaasasündinud). Neid häireid iseloomustab lihasnõrkus, lihastoonuse kaotus (hüpotensioon), reflekside vähenemine ja motoorsete verstapostide (nt kõndimine) saavutamise viivitus. Mõnes olukorras lihasnõrkus progresseerub ja võib põhjustada eluohtlikke tüsistusi. See häirete rühm hõlmab keskset tuumahaigust, nemaliini müopaatia keskne tuum, müopaatia hüaliinkehadega, tsentraalne tuumamüopaatia, kaasasündinud struktuurne müopaatia koos lihaskiudude tüüpide ebaproportsionaalsusega. Kaasasündinud müopaatiad ilmnevad tavaliselt vastsündinute (vastsündinute) perioodil, kuid võivad ilmneda palju hiljem, isegi täiskasvanueas. Enamikul juhtudel on nende häirete pärimine kas autosoomne retsessiivne või autosomaalne dominant. Diagnoos tehakse lihaskoe mikroskoopilise uurimise teel.

Täiendavad häired on lülisamba lihasatroofia diferentsiaaldiagnostikas, sealhulgas mitu kaasasündinud artrogrüpoosi, adrenoleukodüstroofiaja kaasasündinud müasteenia.

Diagnostika

SMA diagnoosi võib kahtlustada patsiendi üksikasjaliku ajaloo, hoolika kliinilise läbivaatuse ja iseloomulike tunnuste tuvastamise põhjal. Diagnoosi saab kinnitada molekulaarse geneetilise testimisega, mille abil saab kindlaks teha, kas geenis esineb mutatsioon SMN. SMA on põhjustatud geeni osalisest või täielikust kadumisest SMNja umbes 95 protsendil mõjutatud patsientidest leitakse geeni teatud osa (ekson 7 või ekson 8) mõlemast koopiast deletsioonid. Umbes 5 protsendil mõjutatud inimestest on eksoni 7 deletsioon ühes geenikoopias SMN ja teine ​​mutatsioon geeni teises koopias SMN.

Enne molekulaarsete testide kättesaadavaks tegemist kasutati diagnoosimiseks elektroneuromüograafiat. (lihaste neurofüsioloogiline uurimine) ja kahjustatud lihaskoe proovide mikroskoopiline uurimine (biopsia).

Meedia testimine SMA geen on molekulaarne geneetiline uuring või DNA diagnostika, mille käigus määratakse kindlaks geeni koopiate arv SMNmilles eksonid 7 ja 8 esinevad.

Standardravi

Puudub ravim, mis võiks Werdnig-Hoffmanni tõbe ravida. Ravi on suunatud konkreetsetele sümptomitele, mis esinevad igal patsiendil. Ravi jaoks võib vaja minna spetsialistide meeskonda.

Nusinersen on antisenss-oligonukleotiid, mis on suunatud motoorse neuroni-2 (SMN2) ellujäämisele ja on FDA poolt heaks kiidetud SMA raviks täiskasvanutel ja lastel. Seda manustatakse intratekaalselt. See suurendab eksoni 7 kaasamist saatja ribonukleiinhappesse SMN2 (mRNA) ja soodustab täispika SMN valgu tootmist.

- Toetav ravi.

Sümptomite parandamiseks sageli kasutatavate ravimite hulka kuuluvad fenüülbutüraat, valproehape, albuterool ja hüdroksüuurea. Kahjuks ei ole kliinilised uuringud näidanud kindlaid tõendeid selle kohta, et need ravimid takistavad haiguse progresseerumist. Ravi on suunatud sümptomite kontrollimisele. Sümptomaatilise ravi eesmärk on toetada toitmist, hingamist ja motoorset nõrkust.

Söötmisprobleemid.

Imikutel on sageli raskusi toitmisega ja neil võib olla alatoitumine või neelamisraskustest tingitud aspiratsioonipneumoonia. Perkutaanne endoskoopiline gastrostoomia (PEG) toru võib aidata toitumisel.

Hingamisprobleemid.

Lapsed võivad varakult vajada mitteinvasiivset ventilaatori tuge, sest haigus mõjutab hingamislihaseid. Sümptomite süvenedes võivad nad vajada trahheostoomiat ja mehaanilist ventilatsiooni.

Mootori nõrkus.

Füsioteraapia ja tööteraapia võivad aidata venitada, tugevdada lihaseid ja minimeerida kontraktuure. Kirurgilised protseduurid ja traksid võivad aidata skolioosi korral.

Prognoos

Werdnig-Hoffmani haiguse prognoos on väga halb. Haigus avaldub enne 6 kuu vanust ja on progresseeruv lihashaigus, mis põhjustab sageli varajast surma. Enamik patsiente sureb enneaegselt, kas imikueas või varases lapsepõlves, sageli 2 -aastaselt. See on imikute suremuse kõige levinum geneetiline põhjus.

Tüsistused

• Ortopeedilised tüsistused tekivad sageli hüpotensioonist, lihasnõrkusest ja raiskamisest. Sageli täheldatud skolioos, liigeste kontraktuurid, anküloos. Füüsiline ja tööteraapia, ortopeediline kirurgia ja traksid võivad aidata neid sümptomeid hallata.
• Püüdlus kopsupõletik võib areneda bulbar paralüüsi taustal.
• Alatoitumine on neelamisraskustele sekundaarne tavaline komplikatsioon.