Batteni tõbi: mis see on, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on Batteni tõbi?

Batteni tõbi Kas üldnimetus laiale haruldaste, surmavate närvisüsteemi pärilike haiguste klassile, tuntud ka kui neuronaalse ceroidi lipofustsinoos (NCL). Nende haiguste korral tekitab konkreetse geeni defekt probleemide kaskaadi, mis häirib raku võimet teatud molekule töödelda. Haigusel on mitu vormi, millel on samad tunnused ja sümptomid, kuid mis erinevad sümptomite raskusastme ja vanuse poolest. Iga vormi põhjustab geeni mutatsioon. Kuigi "Batteni tõbi" viitas algselt spetsiaalselt alaealiste NCL -ile, kasutatakse terminit Batteni tõbi üha enam NCL -i kõigi vormide kirjeldamiseks.

Enamik Batteni tõve / NCL vorme algab tavaliselt lapsepõlves. Haigusega lapsed tunduvad sageli terved ja arenevad normaalselt enne sümptomite tekkimist. Infantiilse või hilise infantiilse vormiga lastel tekivad sümptomid tavaliselt varem kui 1 -aastaselt. Enamiku vormide tavalisteks sümptomiteks on nägemise kaotus, krambid, viivitus ja võimalik omandatud oskuste kaotus.

dementsus ja ebanormaalsed liigutused. Haiguse progresseerumisel võib lastel tekkida üks või mitu sümptomit, sealhulgas isiksuse ja käitumise muutused, kohmakus, õpiraskused, halb keskendumisvõime, segasus, ärevus, unehäired, tahtmatu ja aeglane liikumine. Aja jooksul võivad kahjustatud lapsed kannatada krampide süvenemise ning keele, kõne, intellektuaalsete võimete (dementsus) ja motoorsete oskuste järkjärgulise kadumise all. Selle tagajärjel jäävad Batteni tõvega lapsed pimedaks, ratastoolis istuvaks, voodihaigeks, ei suuda suhelda ja kaotavad kõik kognitiivsed funktsioonid. Neuronaalse ceroidi lipofustsinoos on ravimatu, kuid ühe vormi (NCL2 haigus) on heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA). Jaotis "Ravi").

Igasuguse Batteni tõvega laste eluiga on oluliselt lühem. Üldiselt sõltub varajase surma suurenenud risk haiguse vormist ja lapse vanusest haigestumise ajal. Imiku Batteni tõvega lapsed surevad enneaegselt, sageli varases lapsepõlves, samas kui arenenumate vormidega lapsed võivad elada noorukieas ja 30 -aastaseks. Kui haigus areneb täiskasvanueas, on sümptomid tavaliselt kergemad ja ei pruugi eeldatavat eluiga mõjutada.

Põhjused

Batteni tõbi on pärilik geneetiline häire, mis näib mõjutavat rakkude sees olevate väikeste kehade, mida nimetatakse lüsosoomideks, funktsiooni. Lüsosoomid on raku prügikast ja lagundavad regulaarselt jäätmeid, valke ja looduslikult esinevaid rasvaühendid, mida nimetatakse lipiidideks, väiksemateks komponentideks, mida saab rakust välja visata, või ringlusse võtta. Lipiidide hulka kuuluvad rasvhapped, õlid, vahad ja steroolid. Batteni tõve / NCL korral ei tooda muteerunud geenid vajalikku kogust lüsosomaalse funktsiooni jaoks olulisi valke. Iga geen (mis esindab teatud haigusvormi) annab teavet konkreetse valgu kohta, mis on omakorda defektne ja mida ei toodeta. Need valgud on ajurakkude (neuronite) ja teiste rakkude tõhusaks toimimiseks hädavajalikud. Funktsionaalse valgu puudumine põhjustab ebanormaalset "rämps" materjali kogunemist lüsosoomidesse, samuti ebanormaalset lipofustsiiniks nimetatava jäägi kogunemine, mis esineb looduslikult lüsosomaalse lagunemise osana lipiidid. Ei ole teada, kas lipofustsiin ise on mürgine või on selle kogunemine lüsosomaalse funktsiooni halvenemise marker.

Pärand

Inimeste rakkudes on tavaliselt kaks sama geeni koopiat, üks isalt ja teine ​​emalt. See tähendab, et mõnel juhul on lahtritel varusüsteem, kui lahtri nõuetekohaseks toimimiseks on vaja ainult ühte koopiat. Batteni tõbi tekib siis, kui haiguse konkreetse geeni mõlemad koopiad (üks igast vanemast) on defektsed. Seda nimetatakse autosomaalseks retsessiivseks häireks. Inimestel, kellel on ainult üks vigane koopia (kandja), ei teki sümptomeid ja nad ei ole tavaliselt oma kandja seisundist teadlikud. Harv erand võib olla NCL -iga täiskasvanutel (vt. allpool).

Kui mõlemal vanemal on sama defektne geen, mis põhjustab NCL -i, on selle lapsega lapse saamise võimalus iga raseduse ajal üks neljast. Samal ajal on iga raseduse ajal 50 protsenti tõenäosus, et laps pärib ainult ühe eksemplari. vigane geen, mis muudab lapse "kandjaks" nagu vanemgi, kuna tavaline koopia päritakse teiselt lapsevanem. Kandjad ei põe enamasti haigust, kuid võivad ebanormaalse geeni oma lastele edasi anda samamoodi, nagu nad selle oma vanematelt pärisid. Lõpuks on võimalus, et laps pärib kaks täiesti normaalset geeni, 1: 4.

Batteni tõve mis tahes vormi ohus on lapsed, kelle vanematel on Batteni tõbi, ja lapsed, vanemad kes on haigust põhjustava NCL geeni kandjad, kuid kellel pole tõsist haigust, kui mitte üldse kannatama.

Täiskasvanutel võib NCL / Kufa B haigus pärida autosomaalse retsessiivse häire või harvemini autosomaalse domineeriva häirena. Autosomaalse domineeriva pärandi korral areneb haigus kõigil, kes pärivad haiguse defektse geeni, isegi kui nad on pärinud normaalse koopia.

Kuidas klassifitseeritakse Batteni tõve ja NCL -i vorme?

NCP häired klassifitseeritakse häiret põhjustava geeni järgi, kuigi mõnikord kirjeldab neid lapse vanus sümptomite tekkimise ajal. Iga geeni nimetatakse CLN -iks (inglise keelest. ceroid lipofuscinosis, neuronal) ja sellel on alamtüübina numbritähis. Erinevate geenimutatsioonide tõttu on märgid ja sümptomid erineva raskusastmega ja progresseeruvad erineva kiirusega. Häirete hulka kuuluvad tavaliselt nägemise kaotus, epilepsia ja dementsus. Mõned NCL vormid:

- Haigus CLN1, imikute algus.

Geen CLN1, mis on leitud kromosoomist 1, kontrollib ensüümi, mida nimetatakse palmitoüülvalgu tiosteraasiks 1 (PPT1), tootmist. (Kromosoom on niiditaoline struktuur, mis sisaldab kogu vajalikku geneetilist teavet ja asub enamiku inimrakkude tuumas.) PPT1 valgu puudus või halb jõudlus põhjustab lipiidide ja valkude ebanormaalset kogunemist. Klassikalises lapsepõlves ilmnevad sümptomid enne 1 aasta vanust ja arenevad kiiresti. Arenguoskusi, nagu seismine, kõndimine ja rääkimine, ei saavutata või need kaovad järk -järgult. Lastel tekivad sageli krambid 2 -aastaselt ja lõpuks jäävad nad pimedaks. 3. eluaastaks võivad imikud muutuda oma hooldajatest täielikult sõltuvaks ja mõned võivad vajada toitmiseks tuubi. Enamik patsiente sureb varases ja keskpõlves.

- CLN1 haigus, alaealiste algus.

Mõnedel CLN1 kõrvalekalletega lastel areneb haigus pärast imikueas - umbes 5–6 -aastaselt - ja haigus areneb aeglasemalt. Haiged lapsed võivad elada noorukieas. Teised võivad sümptomeid näidata alles noorukieas ja patsiendid võivad ellu jääda täiskasvanueani.

- CLN2 haigus, väikelaste algus.

Geen CLN2, mis on leitud kromosoomist 11, toodab ensüümi, mida nimetatakse tripeptidüülpeptidaas 1 -ks ja mis lagundab valke. Ensüüm ei ole CLN2 haiguse korral piisavalt aktiivne. Arengu viivitus algab umbes 2 -aastaselt. Lastel tekivad krambid ja nad kaotavad järk -järgult kõndimis- ja rääkimisvõime. Lihase või lihasrühma lühike tahtmatu tõmblemine (nimetatakse müoklooniliseks tõmbluseks) algab tavaliselt 4–5 -aastaselt. 6. eluaastaks on enamik lapsi täielikult oma hooldajatest sõltuvad ja paljud vajavad toitmiseks tuubi. Enamik CLN2 haigusega lapsi sureb vanuses 6 kuni 12 aastat.

- CLN2 haigus, hiline algus.

Mõnedel CLN2 kõrvalekalletega lastel areneb haigus hiljem lapsepõlves - umbes 6–7 -aastaselt - ja haigus areneb aeglasemalt. CLN2 haiguse hilisema ilmingu korral kaob koordinatsioon (ataksia) võib olla esimene sümptom. Haiged lapsed võivad elada noorukieas.

- CLN3 haigus, alaealiste algus (vanus 4-7 aastat).

Haigus on põhjustatud mutatsioonist CLN3 geen, mis leiti kromosoomist 16. Geen kontrollib rakumembraanides leiduva valgu bateniin tootmist. Enamikul CLN3 haigusega lastel puudub osa geenist, mis omakorda põhjustab võimetust valku toota. Kiiresti progresseeruv nägemiskaotus algab vanuses 4 kuni 7 aastat. Lastel tekivad õpi- ja käitumisprobleemid, samuti kognitiivse funktsiooni aeglane langus (dementsus) ja seejärel algavad krambid umbes 10 -aastaselt. Noorukieas arenevad CLN3 haigusega lastel aeglased liigutused, jäikus ja tasakaalu kaotus (nimetatakse ka parkinsonismiks). Patsientidel on raskusi kõne ja keelega. Vananedes muutuvad lapsed ja noorukid üha enam oma hooldajatest sõltuvaks. Enamik mutatsiooniga lapsi CLN3 sureb 15-30-aastaselt.

- CLN4 haigus, täiskasvanutel.

Tuntud ka kui B -tüüpi Kufsi tõbi, algab see väga haruldane vorm tavaliselt varases täiskasvanueas (tavaliselt umbes 30 -aastaselt) ning põhjustab liikumisprobleeme ja varajast dementsust. Sümptomid arenevad aeglaselt ja CLN4 haigus ei põhjusta pimedust. Häire on tingitud geeni mutatsioonidest DNAJC5 kromosoomis 20. Surma vanus on mõjutatud inimeste vahel erinev.

- Haigus CLN5, hilinenud imikute algusega variant.

Selle haiguse põhjuseks on probleemid lüsosomaalse valguga CLN5, mille funktsioon pole teada. Geen CLN5 asub kromosoomil 13. Esimestel eluaastatel arenevad lapsed normaalselt, enne kui nad hakkavad oskusi kaotama ja käitumisprobleeme tekitama. Krambid ja müokloonilised tõmblused algavad tavaliselt 6–13 -aastaselt. Nägemine halveneb ja lõpuks kaob. Lastel on õpiraskused, keskendumis- ja mäluhäired. Mõnel võib olla vaja söötmistoru. Enamik mutatsioonidega lapsi CLN5 elada hilisesse lapsepõlve või noorukieani.

- CLN6 haigus, hilinenud imiku algusega variant.

Geen CLN6, mis asub kromosoomis 15, kontrollib CLN6 valgu, mida nimetatakse ka linkliiniks, tootmist. Valku leidub rakumembraanides (valdavalt struktuuris, mida nimetatakse endoplasmaatiliseks retikulumiks). Selle funktsioon on määratlemata. Laste sümptomid on erinevad, kuid ilmnevad tavaliselt pärast esimest eluaastat ja hõlmavad arenguhäireid, muutusi käitumises ja epilepsia. Lapsed kaotavad aja jooksul kõndimis-, mängu- ja kõneoskuse. Samuti tekivad neil müokloonilised tõmblused, unehäired ja nägemise kaotus. Enamik CNL6 mutatsiooniga lapsi sureb hilises lapsepõlves või varases noorukieas.

- Haigus CLN6, täiskasvanute algus.

Tuntud ka kui A -tüüpi Kufsi tõbi, näitab see CLN6 haiguse vorm varases täiskasvanueas märke, sealhulgas epilepsiat, puudeid kontrolli käte ja jalgade lihaseid (mille tulemuseks on tasakaalu või koordinatsiooni puudumine või kõndimisprobleemid) ja aeglane, kuid järkjärguline langus kognitiivsed funktsioonid.

- HaigusCLN7, imiku hilise alguse variant.

Selle haiguse põhjuseks on geeni mutatsioonid CLN7asub 4. kromosoomis, mis toodab valku MFSD8, mis on valkude perekonna liige võtmeisikute ülemperekond. See superperekond on seotud ainete transportimisega läbi rakumembraanide. Nagu kõigi Batteni tõve vormide puhul, põhjustab geenidefekt ebapiisavat valgu tootmist. Arenguhäired algavad mõne aasta pärast normaalselt areneval lapsel. Lastel areneb tavaliselt epilepsia vanuses 3 kuni 7 aastat, koos unehäirete ja müokloonilise tõmblusega. Lapsed hakkavad haiguse progresseerumisel kaotama kõndimis-, mängimis- ja rääkimisvõime ning sümptomid arenevad kiiresti 9–11 -aastaselt. Enamik selle häirega lapsi elab hilises lapsepõlves või noorukieas.

- Haigus CLN8 epilepsia ja progresseeruva vaimse alaarengu häiretega (EIPPD).

CLN8 geen põhjustab epilepsiat koos vaimse funktsiooni järkjärgulise halvenemisega. Kromosoomis 8 asuv geen kodeerib valku, mida nimetatakse ka CLN8 -ks rakumembraanid - peamiselt endoplasmaatilises retikulumis (osa prügi kõrvaldamise mehhanismist) rakud). Valgu funktsiooni pole kindlaks tehtud. Sümptomid hakkavad ilmnema vanuses 5 kuni 10 aastat ja hõlmavad epilepsiat, kognitiivset langust ja käitumuslikke muutusi. Pärast noorukieas muutuvad krambid tavaliselt väga katkendlikeks. Mõnel inimesel esineb kõne kaotus. Patsiendid saavad elada täiskasvanueani. Väga haruldast haigusvormi nimetatakse mõnikord põhjapoolse epilepsia sündroomiks, kuna see esineb teatud Soome samas piirkonnas asuvates peredes.

- CLN8 haigus, hilise algusega variant.

2-7 -aastastel lastel tekivad sümptomid, mis hõlmavad nägemiskaotust, kognitiivseid probleeme, tasakaaluhäireid, müokloonilisi tõmblusi ja käitumishäireid. 10-aastastel lastel tekib ravile vastupidav epilepsia ja kognitiivsete oskuste märkimisväärne kaotus. Paljud lapsed kaotavad võime kõndida või abita seista. Oodatav eluiga pole teada; mõned lapsed jäid ellu teise kümnendini.

- Haigus CLN10.

See on väga haruldane haigus, mis on põhjustatud geeni mutatsioonist CTSDasub kromosoomis 11, mis toodab valku, mida tuntakse katepsiin D nime all. Katepsiin D on ensüüm, mis lagundab teisi lüsosoomi valke. Tavaliselt algab haigus varsti pärast sündi, kuigi see võib ilmneda hiljem lapsepõlves või täiskasvanueas. Mõnel lapsel on mikrotsefaalia, ebanormaalselt väike pea, mille aju suurus on vähenenud.

• Kaasasündinud krampide korral võivad krambid tekkida enne sündi, kuid neid on raske eristada tavalistest beebi liigutustest. Pärast sündi võivad imikutel tekkida krambid, mis ei allu ravile, hingamisprobleemid, mis võivad areneda hingamispuudulikkuseks ja obstruktiivne uneapnoe. Laps võib surra kohe pärast sündi või esimestel elunädalatel.
• Haiguse hilist infantiilset vormi iseloomustab sümptomite hilisem ilmnemine ja haiguse aeglasem progresseerumine. Kui lapsed vananevad, tekivad lastel krambid ja progresseeruvad probleemid nägemise, tasakaalu ja intellektuaalsete oskustega. Patsientidel võivad esineda ka lihaste liigutuste koordineerimise ja kõndimisega seotud probleemid (ataksia), samuti väga jäigad lihased (spastilisus). Selle haigusega lapsed surevad sageli lapsepõlves.

Epidemioloogia

Ei ole teada, kui paljudel inimestel on Batteni tõbi, kuid mõnede hinnangute kohaselt võib esinemissagedus mõnes populatsioonis ulatuda 1 -ni 12 500 -st. Paljud teised inimesed võivad olla kandjad (vt. defektne geen, mis võib põhjustada mis tahes Batteni tõbe. Kuigi Batteni tõbi on haruldane, on lapsepõlves tekkivad variandid kõige levinumad lapseea neurodegeneratiivsed häired. Mõnikord esineb Batteni tõbi defektsete geenidega peredes rohkem kui ühel inimesel.

Diagnostika

Pärast individuaalset ja perekonna ajalugu ning neuroloogilist uurimist saab Batteni tõve ja muu neuronaalse ceroidi lipofustsinoosi diagnoosimiseks kasutada mitmeid katseid. Praegu tehakse enamik Batteni tõve diagnoose geenitestide abil. Võimalikud diagnostilised testid hõlmavad järgmist:

• DNA analüüs / geneetiline testimine võib kinnitada muteerunud geeni olemasolu, mis põhjustab neuronaalset ceroidi lipofustsinoosi, ja seda saab kasutada ka selle haiguse sünnieelseks (enne sündi) diagnoosimiseks. Üha enam on NCL geenid kaasatud kaubanduslikult kättesaadavatesse epilepsia geneetilistesse paneelidesse, mis testivad korraga mitut geeni.
• Ensüümi aktiivsuse mõõtmine saab kasutada CLN1 ja CLN2 haiguste kinnitamiseks või välistamiseks.
• Vere- või uriinianalüüsid suudab tuvastada kõrvalekaldeid, mis võivad viidata Batteni tõvele. Näiteks leidub paljude NCL -ga inimeste uriinis kõrgenenud taset, mida nimetatakse dolichooliks, ja ebanormaalsed valged verelibled, mis sisaldavad auke või õõnsusi, mida nimetatakse vakuoleeritud lümfotsüütideks, on mõnede mutatsioonide puhul tavalised haigused.
• Naha- või koeproovid võib näidata eripäraseid kujundeid, mis on moodustatud lipofustsiini kogunemisest - mõned näevad spetsiaalse mikroskoobi all vaadatuna välja nagu poolkuu ja teised sõrmejäljed. Samuti muutuvad lipofussiinid ultraviolettvalguses mikroskoobi all vaadates rohekaskollaseks.
• Elektroentsefalogramm (EEG) jälgib ajutegevust, kasutades peanahale asetatud elektroode. Aju elektrilise aktiivsuse mustrid viitavad sellele, et patsiendil on epilepsia ja mõned mustrid koos testitulemuste ja haiguslooga võivad kindlalt viidata teatud tüüpi haigustele Batten.
• Silmade elektrilised uuringud, mis sisaldavad visuaalselt esilekutsutud vastuseid (mis mõõdavad nägemise tekitatud aju elektrilist aktiivsust) ja elektroretinogramm (kasutatakse võrkkesta kõrvalekallete avastamiseks) võib paljastada mitmesuguseid silmahaigusi, mis on seotud mitu NTSL -i. Lipofustsiini rohekaskollase värvuse võib mõnikord määrata silma tagakülge uurides. Nüüd on need vähem levinud, sest enamiku diagnooside saab teha DNA -testidega.
• Diagnostiline pildistamine kompuutertomograafia (CT) ja magnetresonantstomograafia (MRI) kasutamine võib aidata arstidel leida aju välimuse muutusi.

Standardravi

Ükski spetsiifiline ravi ei teata Batteni tõve mis tahes vormi sümptomeid. 2017. aastal kiitis FDA heaks ensüümide asendusravi CLN2 haigus (TTP1 puudulikkus), mida nimetatakse alfa -cerliponaasiks (Brineira®), mis on näidanud, et see aeglustab või peatab progresseerumise sümptomid. Puudub ravi, mis võib aeglustada või peatada haiguse progresseerumist teiste neuronaalsete ceroidide lipofustsinoosi korral.

Krampe saab mõnikord vähendada või neid kontrollida antiseptiliste ravimitega. Ärevuse raviks on saadaval ka teisi ravimeid. depressioon, parkinsonism (jäikus ja raskused kõndimisel / ülesannete täitmisel) ja spastilisus (lihasjäikus). Täiendavaid meditsiinilisi probleeme saab nende tekkimisel asjakohaselt ravida. Füüsiline ja tööteraapia võib aidata Batteni tõvega patsientidel võimalikult kaua produktiivseks jääda. Tugirühmad võivad aidata mõjutatud lastel, täiskasvanutel ja peredel jagada ühiseid probleeme ja muresid ning toime tulla raskete sümptomitega.

Prognoos (kui palju patsiente elab)

Aja jooksul kaotavad haiged lapsed nägemise, kannatavad vaimupuude, ägenenud krampide ja motoorsete oskuste järkjärgulise kadumise all. Seetõttu on Batteni tõvega patsiendid voodihaige, vajavad ööpäevaringset hooldust ja surevad enneaegselt. Sümptomite tekkimise kiirus ja haiguse kulgu kestus sõltuvad sümptomite ilmnemisest (Batteni klassikalised vormid).

VORM	ALGUSVANUS	ELU LÕPP
Infantiilne	6 kuud kuni 2 aastat	Keskmine lapsepõlv
Hiline infantiilne	2 kuni 4 aastat vana	8 kuni 10 aastat vana
Alaealine	5 kuni 10 aastat vana	Hilisest noorukieast kuni 20ndate alguseni
Täiskasvanud	25 kuni 43 aastat vana	Normaalne eluiga