Bloomi sündroom: mis see on, põhjused, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on Bloomi sündroom?

Bloomi sündroom, nimetatud ka Bloom-Torre-Macheikiku sündroom või kaasasündinud telangiektaatiline erüteem, on haruldane genodermatoos, mida iseloomustab genoomi ebastabiilsus ja eelsoodumus erinevate vähivormide tekkeks. Bloomi sündroom on põhjustatud geeni mutatsioonidest BLM, mis kutsub esile ebanormaalse DNA helikaasi valgu moodustumise. Kõige silmatorkavamad märgid on sünnieelne kasvuhäire, kerge immuunpuudulikkus, liigne valgustundlikkus koos luupusele sarnaste nahakahjustustega näol, II tüüpi diabeet ja hüpogonadism. Suurenenud pahaloomuliste kasvajate risk Bloomi sündroomi korral viib oodatava eluea vähenemiseni ja patsientide patoloogiliste kahjustuste suurenemiseni.

Märgid ja sümptomid

Bloomi sündroomi kõige järjepidevam kliiniline märk, mida täheldatakse kõigil eluetappidel, on halb kasv, mis mõjutab pikkust, kaalu ja pea ümbermõõtu. See kasvupuudus algab enne sündi ja kahjustatud loode on tavaliselt vähem kui raseduse vanus. Haigete poiste keskmine sünnikaal on 1760 g (vahemik 900–3189 g) ja tüdrukute puhul - 1754 g (vahemik 700–2892 g). Keha proportsioonid on aga normaalsed. Täiskasvanud mees- ja naispatsientide keskmine kõrgus on vastavalt 149 cm (vahemik 128–164 cm) ja 138 cm (vahemik 115–160 cm).

Kuigi häirega inimeste välimus ei pruugi erineda sama vanuse ja suurusega tervetest inimestest, Bloomi sündroomiga imikutel ja täiskasvanutel on tavaliselt selgelt kitsas pea ja nägu, kuid nende suurus on normaalne keha. Lahjendatud nahaalune rasv võib põhjustada nina ja / või kõrvade väljaulatuvust. Vaatamata väga väikesele pea ümbermõõdule on enamikul patsientidest normaalsed intellektuaalsed võimed.

Sümptomite kohta on lisateavet kirjutatud allpool jaotises "Ajalugu ja füüsika"..

Põhjused

Bloomi sündroom on haruldane autosoomne retsessiivne kromosomaalse ebastabiilsuse häire. Häire on tingitud geeni mutatsioonidest BLMasub aadressil 15q26.1. Geen BLM kodeerib BLM helikaasi, mis moodustab kompleksi kahe teise valguga, DNA topoisomeraas IIIα ja RMI. Geenimutatsioonid BLM põhjustada vigu DNA replikatsiooni ajal ning viia arvukamate kromosomaalsete ümberkorralduste ja lagunemisteni. Genoomi suure ebastabiilsuse tõttu on Bloomi sündroomiga inimestel suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Epidemioloogia

Bloomi sündroom on enamikus populatsioonides äärmiselt haruldane, 2018. aasta seisuga on Bloomi sündroomi registris ainult 281 patsienti. Seda kirjeldati kõige sagedamini Aškenazi juudi elanike seas. Nad moodustavad 25% mõjutatud inimestest kogu maailmas (ligikaudu 1% Aškenazi juutidest kannab BLMAsh mutatsiooni). Ameerika Ühendriikides on registreeritud umbes 170 juhtumit. Häire esineb sagedamini lastel, kelle vanemad on veresugulased, kui üldpopulatsioonis. Meestel on kerge ülekaal.

Patofüsioloogia

Geen BLM kodeerib RecQ helikaasi RECQL3, muidu tuntud kui Bloomi sündroomi valk. Helikaasid kerivad kahe- ja mitmeahelalise DNA või RNA replikatsiooni ja transkriptsiooni ajal lahti. Eelkõige toimib RECQ helikaasi perekond genoomi eestkostjana, säilitades DNA stabiilsuse vastuseks replikatiivsele, transkriptsioonilisele ja telomeersele stressile. See helikaaside perekond on kõikides liikides väga konserveerunud; imetajatel on viis RECQ-sarnast (RECQL) helikaasi. Viiest RECQL -i helikaasist oli kolm seotud progeroid- ja / või kantserogeensete haigustega inimestel. Nende hulka kuuluvad Bloomi sündroom, Werneri sündroom ja Rothmund-Thomsoni sündroom koos mutatsioonidega BLM, WRN ja RECQL4 vastavalt. Muteerunud RECQL helikaasidel on DNA lahtivõtmise düsreguleerimise tõttu kahjulik genoomne toime. Eelkõige Bloomi sündroomiga patsientidel suureneb õe kromatiidivahetuse kiirus 10 korda. Lisaks rõhutab Bloomi sündroomi kromosomaalsete katkestuste ja ümberkorralduste ülekaal veelgi RECQL helikaaside olulist funktsiooni genoomi reguleerimisel.

Histopatoloogia

Bloomi sündroomi histopatoloogia jäljendab sageli erütematoosluupus. Seal on väljendunud vakuolaarne piir koos basaalveeldumise degeneratsiooniga, retikulaarsete harjade kustutamise ja folliikulite blokeerimisega. Keldrimembraani paksenemist võib märgata või mitte. Dermis on mõõdukas pindmine lümfotsüütide, peamiselt T-lümfotsüütide, infiltratsioon. Kapillaaride laienemine esineb ka papillaarses dermises. Otsene immunofluorestsents näitab mittespetsiifilisi IgM ladestusi mööda kahjustatud naha basaalmembraani piirkonda.

Diagnostika

- ajalugu ja füüsika.

Bloomi sündroomiga inimestel on raske sünnieelne ja sünnitusjärgne kasvupeetus, mikrotsefaalia ja iseloomulikud näojooned (kiiluline kuju, sügoomaatilise luu hüpoplaasia, väljaulatuvad ninad ja väljaulatuvad osad kõrvad). Sageli esineb ka kõrget häält ja ülemiste külgmiste lõikehammaste puudumist. Bloomi sündroomiga laste vanemad otsivad sageli arstiabi, kuna lapse kasv on proportsionaalne. Seega on neil lastel sageli ekslikult diagnoositud kääbus.

Naha tunnuste hulka kuulub valgustundlikkus ja iseloomulik luupusetaoline lööve põsesarnadel. UV -kiirgusest põhjustatud erüteemilised kahjustused võivad sarnaselt esineda ka teistes päikesevalgusega kokkupuutuvates piirkondades, näiteks küünarvarred ja käte seljaosa. Teleangiektaasiad ja poikiloderma tekivad päikese käes viibimise esimese või teise eluaasta alguses. Silmade lööbesse ja sklerasse ilmuvad sageli väikesed teleangiektaaside klastrid. Teisteks nahanähtudeks on praod suus, piimjas laigud ja düskroomia selgelt määratletud fookused (hüpo- ja hüperpigmentatsioon).

Muud kõrvalekalded hõlmavad hüpogonadism, meeste viljatus, enneaegne menopaus naistel, vaimne alaareng ja insuliinsõltumatu diabeet hilise algusega. Patsiendid on nõrgalt nõrgenenud immuunsusega, mille tulemuseks on korduv keskmine keskkõrvapõletik ja sünopulmonaalsed infektsioonid imikueas. Selle põhjuseks on plasma immunoglobuliinide, sealhulgas IgA, IgM ja mõnikord IgG, taseme langus. Imikueas oksendamise tõttu, kõhulahtisus ja gastroösofageaalne refluks võib olla raske dehüdratsioon. Tagasivool võib suurendada haigestumust kopsupõletik ja krooniliste kopsuhaiguste tekkimine nendel patsientidel. Kopsupuudulikkus See on populatsiooni teine ​​peamine surmapõhjus.

Bloomi sündroomiga patsientidel on suur eelsoodumus erinevate pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Ligi 50% Bloomi sündroomiga patsientidest diagnoositakse mingil eluhetkel vähk. Kasvaja areneb keskmiselt varasemas eas kui üldpopulatsioonis. Patsientidel võib olla mitu erinevat tüüpi ja erinevat asukohta sõltumatut esmast vähki. Vähi diagnoosimise keskmine vanus on 23 ja surm saabub tavaliselt enne 30 aastat. Leukeemia (müeloidne või lümfoidne) ja mitte-Hodkini lümfoomid on kõige levinum vähitüüp esimesel kahel eluaastal (keskmine vanus 20 aastat). Lümfoome esineb 150–300 korda sagedamini kui tervetel populatsioonidel. Kahjuks tekib 10% patsientidest teine ​​pahaloomuline kasvaja. Nende hulka võivad kuuluda kopsuvähk, seedetrakt (eriti pärasoolevähk), rind, maks, nahk (basaalrakuline kartsinoom ja lamerakk -kartsinoom), osteosarkoom, retinoblastoom ja ajukasvajad. Pahaloomuliste kasvajate tüsistused on peamine surmapõhjus.

- Analüüsid.

Kliinilise kahtluse korral kinnitab Bloomi sündroomi diagnoos tsütogeneetiline analüüs suurenenud arv sõsarkromatiidivahetusi või neljakordseid konfiguratsioone lümfotsüütides või fibroblastid. Samuti saab läbi viia suunatud mutatsioonianalüüsi. Suure riskiga kandjate populatsioonidele on soovitatav teha geneetiline ja sünnieelne testimine.

Laboratoorsed testid hõlmavad täielikku vereanalüüsi koos madalate normaalsete lümfotsüütide erinevusega. Nendel patsientidel on sageli kõrgemad mälu efektor -T -rakud, kuid madalamad mälu B -rakud. IgM, IgA ja mõnikord IgG sisaldus plasmas väheneb.

Ravi

Nende patsientide ravis on eriti oluline multidistsiplinaarne lähenemine. Selle seisundi harulduse ja keerukuse tõttu puudub üksmeel juhtimise või ravi osas. Vastsündinute perioodil tuleb eluohtliku dehüdratsiooni vältimiseks vedeliku tarbimist rangelt kontrollida. Gastrostoomitoru täiendamine võib aidata vältida dehüdratsiooni ja alatoitumist, kuid ei paista lineaarset kasvu parandavat. Kasvuhormooni manustamine tundub olevat ebaefektiivne täiskasvanu kasvu või kasvu kiirendamisel. Lisaks võib see suurendada kasvaja tekkimise riski. Infektsioonide raviks kasutatakse sobivaid antibiootikume. Immunoglobuliini asendusravi võib kasutada märkimisväärse immuunpuudulikkusega patsientidel. Suhkurtõve raviks on vajalik endokrinoloogi hoolikas järelevalve.

Ühe uuringu kohaselt tuleks vältida pahaloomuliste kasvajate hematoloogilist sõeluuringut lastel, kuna varajases diagnoosimisel ei ole prognoositavat kasu. Kuid kartsinoomide varajane kirurgiline eemaldamine on täiskasvanutele kasulik, seetõttu soovitatakse teil igal aastal sõeluda rinna-, emakakaela- ja käärsoolevähi suhtes. Suure kromosomaalse rebenemise ohu tõttu tuleks kiirgusega kokkupuude minimeerida. Vähi sõeluuringuks ja diagnoosimiseks tuleks kompuutertomograafia ja radiograafia asemel kasutada magnetresonantstomograafiat ja ultraheli. Suurenenud toksilisuse ohu tõttu võivad kemoterapeutikumid vajada annuse kohandamist. Eelkõige on näidatud, et 5-fluorouratsiil kutsub esile kõrgema DNA killustumise taseme. Kiiritusravi tuleks vältida. Prootonkiiritusravi on osutunud kiiritusravile ohutumaks alternatiiviks.

Prognoos

Paljud Bloomi sündroomiga patsiendid jäävad täiskasvanuks. Surma keskmine vanus on 26 aastat, enamasti pahaloomulise kasvaja tüsistuste tõttu. Teine kõige sagedasem surmapõhjus on krooniline kopsuhaigused.

Tüsistused

Patsientidel tekib sageli raske luuüdi depressioon ja toksilisus isegi keemiaravi ja kiiritusdoosi vähendamise korral. Järelikult on pahaloomulisi kasvajaid väga raske ravida; kuigi prootonkiiritusravi on olnud mõnevõrra edukas. Kuid isegi vähi remissiooniga patsiendid surevad sageli kopsupõletiku, kroonilise kopsuhaiguse, maksahaigus või sepsis.