Hüpogammaglobulineemia: mis see on, põhjused, sümptomid, ravi, prognoos

Mis on hüpogammaglobulineemia?

Hüpogammaglobulineemia Kas haigus, mis on põhjustatud seerumi immunoglobuliini või antikehade madalast tasemest. Immunoglobuliinid on humoraalse immuunsüsteemi põhikomponendid ja on võimelised ära tundma antigeene, vallandama bioloogilise vastuse ja kõrvaldama nakkusallika. Hüpogammaglobulineemia on kõige levinum esmane immuunpuudulikkuse häire, mis mõjutab enamikku immuunpuudulikkusega patsiente. Seda haigust saab diagnoosida lapsepõlves või täiskasvanueas. Haigus algab tavaliselt teisel või kolmandal elukümnendil; primaarse hüpogammaglobulineemia kliinilised tunnused võivad aga ilmneda igas vanuses. Kliinilised ilmingud on haruldased, kuid neid on täheldatud üle 50 -aastastel patsientidel.

Seisund soodustab lapsi ja täiskasvanuid korduvate infektsioonide, allergiate, neoplasmide ja autoimmuunhaigused. Varasemad kliinilised tõendid näitasid, et need häired arenevad lapsepõlves, kuid nüüd täheldatakse neid üha enam täiskasvanutel. Tavaline muutuv immuunpuudulikkus (CVID) on sageli täiskasvanute hüpogammaglobulineemia põhjus ja X-seotud

agammaglobulineemia (CSA) on lastel kõige levinum.

Sümptomid ja märgid

Hüpogammaglobulineemiat iseloomustavad tavaliselt korduvad, kroonilised või ebatüüpilised infektsioonid. Need nakkused hõlmavad, kuid mitte ainult: bronhiit, kõrvapõletikud (kõrvapõletik), meningiit, kopsupõletik, siinusinfektsioonid (sinusiit) ja nahainfektsioonid. Sellised infektsioonid võivad kahjustada elundeid, põhjustades tõsiseid tüsistusi. Muud hüpogammaglobulineemia sümptomid on krooniline kõhulahtisus ja komplikatsioonid pärast elusvaktsiinide saamist. Mõned kroonilise kahjustuse sümptomid võivad olla seotud korduva infektsiooniga. Näiteks, hingeldus, krooniline köha ja röga tootmine võivad viidata selle esinemisele bronhiektaas. Siinusvalu, ninaverejooks ja ninajärgne eritis võivad viidata kroonilise sinusiidi esinemisele. Kõhulahtisus ja steatorröa võivad viidata malabsorptsioonile.

Imikutel, kellel on mööduv vastsündinu hüpogammaglobulineemia (THN), ilmnevad sümptomid tavaliselt läbi 6-12 kuud pärast sündi, mille sümptomiteks on tavaliselt sagedased kõrvapõletikud, siinusinfektsioonid ja kopsud. Muud sümptomid on hingamisteede infektsioonid, toiduallergiad, dermatiit, kuseteede infektsioonid ja seedetrakti infektsioonid.

Põhjused ja riskitegurid

Hüpogammaglobulineemia võib olla primaarne või sekundaarne. Esmased immuunpuudulikkused tulenevad geneetilistest häiretest ja / või kromosomaalsetest kõrvalekalletest immuunsüsteemi arengu ajal. Sekundaarsed põhjused on tavaliselt põhjustatud välisest või omandatud tegurist, näiteks võtmisest kortikosteroidid või immunosupressandid, toitumishäired, infektsioonid, keemiaravi, pahaloomulised kasvajad, nefrootiline sündroom, muud ainevahetushaigused ja ohtlikud keskkonnatingimused. Sobiva ravi tagamiseks on oluline eristada hüpogammaglobulineemia esmaseid ja sekundaarseid põhjuseid.

Esmaste humoraalsete immuunpuudulikkuste kategooriate hulka kuuluvad X-seotud agammaglobulineemia, OVID, sündroom hüper-IgM, immunoglobuliini (Ig) selektiivne / isoleeritud puudulikkus ja mööduv hüpogammaglobulineemia vanus.

- X-seotud agammaglobulineemia (CSA) või Brutoni agammaglobulineemia.

See on esimene esmane immuunpuudulikkuse haigus, millel on kindlaks tehtud geneetiline põhjus. Brutoni türosiinkinaasi (TKB) geenis täheldatud mutatsioon on B-eelsete rakkude küpsemise oluline komponent. See toob kaasa madala Ig -sisaldusega plasmarakkude puudumise ja sellest tulenevalt humoraalse reaktsiooni puudumise. Esmane pärand agammaglobulineemia on X-seotud, kusjuures enamik mutatsioone on perekondlikud mitme autosomaalse retsessiivse vormiga.

- tavaline muutuv immuunpuudulikkus (OVID), varieeruv pan-hüpogammaglobulineemia).

OVID määratletakse B -rakkude, T -rakkude ja dendriitrakkude immuunfunktsiooni häire tõttu, mis on tingitud B -rakkude nõrgenenud võimest diferentseeruda plasmarakkudeks, vähendades immunoglobuliinide sekretsiooni. Ligikaudu 25–50% -l AVID -ga patsientidest on üks geeniviga, mis võib põhjustada molekulaarset puudused, epigeneetilised muutused, mis mõjutavad geeniekspressiooni, immuunrakkude kõrvalekalded, näiteks kasu saada apoptoos B -rakud ja antikehade tootmise häired. Geneetilised defektid hõlmavad mutatsioone tuumas, tsütoplasmas või rakupinnal ning võivad olla autosomaalselt domineerivad või retsessiivsed. Sisemine B -raku defekt võib mängida rolli, kaasates CD19 mutatsioone kell 16p11.2, mille tulemuseks on CD19 defitsiit. Teine tuvastatud geen on transmembraanne aktivaator, kaltsiumi modulaator ja tsüklofiliini ligandi interaktsioon, mis mõjutab B -rakkude küpsemist. OVID puudus tsüklofiliini interaktsiooni ligandis, kaasa arvatud geen TACI kell 17p11.2, on veel üks tuntud mutatsioon. Kasvaja nekroosifaktori (TNF) retseptori geeni defekte on uuritud ja need on samuti kaasatud. Muud T -rakkude defektid mutatsioonidega ICOS, 2q33 (ICOS-puudulik OVID), SH2DIA (vastutab X-seotud lümfoproliferatiivsete sündroomide eest), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Kasvaja nekroosifaktori retseptorite perekonna B-rakke aktiveeriv faktor) ja 2 DNA metüültransferaasi kodeerivat geeni (DNMT3B ja ZBTB24). OVID ja IgA puudulikkusega patsientidel on ühine geneetiline alus. OVID on levinud patsientidel, kellel on esimese astme IgA-puudulik sugulane, ja mõnel IgA-puudulikkusega patsiendil võib hiljem tekkida panüpogammaglobulineemia.

- Vastsündinute mööduv hüpogammaglobulineemia (TGN).

Häiret iseloomustab hüpogammaglobulineemia koos piisava antikehavastusega. Seda täheldatakse esimese kolme kuni kuue elukuu jooksul immunoglobuliinide madalama füsioloogilise taseme pikenemise tõttu. Enamikul lastel (vanusevahemik 2-6 aastat) normaliseerub Ig tase 3-aastaseks. Põhjus on teadmata, kuid välja on pakutud mitmeid teooriaid, sealhulgas T -rakkude võimetus stimuleerida B -rakkude sünteesi ja antikehad, ema IgG IgG tootmise pärssimine, kriitiliste tsütokiinide madal tase ja pärilik geneetiline mutatsioonid.

- immunoglobuliin A (IgA) selektiivne puudulikkus.

IgA taseme langus või täielik puudumine nii seerumis kui ka sekretoorses vormis (IgA <10 mg / dl). B -rakud on fenotüüpiliselt normaalsed. Selektiivsel IgA defitsiidil on autosoomne domineeriv pärand koos muutuva ekspressiooniga. On teatatud, et kromosomaalsed kõrvalekalded ja mutatsioonid JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 on selektiivse IgA puudulikkuse võimalik põhjus. Patsientidel, kes said selliseid ravimeid nagu fenütoiin, D-penitsillamiin, kellel tekkis OVID, leiti sekundaarne IgA puudulikkus. Seda täheldatakse ka sellistes tingimustes nagu ataksia-telangiektaasia. Infektsioonid nagu tsütomegaloviiruse infektsioon, Epsteini-Barri viirus, punetised ja toksoplasmoosvõib põhjustada ka mööduvat IgA puudust.

- Hüper-IgM sündroom.

See on haruldane esmane immuunpuudulikkuse häire, mida iseloomustab normaalne või kõrgenenud IgM tase koos vähenenud IgG, IgA ja IgE, mis on põhjustatud X -kromosoomi ja autosomaalsete kromosoomide geenide mutatsioonidest, mis vastutavad B -rakkude klassi vahetamise eest IgM -ilt teistele klassidele antikehad. X-kromosoomis mängivad aktiivset rolli ligandi CD40 (tüüp 1 hüper-IgM sündroom) ja NEMO (NF-κB, X-seotud hüper-IgM immuunpuudulikkus koos ektodermaalse düsplaasiaga) geenid. Autosomaalseid kromosomaalseid kahjustusi täheldatakse 3 geeniga, sealhulgas aktiveerimisega indutseeritud tsütidiindeaminaasi geeniga (AID, hüper-IgM 2 tüüp) kromosoomis 12, uratsiil-DNA glükosülaasi geen (UNG, 5. tüüpi hüper-IgM) 12. kromosoomis ja CD40 geen (3. tüüpi hüper-IgM) kromosoomis 20.

Epidemioloogia

X-seotud agammaglobulineemia levimus on ligikaudu 1 379 000 elussündist (1 190 000 meessoost vastsündinust), kes on registreeritud Ameerika Ühendriikide registris. Venemaa kohta andmed puuduvad.

Primaarsetest immuunpuudulikkustest on pärast selektiivset IgA defitsiiti kõige levinum muutuja immuunpuudulikkus, mille esinemissagedus on suur - 1 iga 10 000–50 000 elussünni kohta. OVID mõjutab 1 inimest 25 000 -st, mõned tõendid näitavad, et levimus on suurem eurooplaste hulgas. OVID laste vanuserühmades avaldub peamiselt pärast puberteeti, kuid kõigil patsientidel OVID -ga on umbes 25% -l haigus lapsepõlves või noorukieas, diagnoosimise tipp -vanus on 8 aastat. Meeste ja naiste suhe on umbes 5: 3.

Mööduv vastsündinute hüpogammaglobulineemia diagnoositakse tavaliselt tagasiulatuvalt ja domineerib meestel, kelle meeste ja naiste suhe on 2: 1. Põhjus on teadmata.

Patofüsioloogia

Immuunsüsteemil on potentsiaal toota mitut tüüpi antikehi, et eemaldada palju erinevaid antigeene. Immunoglobuliinid (Ig / Ig) on ​​glükoproteiinid, mida toodavad plasmarakud, mida nimetatakse antikehadeks ja mis esinevad rakuvälises vedelikus ja seerumis. On erinevaid Ig-klasse, nagu IgG alatüüpidega 1-4, immunoglobuliin A (IgA) alatüüpidega 1-2, IgM, IgD ja IgE. Alamklasside funktsioonid ja eluiga on erinevad, mõned elavad nädalaid ja teised tunde. Nakkusvastast immuunsust reguleerivad peamiselt IgG, IgA ja IgM.

Ig raske ahela klassi vahetamine toimub kiiresti pärast küpsete naiivsete B -rakkude aktiveerimist. See toob kaasa ülemineku IgM ja IgD ekspressioonilt IgG, IgA või IgE -le. See antikeha isotüübi vahetamine suurendab seejärel immuunvastust, eemaldades piisavalt patogeeni, mis algselt kutsus esile humoraalse vastuse. Nakkusvastase immuunsuse mehhanisme on erinevaid, näiteks antigeeni neutraliseerimine, aktiveerimine klassikaline komplemendi rada, millel on bakteritsiidne toime, antikehadest sõltuv rakuline tsütotoksilisus ja opsonisatsioon fagotsütoos. Seerumivalkude elektroforeesi ajal liigub Ig peamiselt gamma -globuliinide piirkonnas ja normaalsed väärtused määratakse inimese vanuse alusel. Allpool on kirjeldatud erinevaid kategooriaid ja nende patofüsioloogiat.

- X-seotud agammaglobulineemia (CSA) või Brutoni tõbi.

Küpsete B -rakkude arenguks on vaja Brutoni türosiinkinaasi geeni (TKB / Btk geen). Geeni mutatsioonid põhjustavad plasmarakkude ja immunoglobuliinide madalat taset, mille tulemuseks on vähene või üldse mitte humoraalne vastus. See võib põhjustada immunoglobuliinide puudust (hüpogammaglobulineemia) või immunoglobuliinide täielikku puudumist (agammaglobulineemia).

- Üldine muutuv immuunpuudulikkus (OVID).

Defektsete B -rakkude tulemuseks on madal plasmarakkude tase ja seega madal immunoglobuliini tase. Esinevad T-rakkude ja dendriitrakkude defektid, mis põhjustavad nii humoraalset kui ka rakkude vahendatud immuunvastuse kahjustust. OVID määratakse vanusega seotud seerumi IG taseme, immuniseerimisreaktsiooni (halb või puudub), sügava T-raku immuunpuudulikkuse puudumine ja muud tingimused immuunpuudulikkus.

- Vastsündinute mööduv hüpogammaglobulineemia (TGN).

See tekib pärast 3-6 elukuud, kui immunoglobuliinide tase on madal, kuna platsenta läbivad ema antikehad on olemas. See indutseerib imikul kaudselt immunosupressiooni. Lisaks IgG -le saab selles etapis pärssida ka IgM -i ja IgA -d. Enamikul lastel normaliseerub Ig tase 3 -aastaselt. TGN -iga patsientidel võivad infektsioonid korduda või sümptomid puududa. Diagnoos võib olla juhuslik, samas kui muud põhjused on diagnoositud.

- immunoglobuliin A (IgA) selektiivne puudulikkus.

Peamine viga on immunoglobuliinide klassi vahetamine. IgA-d kandvaid B-lümfotsüüte ei saa muuta IgA-d eritavateks plasmarakkudeks. Abiliste T-rakkude puudulikkus, B-rakkude signaaliülekande halvenemine ja tsütokiinide kõrvalekalded võivad mängida rolli defektsete antikehade tootmisel. Teiste põhjuste hulka kuuluvad muu hulgas nakkuslik etioloogia ja ravimite puudus.

- Hüper-IgM sündroom.

See on haruldane esmane immuunpuudulikkuse häire, mille korral on normaalsed või kõrgenenud M immunoglobuliinid ning vähenenud G, A ja E immunoglobuliinid.

Diagnostika

Euroopa immuunpuudulikkuse uuringute ühingu kehtestatud hüpogammaglobulineemia diagnostilised kriteeriumid nõuavad IgG kontsentratsiooni märkimisväärne vähenemine, mis määrati vähemalt kaks standardhälvet alla keskmise vanuse rühmad. Tervete täiskasvanute vahemik on 8 kuni 12 g / l. Selles rühmas diagnoositakse hüpogammaglobulineemia 2 standardhälvet alla keskmise, kui tase on alla 5 g / l.

IgA ja IgM isotüüpide vähenemist täheldatakse sageli ka madala IgG taseme korral. IgM on peamine immunoglobuliin, mida on esmase immuunvastuse ajal rohkesti, kuid see sisaldub intravaskulaarses sektsioonis. IgG on kõige rikkalikum nii vaskulaarses kui ka ekstravaskulaarses piirkonnas ning interakteerub immuunrakkude erinevate Fc fragmentidega, et aktiveerida komplemendi rada. IgG mõõtmine on hüpogammaglobulineemia diagnoosimisel võtmetähtsusega.

Ravi

Ravi hõlmab:

1. ​Infektsioonide vältimine kätehügieeni harjutamine, juues puhastatud vett ja pakkudes piisavat hingamisteede kaitset.
2. Intravenoossed immunoglobuliinid(IVIG). Intravenoosne immunoglobuliini asendusravi on piiratud, kuna see asendab ainult IgG, kuid mitte IgM või IgA. Immunoglobuliini taset tuleb jälgida iga 6 kuu tagant ja annust kohandada vastavalt IgG tootmisele ja patsiendi kehakaalule. Immunoglobuliinravi ei ole näidustatud THN -i või normaalsete B -rakkude korral, kuid spetsiifiliste antikehade kõrvalekallete korral. Kõrge IgG tasemega ja kergelt nõrgenenud vaktsineerimisvastusega patsiente saab hoolikalt jälgida. IVIG manustamise kõrvaltoimed võivad ulatuda põletikulistest reaktsioonidest harva anafülaksia. Teil võib tekkida ka peavalu, äge neerupuudulikkus, hemolüütiline aneemia ja neutropeenia. Patsiente, kes saavad IVIG -i, tuleb ennetamiseks kontrollida IgA antikehade suhtes anafülaktilised reaktsioonid, mis on põhjustatud patsiendi IgE antikehadest IgA -le IVIG preparaadis AVID -ga patsientidel või IgA puudulikkus. IgA puudulikkusega patsientidel tekivad IgG antikehad normaalselt ja seetõttu ei vaja nad> 99% IgG sisaldavat IVIG -i. IVIG manustamine IgA puudulikkusega patsientidele võib põhjustada anafülaksiat.
3. Antibiootikumid aktiivsete infektsioonide korral või krooniliste haiguste ennetamiseks ja jälgimiseks kopsuhaigusedpõhjustatud korduvast kopsupõletikust.
4. Süsteemsed glükokortikoidid võib kasutada tsütopeenia korral, samuti on osutunud kasulikuks suured IVIG ja rituksimabi annused steroide säästva abiainena.
5. Vereloome tüvirakkude siirdaminek saab teha ka IVIG -i maksumuse ja kättesaadavuse hindamisel. Kui ülaltoodud ravivastust ei saavutata, võib kaaluda splenektoomiat.
6. Soovitused vaktsineerimiseks: hooajaline gripivaktsiin kõrge riskiga patsientidele. Soovitused varieeruvad sõltuvalt antikehade puuduse astmest. Tõsiste puuduste korral ei soovitata nõrgestatud elusvaktsiine, vaid rutiinset vaktsineerimist inaktiveeritud vaktsiinidega, näiteks gripp, HPV, siberi katk ja marutaud. Inaktiveeritud või alaühiku vaktsiinide vaktsineerimisskeem on sama mis kergete inimeste puhul antikehade puudulikkus, kuid on oluline kaaluda selle nõrgestatud elusvaktsiinide kasutuselevõtu kasulikkust ja võimalikku kahju. elanikkond.
7. Lapsed, kellel on pidevad sünopulmonaalsed sümptomid, vajavad allergia test. Nende välistamiseks võib vaja minna allergiatesti astma või allergilised vallandajad, mis aitavad kaasa nendele sümptomitele.
8. Korduvad kõrvapõletikud võivad põhjustada sensineuraalset kuulmiskaotust ja nõuda audioloogiline sõeluuring kuulmisprobleemid või halb koolitulemus.

Prognoos

Prognoosi määravad peamiselt kopsutüsistused ja pahaloomulised kasvajad. Antibiootikumide kasutamine ja IVIG -ravi on vähendanud suremust bakteriaalsetesse infektsioonidesse. Varajane sekkumine võib tüsistusi edasi lükata või ära hoida, kuid IgG asendamise ulatus tüsistuste vältimiseks pole selge.

Leiti, et madala IgM- ja IgA -tasemega THN -i patsiendid taastuvad aeglaselt, pikema aja jooksul rinnaga toidetud lapsed aga kiiremini. Hüper-IgM sündroomiga patsientidel on suremus sekundaarne oportunistlike infektsioonide, pahaloomuliste kasvajate ja maksahaigused/ sapiteed.

Tüsistused

Kopsutüsistused võivad lühendada oodatavat eluiga isegi varajase hüpogammaglobulineemia avastamise korral. Peamine komplikatsioon on bronhektaaside areng, mis esineb umbes 20% -l patsientidest, kellel on esinenud korduvaid infektsioone. See võib põhjustada hingamisteede sümptomite halvenemist koos suurenenud bronhospasmiga, mis avaldub obstruktiivse ja / või piirava kopsuhaiguse kujul.

Kopsude tervise jälgimiseks on soovitatav perioodiliselt kasutada suure eraldusvõimega kompuutertomograafiat. Teine pikaajaline komplikatsioon on pahaloomuline neoplasm, mis esineb tavaliselt neljandal kuni viiendal elukümnendil, mille puhul on soovitatav tähelepanelik jälgimine. Suurte intravenoossete immunoglobuliinide annuste manustamine haiguse varases staadiumis võib soodustada tervislikumat tulemust ja vähendada kopsutüsistusi.