Dravetin oireyhtymä: mikä se on, oireet, etiologia, ennuste

Mikä on Dravetin oireyhtymä?

Dravetin oireyhtymä (SD) on vakava muoto epilepsiajolle on tunnusomaista usein esiintyvät, pitkittyneet kohtaukset, jotka johtuvat usein korkeasta kehon lämpötilasta (hypertermia), kehityksen viivästyminen, puheen heikkeneminen, ataksia, hypotensio, unihäiriöt ja muut ongelmat terveyden kanssa. Diabetes mellituksen uskotaan olevan vakavassa päässä häiriöistä, jotka liittyvät muutoksiin (mutaatioihin) natriumionikanavan geeneissä. Natriumionikanava on suljettu huokoinen rakenne solukalvossa, säätelee natriumionien liikkumista solussa ja sieltä ulos, auttaa levittämään sähköisiä signaaleja neuroneja pitkin. Natriumionikanavat ovat kriittisiä komponentteja mihin tahansa kudokseen, joka vaatii sähköisiä signaaleja, mukaan lukien aivot ja sydän.

Yli 80%: lla potilaista, joilla on Dravetin oireyhtymä, on mutaatio geenissä SCN1Amutta ei kaikki mutaatiot

SCN1A johtaa Dravetin oireyhtymään. SD otetaan huomioon epileptinen enkefalopatia tai kouristushäiriö. Diabetes mellitus ilmenee terveen lapsen ensimmäisen elinvuoden aikana, yleensä yleistyneellä toonisella kloonisella tai hemiklonisella kohtauksella, joka kestää usein (> 5 minuuttia). Status epilepticus tai kohtaus, joka kestää yli 5 minuuttia ja joskus 30 minuuttia tai enemmän, on yleistä erityisesti alkuvuosina ja vaatii kiireellistä lääkärinhoitoa. Muita kohtauksia, mukaan lukien myokloniset, epätyypilliset ja monimutkaiset osittaiset kohtaukset, esiintyy ennen 5 vuoden ikää

EEG, kuvantaminen ja kehitys ovat yleensä aluksi normaaleja, mutta epänormaaleja EEG: itä ja kehitysviiveitä esiintyy usein 2 ja 3 vuoden iässä. Viive voi vaihdella lievästä (harvinainen) tai kohtalainen / vaikea (yleinen), ja useimmat aikuispotilaat tarvitsevat jonkun hoitamaan heitä.

Epäjohdonmukaisuus (ataksia) ja alhainen lihasääni (hypotensio) esiintyvät usein alkuvuosina ja ovat oireyhtymälle ominaisia ​​koko elämän ajan. Kävely voi huonontua ajan myötä, mikä johtaa liikkuvuuden heikkenemiseen murrosiässä. Viivästynyt puhe nähdään usein ennen 2 vuoden ikää. Fysioterapiaa, toimintaterapiaa ja puheterapiaa suositellaan. Muita yleisiä piirteitä ja terveysongelmia ovat käyttäytymisongelmat, kasvu- ja ravitsemusongelmat ja myös autonomisen hermoston häiriöt, jotka säätelevät asioita, kuten kehon lämpötilaa ja hikoilu.

Kuolleisuus on suurempi Dravetin oireyhtymässä kuin epilepsiapotilaiden yleisessä populaatiossa. Kuolleisuusarviot vaihtelevat 15%: sta 20%: iin aikuisiässä. Äkillisen kuoleman oireyhtymä epilepsiassa (SEDS) on yleisin kuolinsyy ja esiintyy yleensä unen aikana. Toiseksi yleisin kuolinsyy on status epilepticus (status epilepticus) ja status epilepticus -komplikaatiot.

Muut tilat, joiden epäillään olevan läsnä spektrissä häiriöt, geeniin liittyvää SCN1A, sisältää (nousevassa vakavuusjärjestyksessä):

• Kuumeiset kohtaukset (FS);
• Kuumeiset kohtaukset plus (FS +);
• Yleistynyt epilepsia ja kuumeiset kohtaukset plus (GEFS +);
• Sietämätön lapsuuden epilepsia ja yleistyneet tooniset kloonikohtaukset (NDE-GTKP);
• Dravetin oireyhtymä (DM).

Merkit ja oireet

Kouristuskohtausten mediaani -ikä on 5,2 kuukautta, vaihteluväli 1-18 kuukautta, mutta useimmiten jopa 12 kuukautta. Ensimmäinen hyökkäys kestää usein, ja siihen liittyy joko yleistyneitä toonisia kloonisia tai puolikloonisia muutoksia, ja se voi liittyä kuumeeseen. Myös lyhyitä kohtauksia voi esiintyä. Ylilämpö tai ylikuumeneminen on yleinen laukaiseva diabetes ja potilaat osoittavat lisääntynyttä herkkyyttä lämpimille kylpyille, kuumetta, rasitusta ja muita parannuksia lämpötila.

Myokloniset kohtaukset nähdään yleensä 2 vuoden iässä, mutta niitä ei tarvita diagnoosiin. Keskittyvät kohtaukset ilman kouristuskohtausta ja heikentynyt tietoisuus ja epätyypillisen poissaolon hyökkäykset tapahtuvat yleensä kahden vuoden kuluttua. Tyypilliset poissaolokohtaukset ja epileptiset kouristukset ovat harvinaisia. Alkuperäinen EEG, CT, MRI ja lannepunktio ovat usein normaaleja, vaikka taustan hidastuminen voi olla ilmeistä, jos se suoritetaan hyökkäyksen jälkeen. Seuraavat EEG: t voivat näyttää hajanaista hidastuvuutta ja / tai yleistyneitä iskuja, kun taas muut kuvat pysyvät normaalina. MRI voi osoittaa lievää yleistynyttä atrofiaa tai skleroosia hippokampuksessa myöhemmin elämässä. Kehitys tapahtuu yleensä ensimmäisen vuoden aikana, mutta viive esiintyy usein toisen ja kolmannen elinvuoden aikana ja yleensä 18–60 kuukauden iässä.

Vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla kohtaukset jatkuvat, vaikka status epilepticus muuttuu ajan myötä harvinaisemmaksi. Ilmeinen:

• kehityksellinen viive;
• puhehäiriö;
• hypotensio;
• koordinoinnin puute;
• heikentynyt liikkuvuus.

Jokainen potilas, jonka kliininen historia viittaa diabetekseen, on testattava geneettisesti SCN1A ja / tai muut epilepsiaan liittyvät geenit. Mutaation läsnäolo SCN1A voi auttaa vahvistamaan diagnoosin, mutta mutaation esiintyminen yksin ei riitä diagnoosin tekemiseen, eikä mutaation puuttuminen sulje pois diagnoosia. Useimmat asiantuntijat uskovat, että lapsi, jolla on kaksi tai useampia pitkittyneitä yleisiä tonikoita klooniset tai hemikloniset kohtaukset, joihin liittyy kuumetta tai ilman, geneettinen testaus.

Syyt (etiologia)

Dravetin oireyhtymä liittyy geenin mutaatioon SCN1A 80-90% tapauksista. Parannettu geneettinen testaus, mukaan lukien päällekkäisyys, poistaminen ja mosaiikin tunnistaminen, lisää edelleen tätä prosenttiosuutta. Missense (40%), hölynpöly (20%), kehyksen siirto (20%), päällekkäisyydet / poistot (7%) ja liitoskohdan mutaatiot (10%) liittyivät Dravetin oireyhtymään.

Helpompia ilmenemismuotoja (fenotyyppejä) liittyvistä olosuhteista SCN1Aliittyvät useammin virheellisiin mutaatioihin, mutta mutaation tyyppi tai sijainti geenissä eivät ole yhdenmukaisia ​​diabeteksen kliinisen vakavuuden kanssa.

90% mutaatioista näyttää lapselle uusilta eikä vanhemmilta periytyneiltä. Dokumentoiduissa perinnöllisissä tapauksissa SCN1A vanhemmalla on enemmän helppo epilepsian muoto tai neurologiset oireet puuttuvat, kun lapsella kehittyy diabetes mellitus. Edistynyt testaus havaitsi mosaiikkimutaatioita vanhemmilla, jotka olivat aiemmin saaneet negatiivisen testin SCN1A mutaatiot. Mosaiikki on tila, jossa jotkut ihmisen solut ovat geneettisesti erilaisia ​​kuin muut kyseisen ihmisen solut. Tämä voi tapahtua pian hedelmöityksen jälkeen, kun soluklusterin yksittäinen solu läpikäy spontaanin mutaation. Vain tästä mutatoituneesta solusta peräisin olevat solut kantavat mutaation: ei-mutanttisolut tuottaa terveitä soluja, ja siten kehittyneellä yksilöllä voi olla hieman erilaiset rakenteet solut.

Uusiutumisriski on 50% perheissä, joilla on perinnöllisiä mutaatioita SCN1A. Mosaiikin havaitsemisen ja munasolujen tai siittiöiden mutaatioiden (ituradan mutaatiot) vuoksi toistumisen riski jopa näennäisesti uusien mutaatioiden määrä on lisääntynyt verrattuna normaaliin populaatioon, ja siksi geneettinen neuvonta.

Muut diabetekseen liittyvät geenit, mukaan lukien SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 ja SCN1B, mutta kliininen kuva näissä tapauksissa on usein hieman epätyypillinen oireyhtymälle.

Vaikuttavat populaatiot

Dravetin oireyhtymää esiintyy noin yhdellä 15700 ihmisestä eli 0,0064%: lla väestöstä. Noin 80-90 prosentilla heistä tai 1: 20 900 ihmisellä on mutaatio SCN1Aja diabeteksen kliininen diagnoosi. Se muodostaa noin 0,17% kaikista epilepsioista.

Liittyvät häiriöt

Potilailla, joilla on Dravetin oireyhtymä, voidaan diagnosoida väärin myokloninen atoninen epilepsia, Lennox-Gastautin oireyhtymä, vastasyntyneen myokloninen epilepsia, geneettinen epilepsia ja kuumeiset kohtaukset sekä epätyypilliset kuumeiset kohtaukset ja mitokondrioiden häiriöt.

Lisäksi joillakin lapsilla voidaan diagnosoida polttoepilepsia. Päinvastoin, potilailla, joilla on myokloninen atoninen epilepsia, lapsenkengän epilepsia ja siihen liittyvä PCDH19 epilepsia voidaan diagnosoida väärin Dravetin oireyhtymällä.

Dravetin oireyhtymän sairaushistorian ja tyypillisen etenemisen huolellinen tutkiminen on tärkeää differentiaalidiagnoosin kannalta.

Useita geenejä mm SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 ja SCN1Bon raportoitu diabeetikoilla, jotka antoi negatiivinen mutaatiolle SCN1A. Useimmissa tapauksissa kliininen kuva ei kuitenkaan ole tyypillinen diabetes mellitukselle.

Diagnostiikka

Dravetin oireyhtymä on kliininen diagnoosi. Esitys on ainutlaatuinen ominaisuus, ja Pohjois -Amerikan neurotieteilijöiden yksimielisyyden mukaan, joilla on diabeteskokemus vuonna 2017, sisältää:

• Tyypillinen puhkeaminen on 1–18 kuukautta, useimmiten <12 kuukautta, keskimäärin 5,2.
• Toistuvat yleistyneet tonus-klooniset tai hemikonvulsiiviset kohtaukset ovat usein pitkittyneitä, mutta voivat olla lyhytaikaisia.
• Myokloniset kohtaukset alkavat 2 vuoden iässä, ja niihin liittyy virtaustila, fokaaliset kohtaukset, joiden tietoisuus on heikentynyt, ja epätyypilliset poissaolokohtaukset.
• Hypertermia aiheuttaa kouristuksia useimmilla potilailla (sairauden, rokotusten, lämpimien kylpyjen, liikunnan jne. Vuoksi). Muita tekijöitä voivat olla visuaaliset piirteet tai valoherkkyys, ruoan saanti ja suolen liikkeet.
• Normaali kehitys, neurologinen tutkimus, MRI ja normaalit tai epäspesifiset EEG -tulokset alussa.

Vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla:

• Pysyvät kohtaukset, jotka voivat jatkua tai eivät jatkua. Status epilepticus tulee harvinaisemmaksi ajan myötä eikä välttämättä näy aikuisena.
• Hypertermia laukaisevana hyökkäyksenä voi vähentyä potilaan iän myötä.
• Kouristusten paheneminen natriumkanavien avulla.
• Kehitysvamma ilmenee 18–60 kuukaudella.
• Kyykky kävely, hypotensio, liikkeiden koordinaation heikkeneminen ja kätevyys.
• MRI voi olla normaali tai osoittaa lievää yleistynyttä atrofiaa ja / tai hippokampuksen skleroosia.
• EEG: ssä voi esiintyä hajanaista taustan hidastumista multifokaalisilla ja / tai yleistetyillä kammioiden välisillä purkauksilla.

Vakiohoidot

Vaikka Dravetin oireyhtymään ei ole parannuskeinoa, on olemassa hoitoja kouristusten vähentämiseksi. Ensilinjan kohtauslääkkeitä ovat klobatsaami ja valproiinihappo. Toisen linjan hoitoja ovat diakomiitti, topiramaatti ja ketogeeninen ruokavalio. Kolmannen linjan hoitoja ovat klonatsepaami, levetirasetaami, tsonisamidi, etosuksimidi ja vagushermon stimulantti.

Vuonna 2018 Epidiolex hyväksyttiin Dravetin oireyhtymään liittyvien kohtausten hoitoon 2 -vuotiailla ja sitä vanhemmilla potilailla. Se on ensimmäinen FDA: n hyväksymä Dravetin oireyhtymän hoitoon.

Myös vuonna 2018 Diakomite hyväksyttiin Dravetin oireyhtymään liittyvien kohtausten hoitoon vähintään kahden vuoden ikäisillä potilailla, jotka käyttävät myös klobatsaamia. Diakomiittia valmistaa Biocodex.

Lääkkeet, jotka SE EI SEURAA diabeteksen hoitoon, mukaan lukien natriumkanavasalpaajat, kuten karbamatsepiini (tegretoli), okskarbatsepiini (trileptaali), lamotrigiini (lamictal), vigabatriini (sabriili), rufinamidi (banaali), fenytoiini (dilantiini), fosfenistiini) kefosfenitiini. Huomautus, että fenytoiinia ja fosfenytoiinia tulisi välttää päivittäisinä lääkkeinä, mutta niiden tehokkuus status epilepticuksen hätähoidossa on epäselvä.

Status epilepticus on yleinen diabetesta sairastavilla potilailla, ja hoitajia tulee kouluttaa lääkkeiden määräämiseen kotona pitkäaikaisten kohtausten hallitsemiseksi. Usein käytetään peräsuolen diatsepaamia ja bukkaalista (oraalista) tai nenänsisäistä (nenän) midatsolaamia.

Ennuste

Dravetin oireyhtymää sairastavien lasten kognitiiviset toiminnot vakautuvat. Henkisen kehitysvamman aste vaihtelee lievästä syvälliseen, mutta useimmat Dravetin oireyhtymää sairastavat nuoret ja aikuiset ovat riippuvaisia ​​hoitajistaan. Kävelyhäiriöt näyttävät pahenevan murrosiässä. Kouristusten määrä ja kesto vähenevät iän myötä. Ihmisillä, joilla on Dravetin oireyhtymä, on suurempi äkillisen kuoleman riski kuin väestöllä, mutta tämä riski on edelleen pieni.