Fanconi -anemia: mikä se on, syyt, oireet, hoito

Mikä on Fanconi -anemia?

Fanconin anemia (lyh. AF) On harvinainen geneettinen sairaus perinnöllisten luuytimen vajaatoimintaoireyhtymien luokassa. Puolet potilaista diagnosoidaan ennen 10 vuoden ikää ja noin 10% sairaudesta diagnosoidaan jo aikuisiällä.

Potilaat kärsivät synnynnäisistä epämuodostumista, kuten lyhyestä kasvusta, epänormaaleista peukaloista ja / tai säteittäisistä luut, ihon pigmentaatio, pieni pää, pienet silmät, munuaisten epänormaalit rakenteet sekä sydämen ja luuranko.

Häiriöön liittyy usein kaikkien solujen - punasolujen, leukosyyttien ja verihiutaleiden - luuytimen tuotannon asteittainen puute. Vaikuttavilla ihmisillä on lisääntynyt riski kehittää luuytimen veren muodostavien solujen syöpä, ns akuutti myelooinen leukemia (AML) tai pään, kaulan, ihon, ruoansulatuskanavan tai sukupuolielinten kasvaimet tapoja.

Fanconin anemiaa esiintyy yhtä paljon miehillä ja naisilla ja kaikissa etnisissä ryhmissä. Se periytyy yleensä autosomaalisena resessiivisenä geneettisenä häiriönä, mutta myös X: hen liittyvää perintöä on raportoitu.

AF: llä on useita alatyyppejä, jotka ovat seurausta kahden geenimutaation perimisestä kussakin vähintään 18 eri geenissä. Useimmilla alatyypeillä on tyypillisiä oireita ja merkkejä. Fanconin anemia ei ole sama kuin Fanconin oireyhtymä, harvinainen munuaissairaus.

Merkit ja oireet

Fanconi -anemian oireet vaihtelevat henkilöstä toiseen. Tunnistettuja oireita ovat erilaiset fyysiset poikkeavuudet, luuytimen vajaatoiminta ja pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen riski. Fyysiset poikkeavuudet ilmenevät yleensä varhaislapsuudessa, mutta harvoin diagnooseja tehdään aikuisiässä. Verentuotantoongelmat kehittyvät usein 6-8-vuotiaana.

Useimmissa tapauksissa vaurioitunut luuydin esiintyy suurimmalla osalla potilaista, vaikka eteneminen ja puhkeamisen ikä vaihtelevat. Aikuisena elävät potilaat voivat kehittää pään ja kaulan syövän, gynekologisen ja / tai ruoansulatuskanavan syövän paljon varhaisemmassa iässä kuin väestö riippumatta siitä, onko heillä ollut aikaisempia veriongelmia vai ei.

- Fyysiset poikkeavuudet.

Vähintään 60% AF -potilaista syntyy vähintään yhdellä fyysisellä poikkeavuudella. Poikkeama voi sisältää minkä tahansa seuraavista:

• lyhytkasvuinen;
• peukalon ja käden poikkeavuudet: ylimääräiset sormet, epämuodostuma tai peukalon puuttuminen tai epätäydellinen tai puuttuva yksi kyynärvarren luista;
• lonkan, selkärangan tai kylkiluiden luuston poikkeavuudet;
• rakenteelliset munuaisongelmat;
• ihon pigmentaatio;
• pieni pää;
• pienet, ristikkäiset tai leveät silmät;
• alhainen syntymäpaino;
• ruoansulatuskanavan ongelmat;
• pienet lisääntymiselimet miehillä;
• sydämen kammioita erottavien kudosten viat.

Ihmiset, joilla on aneeminen saattaa kokea:

• väsymys;
• lisääntynyt unen tarve;
• heikkous;
• huimaus;
• ärtyneisyys
• päänsärky
• vaalea ihonväri;
• vaivautunut hengitys;
• sydämen oireet.

Saattaa olla liiallisia mustelmia minimaalisen trauman jälkeen ja spontaania verenvuotoa limakalvoista, erityisesti ikenistä ja nenästä.

- Luuytimen vajaatoiminta.

Luuydin on sienimäinen aine, joka löytyy kehon pitkien luiden keskeltä. Luuydin tuottaa erikoissoluja (hematopoieettisia kantasoluja), jotka kasvavat sisään kehittyvät lopulta punasoluiksi (punasolut), leukosyyteiksi (valkosolut) ja verihiutaleet. Solut tulevat verenkiertoon matkustamaan koko kehoon suorittaakseen erityistoimintonsa. Punasolut kuljettavat happea kehoon, valkosolut auttavat torjumaan infektioita, ja verihiutaleet antavat keholle muodostaa hyytymiä ja pysäyttävät verenvuodon.

Progressiivinen luuytimen vajaatoiminta ilmenee yleensä 10 -vuotiaana, ja siihen liittyy yleensä alhainen verihiutaleiden määrä tai alhainen valkosolujen määrä. 40-50-vuotiaana arvioitu luuytimen vajaatoiminta ensimmäiseksi vakavaksi tapahtumaksi on yli 50%.

Potilaat kehittävät luuytimen kaikkien soluelementtien - punasolujen ja valkosolujen ja verihiutaleiden - alhaisia ​​pitoisuuksia, mikä voi johtaa seuraaviin:

• alhainen kiertävien punasolujen määrä - anemia;
• alhainen leukosyyttimäärä - leukopenia;
• alhainen neutrofiilitaso (eräs valkosolutyyppi) - neutropenia;
• alhainen verihiutaleiden määrä - trombosytopenia;

- Lisääntynyt riski sairastua pahanlaatuisiin kasvaimiin.

AF -potilailla on suurempi riski sairastua tiettyihin syöpätyyppeihin, mukaan lukien akuutti myelooinen leukemia ja spesifiset kiinteät kasvaimet, kuin koko väestö.

Vaikuttavilla ihmisillä voi olla erittäin suuri riski sairastua syöpiin, jotka vaikuttavat pään ja kaulan alueelle, ruoansulatuskanavaan, ruokatorveen tai gynekologisiin alueisiin. Suurin osa näistä on erityinen syöpämuoto, joka tunnetaan nimellä okasolusyöpä. AF -potilailla, joilla luuytimen vajaatoimintaa hoidetaan mieshormoneilla (nimeltään "androgeeneja"), on suurempi riski kehittyä maksa syöpä.

Noin 30 prosentissa syöpään liittyvistä tapauksista pahanlaatuisen kasvaimen kehittyminen edeltää AF: n diagnoosia.

Fanconi -anemian syyt

Fanconi -anemiaa sairastavien solujen kromosomit eivät pysty korjaamaan vaurioita deoksiribonukleiinihappo (DNA) ja siten helposti tuhoutuvat ja järjestettävissä (kromosomien epävakaus). DNA on geneettisen koodin kantaja, ja DNA -vauriot ovat yleisiä päivittäin. Useimmille ihmisille DNA -vauriot korjataan. Kuitenkin AF -potilailla murtumia ja kohdistuksia esiintyy useammin, ja heidän kehonsa ovat hitaita tai eivät pysty korjaamaan vaurioita.

Vähintään 18 geenin mutaatiot voivat aiheuttaa AF: n. Näiden geenien koodaamat proteiinit toimivat yhdessä yhteisellä reitillä, jota kutsutaan kirjoittanut FAjoka tulee peliin, kun DNA -vaurio tapahtuu. FA -reitti ohjaa tiettyjä proteiineja loukkaantumispaikkaan, jotta DNA voi korjata itsensä ja jatkaa kopioimista (replikointia). Kahdeksan proteiinia muodostavat kompleksin, joka tunnetaan nimellä FA -ydinkompleksi, joka aktivoi kaksi geeniä muodostamaan proteiineja, joita kutsutaan FANCD2 ja FANCI. Näiden kahden proteiinin aktivointi tuo DNA -korjausproteiineja DNA -vaurioiden alueelle.

80-90% taudin tapauksista johtuu mutaatioista yhdessä kolmesta geenistä, FANCA, FANCC ja FANCG. Nämä geenit tarjoavat ohjeita FA -ydinkompleksin komponenttien saamiseksi. Mutaatiot missä tahansa monista geeneistä, jotka liittyvät suureen FA -kompleksiin, tekevät kompleksista toimintahäiriöisen ja häiritsevät koko FA -reittiä. Tämän reitin katkeaminen johtaa DNA -vaurioiden kertymiseen, mikä voi johtaa epänormaaliin solukuolemaan tai epänormaaliin kasvuun. Solukuolema vähentää Fanconin anemiaan liittyvien verisolujen määrää ja fyysisiä häiriöitä. Hallitsematon solujen kasvu voi johtaa akuutin myelooisen leukemian tai muiden syöpien kehittymiseen.

Useimmat AF -tapaukset periytyvät autosomaalisesti resessiivisellä tavalla. Taantumavaikeuksia esiintyy, kun henkilö perii kaksi kopiota epänormaalista geenistä samalle piirteelle, yhden kummaltakin vanhemmalta. Jos henkilö perii yhden normaalin geenin ja yhden taudin geenin, hän kantaa sairauden, mutta ei yleensä osoita oireita. Riski kahdelle kantaja -vanhemmalle, jotka molemmat välittävät muutetun geenin ja tartuttavat vauvan, on 25% jokaisesta raskaudesta. Kantajan lapsen riski saada vanhempi on 50% jokaisen raskauden aikana. Todennäköisyys, että lapsi saa normaaleja geenejä molemmilta vanhemmilta, on 25%. Riski on sama miehillä ja naisilla.

Vanhemmat, jotka ovat lähisukulaisia ​​(veli ja sisko), ovat todennäköisempiä kuin etuyhteydettömiä vanhemmilla, joilla on sama epänormaali geeni, mikä lisää riskiä saada lapsia, joilla on resessiivinen geneettinen geeni häiriö.

Seuraavien geenien mutaatiot aiheuttavat myös AF: ää ja periytyvät autosomaalisesti resessiivisellä tavalla: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 ja UBE2T.

Gene FANCB sijaitsee X -kromosomissa ja aiheuttaa alle 1% kaikista AF -tapauksista. Tämä geeni periytyy X-kytkettyä resessiivistä ominaisuutta.

X-linkitetyt geneettiset häiriöt ovat ehtoja, jotka johtuvat epänormaalista geenistä X-kromosomissa ja esiintyvät pääasiassa miehillä. Naiset, joilla on muuttunut geeni yhdessä X -kromosomistaan, ovat häiriön kantajia. Kantajanaisilla ei yleensä ole oireita, koska naisilla on kaksi X -kromosomia ja vain yksi kantaa muutettua geeniä. Miehillä on yksi X -kromosomi, joka periytyy äidiltään, ja jos mies perii X -kromosomin, joka sisältää muutetun geenin, hän kehittää sairauden. Naisilla, joilla on X-häiriö, on 25% mahdollisuus saada samanlainen kantaja tytär jokaisen raskauden aikana, 25% mahdollisuus saada tytär, joka ei ole kantaja, 25%: n mahdollisuus saada poika, joka kärsii taudista, ja 25%: n mahdollisuus, että se ei vaikuta poika. Jos mies, jolla on X-sidoksinen häiriö, pystyy lisääntymään, hän välittää muutetun geenin kaikille tyttärilleen, jotka ovat kantajia. Mies ei voi siirtää X-kytkettyä geeniään pojilleen, koska miehet siirtävät aina Y-kromosominsa X-kromosomin sijasta miespuolisille jälkeläisille.

Geenimutaatiot RAD51 aiheuttaa autosomaalisen hallitsevan AF: n. Hallitsevia geneettisiä häiriöitä esiintyy, kun tarvitaan vain yksi epänormaalin geenin kopio tietyn häiriön aiheuttamiseksi. Epänormaali geeni voidaan periä joltakin vanhemmalta tai se voi olla seurausta uudesta mutaatiosta (geenimuutoksesta) sairastuneessa. Riski siirtää epänormaali geeni sairastuneelta vanhemmalta jälkeläisille on 50% jokaisesta raskaudesta. Riski on sama miehillä ja naisilla. Tähän mennessä kaikki potilaat, joilla on AF geenimutaation vuoksi RAD51 on spontaani (de novo) geneettinen mutaatio, joka tapahtuu munasolussa tai siittiöissä. Tällaisissa tilanteissa häiriö ei periydy vanhemmilta.

Vaikuttavat populaatiot

Fanconi -anemian arvioitu esiintyvyys on noin 1 136 000 syntymästä. Tauti on yleisempi askenazi -juutalaisten, romanien Espanjassa ja mustien eteläafrikkalaisten keskuudessa.

Diagnostiikka

AF: n diagnoosi perustuu huolelliseen kliiniseen arviointiin, yksityiskohtaiseen potilashistoriaan, ominaispiirteiden tunnistamiseen ja erilaisiin erikoistesteihin.

AF: n lopullinen testi on tällä hetkellä kromosomin repeämistesti: joitakin potilaan verisoluja käsitellään koeputkessa kemikaalilla, joka ompelee DNA: n yhteen. Normaalit solut kykenevät korjaamaan suurimman osan vaurioista eivätkä vaikuta niihin vakavasti, kun taas sairauden vuoksi solut osoittavat merkittävää kromosomien tuhoutumista. Tässä testissä käytetään yleisesti kahta kemikaalia: DEB (diepoxybutane) ja MMC (mitomycin C). Nämä testit voidaan suorittaa prenataalisesti korionvillien tai lapsivesin soluille.

Verikokeita voidaan suorittaa punasolujen ja valkosolujen sekä verihiutaleiden määrän määrittämiseksi. Röntgentutkimus voi paljastaa luuston epämuodostumien ja sisäisten rakenteellisten poikkeavuuksien esiintymisen ja laajuuden.

Monia Fanconin anemian tapauksia ei diagnosoida lainkaan tai niitä ei diagnosoida ajoissa. AF: ää tulee epäillä ja se on tarkistettava mahdollisten lasten kanssa, joilla on aiemmin kuvattuja peukalon ja käden poikkeavuuksia. Kaikille, joille kehittyy aplastinen anemia missä tahansa iässä, tulisi tehdä AF -testi, vaikka muita vikoja ei olisi. Jokainen potilas, joka sairastuu varhaisessa iässä pään ja kaulan, maha -suolikanavan okasolusyöpään hengitysteiden tai gynekologisen järjestelmän kanssa tupakan tai alkoholin kanssa tai ilman, on tutkittava AF. Monilla AF -potilailla ei ole muita poikkeavuuksia. AF -testi on tehtävä ennen kantasolusiirron harkitsemista aplastisen anemian tai syövän hoitoon, koska tavalliset kemoterapia- ja säteilykäytännöt voivat olla myrkyllisiä potilaille, joilla on sairaus.

Molekyylien geneettinen testaus on saatavilla kaikille 18 geenille, jotka liittyvät AF: ään. Komplementtitestaus tehdään yleensä ensin sen määrittämiseksi, mikä geeni on mutaatio. Voit sitten analysoida vastaavan geenin sekvenssin määrittääksesi geenin spesifisen mutaation. Jos mutaatiota ei tunnisteta, geenin deleetio / duplikaatioanalyysi on kliinisesti saatavilla.

Kohdistettu mutaatioanalyysi saatavilla yleiselle Ashkenazi -juutalaiselle mutaatiolle FANCC.

- Kliininen tutkimus.

Taudin laajuuden määrittämiseksi yksilöllä, jolla on diagnosoitu AF, suositellaan tarvittaessa seuraavia testejä:

• Munuaisten ja virtsateiden ultraäänitutkimus.
• Muodollinen kuulotesti.
• Kehityksen arviointi (erityisen tärkeä pikkulapsille ja kouluikäisille lapsille).
• Yhteyden ottaminen silmälääkäriin, otolaryngologiin, endokrinologiin, käsikirurgiin, gynekologiin (naisille, kuten on ilmoitettu), gastroenterologiin, urologiin, ihotautilääkäriin, ENT -kirurgiin, geneettiseen konsulttiin.
• Hematologin suorittama arviointi, mukaan lukien täydellinen verenkuva, sikiön hemoglobiini ja luuytimen aspiraatti solujen morfologiaa ja kromosomitutkimuksia varten (sytogenetiikka) sekä biopsia soluisuuden määrittämiseksi.
• Yksilöiden, sisarusten ja vanhempien HLA -kirjoittaminen harkitsemaan hematopoieettisten kantasolujen siirtoa.
• Täydellinen verenmääritys.
• Veren kemia (maksan, munuaisten, kilpirauhasen, lipidien ja raudan tilan arviointi).

Fanconin anemian hoito

Fanconin anemiahoito keskittyy kunkin ihmisen erityisiin oireisiin. Hoito voi vaatia asiantuntijaryhmän koordinoituja ponnisteluja. Lastenlääkärit, kirurgit, kardiologit, munuaisasiantuntijat (nefrologit), urologit, gastroenterologit, asiantuntijat, jotka arvioivat ja hoitavat kuulo -ongelmia (audiologit ja otolaryngologit), silmälääkäreiden ja muiden terveydenhuollon ammattilaisten on ehkä suunniteltava järjestelmällisesti ja kattavasti hoito uhri.

Hoitosuosituksista sovittiin vuoden 2014 konsensuskonferenssissa ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Androgeenien (mieshormoni) antaminen: androgeenit parantavat veren määrää noin 50 prosentilla AF -potilaista. Varhaisin vaste on punasoluissa, ja hemoglobiiniarvon nousu tapahtuu yleensä ensimmäisen tai kahden hoitokuukauden aikana. Vaste valkosolujen määrään ja verihiutaleiden määrään vaihtelee. Verihiutalereaktiot ovat yleensä epätäydellisiä ja ne voidaan havaita vasta usean kuukauden hoidon aikana. Paraneminen on yleensä suurin punasolujen määrässä. Resistenssi terapiaa kohtaan voi kehittyä ajan myötä.
• Hematopoieettiset kasvutekijät: granulosyyttien pesäkkeitä stimuloiva tekijä (G-CSF) voi parantaa neutrofiilien määrää joillakin ihmisillä. Yleensä käytetään vain samanaikaisten sairauksien tukemiseen.
• Hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT): ainoa terapeuttinen hoito AF: n hematologisille ilmenemismuodoille. Luovuttajan kantasoluja voidaan saada luuytimestä, perifeerisestä verestä tai napanuorasta.
• Syövänhoito: Pahanlaatuisten kasvainten hoito on haastavaa, koska kemoterapiaan ja säteilyyn liittyvä lisääntynyt myrkyllisyys johtuu Fanconin anemiasta. Varovaisuutta on noudatettava keskuksissa, joilla on kokemusta AF -potilaiden hoidosta.

Leikkaus voi olla tarpeen luuston epämuodostumien, kuten peukalojen ja kyynärvarren luut, sydänviat ja ruoansulatuskanavan häiriöt, kuten henkitorven ruokatorven fisteli tai ruokatorven atresia, ja peräaukko atresia.

Tietyt kemikaalit voivat lisätä kromosomipoikkeavuuksien riskiä AF -potilailla, ja niitä tulisi välttää aina kun mahdollista. Näitä kemikaaleja ovat tupakansavu, formaldehydi, rikkakasvien torjunta -aineet ja orgaaniset liuottimet, kuten bensiini tai maalin ohenne.

Geneettistä neuvontaa suositellaan potilaille ja heidän perheilleen.