Martin-Bellin oireyhtymä: mikä se on, merkit ja oireet, hoito, ennuste

yleistä tietoa

Martin Bellin oireyhtymä (hauras X -oireyhtymä) On perinnöllinen sairaus, jolle on ominaista kohtalainen henkinen kehitysvamma pojilla ja tytöillä. Vaikuttavilla pojilla on joskus muita fyysisiä piirteitä, kuten suuri pää, pitkät kasvot, ulkonevat otsa ja leuka, ulkonevat korvat ja suuret kivekset, mutta nämä merkit kehittyvät ajan myötä eivätkä välttämättä näy vasta seksuaalisessa toiminnassa kypsyminen. Moottorin ja kielen viiveet ovat yleensä läsnä, mutta ajan myötä ne tulevat ilmeisemmiksi. Käyttäytymishäiriöt, mukaan lukien autistinen käyttäytyminen, ovat yhteisiä molemmille sukupuolille.

Fragile X -oireyhtymää on todettu kaikissa suurissa etnisissä ryhmissä ja roduissa, ja se johtuu geenin epänormaalisuudesta (mutaatiosta) FMR1. FMR1 Onko X -kromosomissa sijaitseva geeni, joka tuottaa FMRP -nimistä proteiinia, joka on välttämätön solujen moitteettomalle toiminnalle. Oireyhtymä on tullut tunnetuksi hauraana X -oireyhtymänä, koska jotkut ihmiset häiriö löysi osan X -kromosomistaan, joka näytti olevan rikki (vaikkakaan ei täysin irrotettu). Myöhemmin kävi ilmi, että geeni 

FMR1 sijaitsee juuri siellä, missä X -kromosomi näyttää olevan "hauras" sairailla yksilöillä.

Ihmissolujen ytimessä olevat kromosomit kantavat jokaisen ihmisen geneettistä tietoa. Ihmiskehon soluissa on yleensä 46 kromosomia. Ihmisen kromosomien parit on numeroitu 1-22, ja sukupuolikromosomit on merkitty X: llä ja Y: llä. Miehillä on yksi X- ja yksi Y -kromosomi, kun taas naisilla on kaksi X -kromosomia. Jokaisella kromosomilla on lyhyt varsi, merkitty "p", ja pitkä varsi, merkitty "q". Kromosomit on edelleen jaettu useisiin numeroituihin vyöhykkeisiin. Esimerkiksi "kromosomi Xq27.3" viittaa kaistaan ​​27.3 X -kromosomin pitkällä varrella, jossa geeni sijaitsee FMR1. Numeroidut raidat osoittavat kussakin kromosomissa olevien tuhansien geenien sijainnin.

X-sidoksissa olevat hallitsevat häiriöt, kuten hauras X-oireyhtymä, johtuvat epänormaalista geenistä, joka sijaitsee X-kromosomissa. Naiset, joilla on epänormaali geeni, voivat vaikuttaa tähän häiriöön. Miehet ovat yleensä vakavammin sairaita kuin naiset.

Se on genomin tuottaman proteiinin puuttuminen tai vakava väheneminen FMR1, FMRP, aiheuttaa Martin-Bellin oireyhtymää. Geenimutaatio FMR1 aiheuttaa FMRP: n menetyksen tai vähenemisen. Lähes kaikilla kärsineillä yksilöillä on epävakaus geenissä, mikä johtaa sytosiini-guaniini-guani (CHG) -trinukleotiditoisto-nimisen geenin osan kopiomäärän kasvuun. Jos toistoja on yli 200, tapahtuu epänormaaleja kemiallisia muutoksia FMR1, nimeltään metylaatio. CHG-toistoalueen laajentuminen yli 200 toistoon yhdessä "täydelliseksi mutaatioksi" kutsutun geenin metylaation kanssa aiheuttaa FMRP: n menetyksen, mikä johtaa Martin-Bellin oireyhtymään. Tauti on yleisempi miehillä ja on vakavampi heillä.

Mutaatiot sisään FMR1 epätavallinen verrattuna muissa geeneissä esiintyviin mutaatioihin. Joillakin ihmisillä on 55-200 CHG-toistoa, joita kutsutaan "esittelyiksi", yleensä ilman Martin-Bellin oireyhtymään liittyviä oireita. Näillä ihmisillä on kuitenkin riski saada lapsia tai lastenlapsia, joilla on Martin-Bellin oireyhtymä, sekä riski saada kaksi aikuisikään liittyvät häiriöt, hauras X-sidottu vapina / ataksia -oireyhtymä ja ensisijainen munasarja epäonnistuminen. Näitä sairauksia on kutsuttu FMR1-sairauksiin. (Lue tämän artikkelin "Syyt ja oireet liittyvät häiriöt" -osiot saada yksityiskohtaisempia selityksiä alustavista arvioista ja lyhyt kuvaus näistä rikkomuksista, liittyvä FMR1).

Merkit ja oireet

Martin-Bellin oireyhtymälle on ominaista lievä henkinen kehitysvamma miehillä ja naisilla. Sairastuneiden miesten fyysiset ominaisuudet ovat vaihtelevia, eivätkä ne välttämättä näy ennen murrosikää. Näitä oireita voivat olla:

• iso pää;
• pitkä naama;
• ulkoneva otsa ja leuka;
• ulkonevat korvat;
• löysät nivelet;
• suuret kivekset.

Muita oireita voivat olla:

• lättäjalka;
• usein korvatulehdukset;
• alhainen lihasääni;
• pitkät kapeat kasvot;
• korkea holvattu kitalaki;
• hammasongelmat;
• strabismus;
• sydänongelmat, mukaan lukien mitraaliläpän prolapsi.

Joillakin potilailla saattaa myös esiintyä moottorin kehityksen viivästymistä, yliaktiivisuutta, käyttäytymisongelmia, kärki kävelemistä ja / tai episodisia kohtauksia. Autistinen käyttäytyminen on myös yleistä, kuten huono silmäkosketus, käden taputus ja / tai itsestään stimuloiva käyttäytyminen. Moottorin ja kielen viiveet ovat yleensä läsnä, mutta ajan myötä ne tulevat entistä selvemmiksi.

Syyt

Kuten edellä mainittiin, Martin Bellin oireyhtymä (Fragile X -oireyhtymä) johtuu geenin mutaatiosta FMR1sijaitsee X -kromosomissa kohdassa Xq27.3. Ihmisillä, joilla on hauras X -oireyhtymä, on lähes aina (yli 99% tapauksista) täydellinen geenimutaatio FMR1, mikä tarkoittaa, että heillä on yli 200 CHH -toistoa ja epänormaali geenimetylaatio. Metylaatio on kemiallinen muutos DNA: ssa, joka kantaa geenin geneettistä koodia, ja oireyhtymään liittyvä epänormaali metylaatio Martin-Bell johtaa siihen, että geeni ei pysty tuottamaan FMRP: tä, joka on FMR1-geenin tuottama proteiini, joka on välttämätön normaalille kehitystä.

Harvoissa tapauksissa joillakin oireyhtymästä kärsivistä potilaista puuttuu osa tai kaikki geeni FMR1 johtuen DNA -deleetiosta X -kromosomissa, jossa FMR1 sijaitsee, ja joilla on tämä oireyhtymä, koska niiden solut eivät tuota FMRP: tä. Erittäin harvinaisilla potilailla, joilla on sairaus, on havaittu olevan mutaatio yhdessä DNA-emäksessä (nimeltään pistemutaatiot), mikä johtaa FMRP: n puutteeseen tai vikaan. FMRP osallistuu aivojen neuronien (hermosolujen) välisten yhteyksien luomiseen. Tämän proteiinin puuttuminen tai vakava lasku johtaa Martin-Bellin oireyhtymän oireisiin.

Esimutaatioilla (alustavat mutaatiot) on 55-200 CHG-toistoa ja ne ovat mahdollisesti epävakaita. Yksilöt, joilla on geenien esiputuointi FMR1heillä ei ole Martin-Bellin oireyhtymää, mutta aikuisilla on riski saada herkkä X-vapina / ataksia -oireyhtymä ja primaarinen munasarjojen vajaatoiminta.

Esimutaatiot voivat siirtyä sukupolvelta toiselle epävakaiksi ja täydellisiksi mutaatioita, mutta epävakauden riski on erilainen riippuen siitä, onko esimutaatio nainen vai mies lattia. Naisilla, joilla on ennalta mutaatio FMR1-geeni, on riski saada vauva, jolla on Martin-Bellin oireyhtymä, koska CHH-toistojen määrä voi kasvaa, kun geeni siirretään seuraavalle sukupolvelle. Mitä enemmän kopioita CHH: sta on esiputuoinnissa, sitä todennäköisemmin ne kasvavat ja niistä tulee täydellinen mutaatio, joka aiheuttaa oireyhtymän jälkeläisissä.

Kun esi-mutatoituneet urokset lisääntyvät, heidän uroslapsensa eivät ole vaarassa periä esi-mutaatiota, koska isät eivät välitä X-kromosomia pojilleen. Sitä vastoin naiset, joiden isillä on esi-mutaatio, perivät sen aina, ja näin ollen esipuhdistuneiden miesten lapsenlapset ovat vaarassa kehittää hauraan X-oireyhtymän. Koska esittely on suhteellisen vakaa, kun se siirtyy isältä tyttärelle, hauraa X -oireyhtymä tuskin vaikuttaa lähes koskaan. Heidän lapsensa ovat kuitenkin suuremmassa vaarassa, koska esittely voi olla epävakaa siirrettäessä seuraavalle sukupolvelle.

Normaalit geenit FMR1 on noin 5–44 CHG-toistoa, ja tämä luku pysyy vakaana sukupolvelta toiselle. Joskus joillakin 45-54 toistoa saavilla ihmisillä on jonkin verran epävakautta, joten näillä ihmisillä on muutama (tai vähemmän) toistoa kuin vanhemmillaan. FMR1 -toistojen määrää välillä 45 ja 54 kutsutaan "välivaiheeksi" tai "harmaaksi alueeksi", mutta tämä on merkityksetöntä. epävakaus ei johda Martin-Bellin oireyhtymän tai häiriöiden ilmaantumiseen, liittyvä FMR1. CHG: n välitason toistotaajuuden katsotaan edelleen olevan normaalilla toistoalueella.

Vaikuttavat populaatiot

Martin Bellin oireyhtymä vaikuttaa noin yhdelle 4000 miehestä ja yhdelle 6000-8000 naisesta; eli tauti vaikuttaa noin kaksi kertaa enemmän miehiin kuin naisiin. Kuitenkin noin neljä kertaa enemmän naisia ​​kantaa muutettua geeniä kuin miehet (1: 250 naista ja 1: 1000 miestä). Fragile X -oireyhtymää on todettu kaikilla suurilla etnisillä ryhmillä ja roduilla.

Oireelliset häiriöt

Geenien esittely FMR1 liittyy kahteen muuhun häiriöön, ja näitä tiloja kutsutaan häiriöiksi, jotka liittyvät FMR1. Kaikille ihmisille, joilla on ennaltaehkäisy, ei kehity häiriöitä FMR1, mutta esiputoituminen lisää niiden kehittymisen riskiä.

1. Hauras X-kytketty vapina / ataksia -oireyhtymä jolle on tunnusomaista progressiiviset liikehäiriöt aikuisilla (ataksia) ja rytmiset tahattomat liikkeet (vapina), jotka vaikuttavat pääasiassa miehiin. Ihmisillä, joilla on tämä sairaus, on geenien esiputoituminen. FMR1 (55-200 toistoa CHG). Tämän oireyhtymän diagnosointi voi olla monimutkaista sen samankaltaisuuksien vuoksi muiden myöhäisten aikuisten sairauksien kanssa, kuten Parkinsonin tauti.
2. Liittyvä FMR1ensisijainen munasarjojen vajaatoiminta (PNI) määritelty vaihdevuodet alle 40-vuotiailla naisilla, joilla on geenimutaatio FMR1 (55-200 toistoa CHG). PJI: n riski presutaation kantajilla on noin 21%. Naisilla, joiden PNI on tuntematon, on 1/50 riski olla geenien esiputoitumisen kantajia FMR1.

Jotkut seuraavien häiriöiden oireista voivat myös olla samanlaisia ​​kuin Martin-Bellin oireyhtymä. Vertailusta voi olla hyötyä differentiaalidiagnoosissa:

• Freiksin oireyhtymä harvinainen ja johtuu epänormaalista geenistä FMR2sijaitsee X -kromosomissa hyvin lähellä geenikohtaa FMR1. Normaali geeni FMR2 sisältää 6-35 kopiota CCG: stä ja häiriöstä kärsivillä ihmisillä on yli 200 CCG-kopiota geenissä FMR2. Geenivaikutus FMR2 35-200 kappaletta, CCG: tä ei ole vielä tunnistettu, luultavasti siksi, että häiriö on lievä. Freiksin oireyhtymän yleisiä oireita ovat lievä kehitysvamma ja mahdolliset kehitysviiveet.
• Renpenningin oireyhtymä on yksi kromosomaalisista X: hen liittyvistä mielenterveyshäiriöistä, joka vaikuttaa pojiin, melkein tyttöjä lukuun ottamatta. On hyvin harvinaista, että tytöillä on tämä oireyhtymä. Sille on ominaista vaikea henkinen kehitysvamma, lyhytkasvuisuus, pieni pää (mikrokefalia) ja pienet kivekset. Kehitysviive esiintyy Renpenningin oireyhtymän varhaisessa vaiheessa, kun lapset oppivat kävelemään 2-3-vuotiaana ja voivat lausua yksinkertaisia ​​sanoja 3-4-vuotiaana. Vaikka sairas poika voi näyttää fyysisesti normaalilta, hänen päänsä ympärysmitta ja korkeus ovat normaalilla alemmalla alueella. Murrosiän jälkeen kivekset ovat tavallista pienempiä. Diagnoosi on erittäin vaikea, varsinkin jos perheessä on vain yksi kehitysvammainen henkilö. Diagnoosin tulee perustua todisteisiin perinnöstä X-kromosomin ominaisuutena ja määritykseen siitä, että kyseinen geeni sijaitsee X-kromosomin lyhyellä varrella (kohdassa Xp11.1-p11.4).

Diagnostiikka

Yli 99%: lla ihmisistä, joilla on Martin-Bellin oireyhtymä, on täydellinen mutaatio (yli 200 CHH-toistoa ja epänormaali metylaatio) geenissä FMR1. Molekulaarista geneettistä testausta käytetään määrittämään CHG -toistojen määrä FMR1 -geenissä ja FMR1 -geenin metylaatiotilan määrittämiseksi testausta käytetään usein laajennetun alueen tunnistamiseen CHG.

Kromosomianalyysiä käyttäen erityisiä tekniikoita herkkien alueiden indusoimiseksi kromosomeissa käytettiin kerran Martin-Bellin oireyhtymän diagnosointiin, mutta sitä ei enää käytetä tähän tarkoitukseen. Hauras X -oireyhtymä on toinen nimi, joka annetaan tälle ehdolle, koska jotkut sairastuneista ihmisistä, X -kromosomi näytti siltä, ​​että se olisi "rikkoutunut" ja pienintäkään pidetty yhdessä yhteydet. Tätä menetelmää ei enää käytetä tämän oireyhtymän diagnosoinnissa, koska se on vähemmän tarkka ja kallis kuin molekyylimenetelmät.

Vakiohoidot

Martin Bellin oireyhtymään on monia hoitoja, jotka voivat parantaa sairaiden ihmisten ja heidän perheidensä elämää. Näitä ovat erityisopetus, puhekoulutus, ammatillinen ja aistillinen integrointi sekä käyttäytymisen muuttamisohjelmat. Koulutustoimien, terapian ja tuen avulla kaikki Martin-Bellin oireyhtymää sairastavat voivat edistyä. Lisähoito voi riippua potilaan erityisistä oireista. Geneettistä neuvontaa suositellaan myös kärsiville henkilöille ja heidän perheilleen.

Yhdysvalloissa ja ympäri maailmaa on monia klinikoita, jotka hoitavat Fragile X -oireyhtymää. Nämä klinikat ovat erikoistuneet oireyhtymän hoitoon, hoitoon ja tukeen, ja ne voivat auttaa vanhempia valitsemaan lääkkeitä tiettyjen oireiden hoitoon. Uusia lääkkeitä tulee todennäköisesti potilaiden hoitoon, ja erikoistuneet klinikat voivat auttaa vanhempia ajantasaisilla tiedoilla.

Ennuste

Hauraan X -oireyhtymän omaavien ihmisten elinajanodote on yleensä normaali. Monet sairastuneet ovat aktiivisia ja terveitä. Jotkut ihmiset ovat alttiimpia erilaisille sairauksille, kuten korvatulehduksille ja / tai epileptiset kohtaukset. Säännölliset tarkastukset ja tietoisuus lisääntyneistä terveysriskeistä voivat parantaa potilaiden ennustetta.