Vaahterasiirappitauti: mikä se on, syyt, oireet, hoito, ennuste

Mikä on vaahterasiirappitauti?

Vaahterasiirappitauti (leucinosis, haaraketjuinen ketonuria, vaahterasiirappia haiseva virtsatauti) On harvinainen geneettinen sairaus, jolle on ominaista entsyymikompleksin (haarautuneen ketjun alfa-ketohappodehydrogenaasi) puute, joka on tarpeen leusiinin, isoleusiinin ja valiinin hajoamiseen (aineenvaihduntaan) kehon kolmen haarautuneen ketjun aminohapossa (BCAA). Tämän aineenvaihdunnan puutteen seurauksena kaikki kolme BCAA: ta sekä monet niiden myrkyllisistä sivutuotteista (erityisesti niitä vastaavista orgaanisista hapoista) kertyvät liikaa. Taudin klassisessa vakavassa muodossa BCAA -pitoisuudet plasmassa alkavat nousta muutamassa tunnissa syntymästä. Jos oireita ei hoideta, oireet alkavat näkyä usein ensimmäisten 24-48 tunnin aikana.

Manifestaatiot alkavat epäspesifisillä lisääntyneen neurologisen toimintahäiriön oireilla ja sisältävät letargiaa, ärtyneisyyttä ja huonoa ravintoa. jota seurasivat pian fokusaliset neurologiset oireet, kuten epänormaalit liikkeet, lisääntynyt spastisuus ja pian sen jälkeen epilepsia ja kooma. Jos hoitamatonta, etenevä aivovaurio on väistämätön, ja kuolema tapahtuu yleensä viikkojen tai kuukausien kuluessa. Ainoa erityinen piirre, joka on ainutlaatuinen taudille, on ominaisen hajun muodostuminen vaahterasiirappia, joka löytyy helpoimmin virtsasta ja korvavahasta ja voi haistaa parin päivän sisällä vauvan syntymän jälkeen. Myrkyllisyys johtuu leusiinin vahingollisista vaikutuksista aivoihin, johon liittyy vakava ketoasidoosi, joka aiheutuu kolmen haaraketjuisen ketohapon (BCKA) kertymisestä.

Häiriötä voidaan hoitaa menestyksekkäästi erityisruokavaliolla, jossa kolme BCAA: ta ovat tiukasti hallinnassa. Kuitenkin myös hoidon jälkeen kaikenikäisille potilaille, joilla on vaahterasiirappitauti, on edelleen suuri riski sairastua akuuttiin aineenvaihdunnan dekompensaatio (metaboliset kriisit), joka johtuu usein infektiosta, traumasta, syömisen kieltämisestä (paasto) tai jopa psyykkistä stressiä. Näiden jaksojen aikana aminohappotasot nousevat nopeasti, äkillisesti, mikä vaatii välitöntä lääkärinhoitoa.

Tätä tautia on kolme tai mahdollisesti neljä tyyppiä: klassinen; välityyppi, ajoittainen tyyppi ja mahdollisesti tiamiinille reagoiva tyyppi. Jokaisella vaahterasiirappitaudin eri alatyypillä on erilaiset entsyymijäämän aktiivisuustasot, jotka aiheuttavat vaihtelevaa vakavuutta ja alkamisikää. Kaikki muodot periytyvät autosomaalisesti resessiivisellä tavalla.

Merkit ja oireet

Vaahterasiirappitaudin oireet ja vakavuus vaihtelevat suuresti potilaasta toiseen ja ovat suuresti riippuvaisia ​​entsyymijäämän aktiivisuudesta.

Klassinen muoto tauti on yleisin ja vakavin taudin muoto, jolle on tunnusomaista entsyymiaktiivisuuden puute. Useimmilla lapsilla, joilla on klassinen sairaus, tuskin havaittavia esiintyy 2-3 päivän kuluessa. epäspesifiset oireet; Näitä ovat huono pullo tai imetys ja lisääntynyt uneliaisuus ja ärtyneisyys. Kun ruokinta vähenee, lapsen tila heikkenee edelleen, keskipisteenä neurologiset oireet, mukaan lukien epänormaalit liikkeet, sekä kohonnut verenpaine ja spastisuus, etenee epilepsia ja kooma.

Voi esiintyä tilapäisiä äärimmäisen hypotension jaksoja. Viime kädessä keskushermoston toiminta on heikentynyt, ja hengitysvajaus ja kuolema tapahtuvat. Kun varhaiset oireet ilmaantuvat, vaahterasiirapin tuoksu voidaan havaita seerumista, hikeestä ja virtsasta. Se on peräisin yhdestä orgaanisesta BCKA -haposta, joka on peräisin vastaavista BCAA -yhdisteistä, jotka kertyvät, kun häiriö poistuu hallinnasta. Hajua ei yleensä voida havaita metabolisen vakauden aikana.

Hoidon ja häiriön vakauttamisen jälkeen äkillinen tai asteittainen uusiutuminen uhkaa eliniän. metabolinen dekompensaatio, jonka seurauksena kaikki oireet, jotka ovat tyypillisiä hoitamattomille tapauksille, palaavat sairaus. BCAA: n ruuan saantia on valvottava tarkasti. Mutta jopa ilman muutoksia ruokavaliossa voi esiintyä metabolisia kriisejä, jotka johtuvat epätasapainosta luontainen entsyymijäämäaktiivisuus ja lisääntynyt BCAA -proteiinin vapautuminen kudoksista lisääntyneen hajoamisen vuoksi (katabolia). Katabolian lisääntyminen voi tapahtua huomaamatta tai kehittyä nopeasti minkä tahansa aikana metabolinen stressi, mukaan lukien infektio, vaikka se olisi hyvin lievää, psyykkistä tai fyysistä stressiä, vammoja tai nälkää. Näille jaksoille on tunnusomaista oireiden puhkeaminen, jotka ovat tyypillisiä hoitamattomille tapauksille ja johtuvat kohonneista BCAA -arvoista, erityisesti leusiinista ja kolmesta siihen liittyvästä BCKA: sta. Jokainen jakso voi muuttua metaboliseksi kriisiksi, ja sitä tulisi kohdella yhtä voimakkaasti kuin vastasyntyneen jaksoa. Ihmiset, joilla on klassinen sairaus, voivat olla kehitysvammaisia ​​ja heillä voi olla erilaisia ​​käyttäytymisongelmia, mukaan lukien Tarkkaavaisuus-ja ylivilkkaushäiriö (ADHD), impulsiivisuus, ahdistuneisuus ja / tai masennus ja epilepsia.

Muita klassisen häiriön komplikaatioita ovat yleistynyt luukato (osteoporoosi), joka voi altistaa murtumille ja tulehduksille haima (haimatulehdus). Joillekin ihmisille voi kehittyä lisääntynyt paine kallossa (kallonsisäinen verenpaine), joka aiheuttaa päänsärkyä, johon liittyy joskus pahoinvointia ja oksentelua.

Välimuoto häiriölle on ominaista korkeampi entsyymijäämän aktiivisuus kuin klassisessa muodossa. Kiilasiirappitaudin puhkeaminen ja oireet voivat olla vastasyntyneitä, mutta useimmilla lapsilla diagnosoidaan tauti 5 kuukauden ja 7 vuoden välillä. Oireet, kun niitä esiintyy, ovat samanlaisia ​​kuin klassisessa muodossa ja voivat sisältää:

• letargia;
• ravitsemukselliset ongelmat;
• huono kasvu;
• ataksia;
• akuutit metaboliset kriisit, jotka johtavat kohtauksiin, koomaan, aivovaurioihin ja harvinaisissa tapauksissa hengenvaarallisiin neurologisiin komplikaatioihin.

On huomattava, että potilaat, joilla on välimuodot, ovat alttiita samanlaisille neurologisille komplikaatioille ja äärimmäisille asidoosipotilaina, joilla on klassinen taudityyppi. Korvavahalla, hikillä ja virtsalla on ominainen vaahterasiirapin tuoksu. Jotkut sairaat lapset voivat pysyä oireettomina myöhemmässä elämässä.

Ajoittainen tyyppi taudille on yleensä ominaista normaali kasvu ja henkinen kehitys, ja sairaat ihmiset voivat usein sietää normaaleja proteiinipitoisuuksia ruokavaliossaan. Oireet laukaisevat samat stressitekijät kuin klassisessa tyypissä. Tiamiinille herkkä taudin muoto reagoi tiamiini (B1 -vitamiini) -hoitoon. Tiamiinilla on rooli BCAA -entsyymikompleksissa. Tiamiinivasteisen häiriön oireet ja kliininen kulku muistuttavat välityyppistä tautia ja ovat harvoin läsnä vastasyntyneen aikana. Vaikuttavat lapset reagoivat suuriin tiamiiniannoksiin, mikä lisää entsyymin jäännösaktiivisuutta. Yksikään tiamiinille herkkä henkilö ei ole saanut hoitoa pelkästään tiamiinilla - useimmat pitävät kiinni tiamiinin yhdistelmästä osittain rajoitetun proteiiniruokavalion kanssa.

Syyt

Häiriö johtuu muutoksista (mutaatioista) yhdessä kolmesta eri geenistä: BCKDHA, BCKDHB ja DBT. Näiden geenien mutaatiot johtavat haarautuneen ketjun monimutkaisten alfa-ketohappodehydrogenaasientsyymien (BCKAD) puuttumiseen tai aktiivisuuden vähenemiseen ihmisissä. Nämä entsyymit ovat vastuussa haarautuneiden aminohappojen leusiinin, isoleusiinin ja valiinin hajottamisesta, joita esiintyy kaikissa proteiineissa. Näiden aminohappojen ja niiden myrkyllisten sivutuotteiden (ketohapot) kertyminen johtaa vakaviin vaahterasiirappitauteihin liittyviin terveysongelmiin. Näiden aminohappojen toksisuus rajoittuu leusiiniin; itse asiassa valiini ja isoleusiini määrätään usein hoidon aikana. Vastaavien ketohappojen kertyminen johtaa metaboliseen asidoosiin.

Häiriö seuraa autosomaalista resessiivistä perintöä. Resessiivisiä geneettisiä häiriöitä esiintyy, kun henkilö perii toimimattoman geenin kustakin vanhemmasta. Jos henkilö saa sairauteen yhden toimivan geenin ja yhden ei-toimivan geenin, hän on taudin kantaja, mutta yleensä oireeton. Riski, että molemmat kantaja-vanhemmat siirtävät toimimattoman geenin ja saavat siksi sairaan lapsen, on 25% jokaisen raskauden aikana. Riski saada kantajalapsia, kuten vanhemmat, on 50% jokaisen raskauden aikana. Todennäköisyys, että lapsi saa työgeenejä molemmilta vanhemmilta, on 25%. Riski on sama miehillä ja naisilla.

Vaikuttavat populaatiot

Yleisen väestön ilmaantuvuuden arvioidaan olevan 1 185 000 syntyneestä. Vanhemmat, jotka ovat lähisukulaisia ​​(veren sisarukset), ovat todennäköisempiä kuin etuyhteydettömät vanhemmat vanhemmilla, joilla on sama epänormaali geeni, mikä lisää riskiä saada lapsia, joilla on resessiivinen geneettinen geeni häiriö.

Oireelliset häiriöt

Seuraavien häiriöiden oireet voivat olla samanlaisia ​​kuin vaahterasiirappitaudin oireet. Vertailusta voi olla hyötyä differentiaalidiagnoosissa.

• Ureakierron häiriöt ovat ryhmä harvinaisia ​​häiriöitä, jotka vaikuttavat ureakiertoon, sarja biokemiallisia prosesseja, joissa typpi muuttuu ureaksi ja erittyy virtsaan. Kaikkien ureakierron häiriöiden oireet vaihtelevat vakavuudeltaan ja ovat seurausta ammoniakin liiallisesta kertymisestä vereen ja kehon kudoksiin (hyperammonemia). Yleisiä oireita ovat mm ruokahalun puute, oksentelu, uneliaisuus, epilepsia ja / tai kenelle. Häiriön yhteydessä maksa voi suurentua (hepatomegalia), hengenvaarallisia komplikaatioita voi esiintyä. Ureakiertohäiriöihin kuuluu ornitiinitranskarbamylaasin puute: karbamoyylifosfaattisyntetaasin puute; argininosukkinaattisyntetaasin puute (citrullinemia); argininosukkinaattilyaasin puute; arginaasin puute (argininemia); ja N-asetyyliglutamaattisyntetaasin puute.
• Propionihappo on harvinainen autosomaalinen resessiivisesti periytyvä aineenvaihduntahäiriö, joka johtuu puutteesta propionyyli-CoA-karboksylaasientsyymi, yksi entsyymeistä, joita tarvitaan tiettyjen hajoamiseen aminohappoja. Oireet ilmenevät useimmiten elämän ensimmäisten viikkojen aikana ja voivat sisältää hypotensiota, huonoa ravitsemusta, oksentelu, kuivuminen ja kouristukset, joihin liittyy paheneva metabolinen asidoosi ja usein hyperammonemia. Vaarallisia komplikaatioita ja koomaa esiintyy ilman asianmukaista hoitoa. Lievemmissä tapauksissa tauti voi ilmetä vasta lapsenkengissä ja siihen voi liittyä lievempiä oireita ja merkkejä.
• Metyylimalonihappo (MMA) on harvinainen synnynnäinen metabolinen virhe, jossa ihmisillä on ongelmia tiettyjen proteiinien ja rasvojen metaboloinnissa ruoassa. Oireet alkavat yleensä varhaislapsuudessa, mutta voivat pysyä piilevinä aikuisuuteen asti. Sairauden aikana potilaille voi kehittyä henkinen kehitysvamma, krooninen munuaissairaus, haimatulehdus ja ravitsemuksellisia ongelmia. Useiden eri geenien mutaatiot voivat aiheuttaa MMA: ta, ja siksi jokainen tyyppi vaatii erilaisia ​​hoitoja. Hoidon tukipilari on tiettyjen aminohappojen huolellisesti tasapainoinen ruokavaliorajoitus; nimittäin metioniini, treoniini, isoleusiini ja valiini. Jotkut vaativat erityisiä kobalamiinin muotoja (B -vitamiinia12). Kaikki MMA: t ovat autosomaalisia resessiivisiä geneettisiä häiriöitä, ja ne voivat johtua viiden eri geenin mutaatioista: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE ja MUT.
• Glysiinin enkefalopatia on synnynnäinen metabolinen virhe, jolle on tunnusomaista suuret määrät aminohappoa glysiiniä kertynyt vereen ja erityisesti aivo -selkäydinnesteeseen (CSF). Metabolinen lohko tapahtuu, kun glysiini muutetaan pienemmiksi molekyyleiksi. Tälle häiriölle on neljä muotoa: suhteellisen yleinen vastasyntyneen muoto, lapsenmuoto, lievä episodinen muoto ja myöhäinen puhkeaminen. Taudin yleisiä oireita ovat hypotensio, kohtaukset, selittämätön kooma ja kehityshäiriöt vastasyntyneillä ja imeväisillä. Metabolinen asidoosi ei ole tämän häiriön ominaisuus.

Diagnostiikka

Vaahterasiirappitaudin diagnoosi perustuu sukutaulun analyysiin, historiatietojen arviointiin, kliinisiin ilmenemismuotoihin, aminohappojen leusiinin, isoleusiinin tason analyysin tuloksiin, valiini veressä laskemalla leusiini / alaniinisuhde, määrittämällä orgaanisten happojen erittyminen munuaisten kautta-2-ketoisokaproiini, 2-keto-3-metyylivaleri, 2-ketoisokaproiini happoja. Tärkeimmät menetelmät diagnoosin vahvistamiseksi ovat biokemialliset menetelmät: tandem-massaspektrometria (MS / MS), aminohappoanalyysi, kaasukromatografia-massaspektrometria.

Diagnoosin ja lääketieteellisen geneettisen neuvonnan vahvistamiseksi suoritetaan molekyyligeeninen tutkimus.

Seuraavat lapsiryhmät tutkitaan häiriön varalta:

• kaikenikäiset lapset perheistä, joilla on tämä sairaus (ensinnäkin potilaan veljet ja sisaret);
• elämän ensimmäisten päivien ja viikkojen / kuukausien lapset, joilla on tietyn ajanjakson (joskus hyvin lyhyen, 1-2 päivän kuluessa) jälkeen tyydyttävä tila ruokahaluttomuus, oksentelu, ärtyneisyys tai uneliaisuus, hypotensio / dystonia, kouristukset, ataksia, kooma, metabolinen asidoosi, ketonuria, erityinen virtsan haju;
• kaiken ikäiset lapset ketoasidoosikriisissä;
• psykomotorisen kehityksen jälkeen jääneet lapset, joilla on epilepsia, heikentynyt lihasääni.

Taudin diagnoosin määrittämiseksi potilaille, joilla on taudin kliinisiä oireita, on harkittava erityisiä diagnostisia testejä (vahvuus A Oxfordin asteikolla):

• leusiinin, isoleusiinin, valiinin, alloisoleusiinin, alaniinin määrällinen määritys veressä;
• 2-keto-isokaproonisen, 2-keto-3-metyylivaleriinin kvantitatiivinen määrittäminen 2-keto-isovalerinen, 2-hydroksi-isovalerinen, 2-hydroksi-isokaproiini, 2-hydroksi-3-metyylivaleriinihappo virtsassa;
• mutaatioiden tunnistaminen geeneissä BCKDHA tai BCKDHB tai DBT.

Vakiohoidot

Klassisen, keskivaikean, ajoittaisen ja tiamiinivasteisen vaahterasiirappitaudin hoito koostuu kolmesta pääkomponentista:

1. Elinikäinen hoito hyväksyttävän ruokavalion ylläpitämiseksi;
2. Ylläpitää normaaleja aineenvaihduntaolosuhteita koko elämän ajan, mukaan lukien BCAA -tasot kehossa;
3. Välitön lääketieteellinen interventio aineenvaihduntakriisien varalta.

Ihmisten, joilla on häiriö, tulisi syödä proteiinipitoista ruokavaliota, joka rajoittaa haarautuneen ketjun aminohappojen määrää. Proteiinin rajoittaminen tulisi aloittaa mahdollisimman pian syntymän jälkeen vauvan oikean kasvun ja kehityksen edistämiseksi. Saatavilla on keinotekoisia (synteettisiä) kaavoja, jotka tarjoavat kaikki ravintoaineet, joita tarvitaan asianmukaiseen kasvuun ja kehitykseen, mutta jotka eivät sisällä leusiinia, isoleusiinia ja valiinia. Ruokavalio on jatkuva tasapaino riittävän ruoan, proteiinin ja BCAA: iden tarjoamisen välillä normaalin kasvun tukemiseksi ja kehitys ja toisaalta yritys varmistaa, että potilaan tila ja biokemia pysyvät terapeuttisella alueella toinen. Erityisen tärkeää on rajoittaa leusiinin määrää ruokavaliossa. Kolme aminohappoa ovat välttämättömiä ravintoaineita. Niitä lisätään ruokavalioon erikseen pieninä määrinä niiden plasmatasoista riippuen. Leusiinin, isoleusiinin ja valiinin määrä, jonka lapsi voi sietää, riippuu entsyymin jäännösaktiivisuudesta. Sairastuneita lapsia on seurattava säännöllisesti sen varmistamiseksi, että heidän ruokavalionsa on riittävä ja että aminohappotasot pysyvät hyväksyttävissä normaaleissa rajoissa.

Jotkut lääkärit suosittelevat kokeellista tiamiinihoitoa sen määrittämiseksi, reagoiko potilas tiamiiniin. Kukaan taudista kärsivä ei kuitenkaan saanut hoitoa yksinomaan tiamiinilla.

Vaikka potilaat noudattavat tiukasti erityisruokavaliota, metabolisen kriisin riski on aina olemassa. Metabolisen kriisin jaksot vaativat välitöntä lääketieteellistä apua BCAA -yhdisteiden, erityisesti leusiinin, alentamiseksi veressä. Leusiinipitoisuuden alentamiseksi veriplasmassa käytetään erilaisia ​​menetelmiä, mukaan lukien dialyysi tai prosessi jossa veri poistetaan kehosta ja johdetaan suodattimen läpi ennen palauttamista kehoon (hemofiltraatio).

Metabolisten kriisien aggressiivisen hoidon tavoitteena on yrittää vähentää ja sitten kääntää proteiinikatabolian lisääntyminen, mikä on tällaisten jaksojen pääasiallinen syy. Tämä tarkoittaa sitä, että MITÄ tahansa menetelmä lisätä kaloreita, vähentää proteiinin kataboliaa (energian tarpeisiin) voi olla hyödyllistä. Tämä sisältää suuren glukoosin saannin laskimonsisäisen glukoosin kanssa, tarvittaessa lisäämällä "glukoosi-insuliinia", koska insuliinin tiedetään tehostavan endogeenistä proteiinisynteesiä. Laskimonsisäinen rasva on toinen tärkeä kalorien lähde. Lisäksi on tärkeää saada kaikki muut aminohapot riittävinä määrinä uuden proteiinin syntetisoimiseksi. Tämä saavutetaan käyttämällä IV-parenteraalista ravitsemusta harkiten käyttämällä leusiinittomia liuoksia. Monet sairaalat voivat käyttää yleisiä parenteraalisia ravitsemusratkaisuja, joista puuttuu haarautuneen ketjun aminohappo. Lisäksi insuliinia voidaan käyttää stimuloimaan metabolista prosessia, joka tunnetaan nimellä anabolismi. Anabolian aikana aminohappoja ja muita yhdisteitä syntetisoidaan uusien lihasten ja muiden proteiinien muodostamiseksi sekä valtava määrä muita yhdisteitä.

Muut hoidot ovat oireenmukaisia ​​ja tukevia.

Ennuste

Potilaiden henkisen kehityksen tilan ja tason ennuste riippuu monista tekijöistä: taudin muodosta ja siihen liittyvästä entsyymivirheen vakavuudesta; erityishoidon aloittamisen ajoitus ja riittävyys; ketoasidoosikriisien tehohoidon tehokkuus, joka johtaa aivoturvotukseen ja keskushermoston syvään vaurioitumiseen. Taudin ennuste on suhteellisen suotuisa varhaisen diagnoosin ja huolellisen aineenvaihdunnan hallinnan ansiosta.