Glysiinin enkefalopatia: mikä se on, oireet, hoito, ennuste

Mikä on glysiinin enkefalopatia?

Glysiinin enkefalopatia (tai ei-ketoottinen hyperglykemia, lyh. NKG) Onko harvinainen geneettinen aineenvaihduntahäiriö, joka johtuu entsyymijärjestelmän viasta, joka hajottaa aminohapon glysiinin, mikä johtaa glysiinin kertymiseen kudoksiin ja kehon nesteisiin. NCG: llä on klassinen muoto ja NCG: n muuttuva muoto. Myös klassinen muoto on jaettu vakavaan sairauteen tai heikentyneeseen (lievään) muotoon.

Merkit ja oireet

Glysiinin enkefalopatian vakava klassinen muoto ilmenee yleensä ensimmäisellä elinviikolla, jolloin lihasheikkous on heikko, letargia, kouristukset, kooma ja uniapneavaativat keinotekoista ilmanvaihtoa. Hengityslaite tarvitaan yleensä 10–20 päivää ennen kuin apnea paranee. Osa ihmisistä, joilla on vakava klassinen NCH, kuolee vastasyntyneen aikana, usein siksi, että tehohoitoa ei tueta. Kaikilla vaikeaa klassista glysiini -enkefalopatiaa sairastavilla lapsilla, jotka ovat selvinneet vastasyntyneestä, kehittyminen on viivästynyt vakavasti. Useimmat ihmiset eivät saavuta virstanpylvästä korkeammalle kuin tyypillinen 6 viikon ikäinen lapsi. Hyökkäykset pahenevat vähitellen ja niitä on vaikea hallita. Syöttövaikeuksia ja ortopedisiä ongelmia saattaa ilmetä. Hengitysteiden ylläpito heikkenee ajan myötä alhaisen lihasäänen vuoksi ja on usein kuoleman syy.

Heikentynyt klassinen NKH voi esiintyä vastasyntyneellä tai myöhemmin lapsena. Ilmeneminen vastasyntyneen aikana muistuttaa vakavaa klassista NKH: ta. Niillä, jotka ovat sairaita lapsena, voi olla alhainen lihasääni, letargia ja kouristukset. Ihmisillä, joilla on heikentynyt klassinen glysiini -enkefalopatia, kehitysvaihe vaihtelee. Kehitysviive voi vaihdella lievästä vakavaan. He voivat usein kävellä ja kehittää erilaisia ​​motorisia taitoja. Heillä on usein hyperaktiivisuutta ja käyttäytymisongelmia.

Kliininen kuva ihmisistä, joilla on vaihteleva NCH, muuttuu nopeasti. Esitys vaihtelee riippuen siitä, mikä geeni on mutatoitunut ja itse mutaatiosta. Erityisiä oireita voivat olla: spastisuuden tai tasapainon ongelmat, näköhermon ongelmat (optinen neuropatia), valkoisen aineen ongelmat aivojen heikkous, lisääntynyt vastustuskyky verenkiertoon keuhkoissa, hapon kertyminen vereen, lapsen saavuttamien taitojen menetys tai kouristukset. Useimmilla lapsilla on vain muutama näistä ongelmista.

Syyt

Klassinen glysiinin enkefalopatia johtuu geenimuunnoksista (mutaatioista) geeneissä, jotka koodaavat glysiinin katkaisuentsyymijärjestelmän komponentteja. Tämä entsyymijärjestelmä on vastuussa aminohapon glysiinin hajoamisesta kehossa. Kun glysiini ei toimi kunnolla, se kerääntyy elimistöön, mikä johtaa sairauksiin liittyviin oireisiin.

Glysiinin pilkkomisen entsyymijärjestelmä koostuu 4 proteiinista, geenin koodaama P-proteiini GLDC, Geenin koodaama H-proteiini GCSH, Geenin koodaama T-proteiini AMTja L-proteiinia. Mutaatiot sisään GLDC tai AMT aiheuttaa klassisen NCG: n. Useimmilla ihmisillä, joilla on klassinen NCH, on mutaatioita geenissä GLDC. Geenissä GCSH mutaatioita ei löytynyt.

Ihmisillä, joilla on riittämätön entsymaattinen aktiivisuus, mutta ilman mutaatiota GLDC tai AMT, glysiinin enkefalopatian muoto on vaihteleva. Taudin vaihteleva muoto johtuu seuraavista geenimutaatioista: LIAS, BOLA3, GLRX5, NFU1, ISCA2, IBA56, LIPT1 ja LIPT2.

Glysiinin enkefalopatia periytyy autosomaalisesti resessiivisellä perintötavalla, mikä tarkoittaa, että sairastuakseen henkilöllä on oltava patogeenisiä variantteja molemmissa aiheuttavan geenin kopioissa. Yksilöt, joilla on patogeeninen variantti vain yhdessä geenikopiossa, ovat taudin kantajia eivätkä he itse vaikuta niihin, mutta he voivat mahdollisesti saada sairaan lapsen, jos heidän kumppaninsa on myös kantaja. Jos molemmat vanhemmat ovat NKH: n kantajia, jokaisen raskauden aikana todennäköisyys, että NKH vaikuttaa vauvaan, on yksi neljästä.

Vaikuttavat populaatiot

NKH: n ilmaantuvuuden arvioidaan olevan noin yksi 76 000: sta. Tauti voi esiintyä minkä tahansa alkuperän ihmisillä.

Oireelliset häiriöt

Seuraavien sairauksien oireet voivat olla samanlaisia ​​kuin glysiinin enkefalopatian (ei-ketoottinen hyperglykemia, NKH) oireet. Vertailusta voi olla hyötyä differentiaalidiagnoosissa:

• Ketoottinen hyperglykemia: Propionihappokemia, metyylimalonihappoemia, isovalerihappoasidema ja B-ketotiolaasin puutos. Näillä potilailla glysiinipitoisuudet ovat kohonneet johtuen häiriöistä glysiinin pilkkomisentsyymijärjestelmään, mutta kliinisesti he eivät muistuta NCG: tä.
• Hyperglysinuria: perinnöllinen iminoglysinuria ja hyvänlaatuinen hyperglysinuria. Näillä potilailla on kohonnut virtsan glysiinipitoisuus.
• Pyridoksaalifosfaatin sairaudetkuten pyridoksaalifosfaatista riippuvainen enkefalopatia. Tauti muistuttaa NKH: ta, potilailla voi olla kohonnut glysiinipitoisuus. Heiltä puuttuu aktiivisuus B -vitamiinia6 (nimeltään pyridoksaalifosfaatti), joka on välttämätön yhdiste glysiinin pilkkomisentsyymin aktiivisuudelle.
• Ohimenevä NCG: Joillakin lapsilla, joilla on vakava aivovamma, on tilapäisesti kohonnut glysiinipitoisuus. Niillä ei ole geneettistä puutetta glysiinin pilkkomisentsyymijärjestelmässä. Niiden glysiinitasot laskevat spontaanisti, kun he toipuvat vammoista. Hypoksinen-iskeeminen vamma on yksi yleisimmistä syistä tähän.

Vastasyntyneitä tutkittaessa joillakin lapsilla oli erittäin korkea glysiinipitoisuus veressä. Heillä ei ole oireita. Niillä ei ole puutetta glysiinin pilkkomisentsyymiaktiivisuudessa tai mutaatiota GLDC tai AMT. Ne pysyvät oireettomina. Syy tähän ilmiöön on toistaiseksi tuntematon.

Diagnostiikka

Glysiinin enkefalopatian diagnosoinnissa tutkitaan aivo -selkäydinnesteen (CSF) ja plasman glysiinipitoisuuksia. Entsyymin riittämätön aktiivisuus lisää glysiinipitoisuutta plasmassa ja aivo -selkäydinnesteessä sekä lisää glysiinisuhdetta aivo -selkäydinnesteessä ja plasmassa. Korkeat glysiinipitoisuudet plasmassa ja virtsassa eivät ole yksinomaan sairautta. Korkea glysiinipitoisuus aivo -selkäydinnesteessä on kuitenkin voimakas merkki glysiinin enkefalopatiasta CSF -kontaminaatio verellä tai seerumilla voi aiheuttaa väärän lisäyksen glysiinissä aivo -selkäydinnesteessä nesteitä. Aivo -selkäydinneste glysiini on edullinen diagnostinen testi. Molekyylianalyysi on erinomainen vahvistustesti. Deleetioiden / päällekkäisyyksien sekvensoinnin ja analysoinnin avulla löydetään 98% alleeleista. Aivojen magneettikuvaus voi myös olla hyödyllinen, koska NCH -potilailla on tietty muutoskuvio.

Prenataalinen diagnoosi on saatavana myös silloin, kun perinnölliset mutaatiot ovat tiedossa.

Vakiohoidot

Glysiini -enkefalopatialle ei ole parannuskeinoa. On kuitenkin olemassa hoitoja, jotka voivat parantaa oireita.

Natriumbentsoaattia käytetään alentamaan seerumin glysiinitasoja. Bentsoaatti sitoutuu glysiiniin kehossa muodostaen hippuraattia, joka erittyy virtsaan. Tämä toimenpide vähentää kouristuksia ja lisää valppautta. Plasman glysiinipitoisuuksia on seurattava huolellisesti sen varmistamiseksi, että natriumbentsoaatti on tehokkaalla ja myrkyttömällä tasolla.

Dekstrometorfaania käytetään yleisesti kohtausten vähentämiseen ja keskittymisen parantamiseen. Dekstrometorfaani sitoutuu aivojen NMDA -reseptoreihin. Nämä reseptorit ovat ylikuormitettuja potilailla, joilla on NCH, koska aivojen glysiinipitoisuus on kohonnut. Glutamaatti on välittäjäaine, joka sitoutuu ensisijaisesti näihin reseptoreihin. Dekstrometorfaani sitoutuu NMDA -reseptoreihin estäen glutamaatin sitoutumisen reseptoriin. Ketamiini on toinen NMDA -reseptorin salpaaja, jota myös käytetään. Potilailla, joilla on heikentynyt NCH, dekstrometorfaanin käyttö voi auttaa huomiota ja koreaa, ja varhainen hoito bentsoaatilla voi parantaa kehitystä ja kohtauksia.

Kouristusten hallinta ihmisillä, joilla on vakava klassinen NCH, on vaikeaa ja vaatii yleensä useita rokotteita. Valproaattia ei suositella potilaille, joilla on glysiini -enkefalopatia, koska se estää glysiinin jäännöskatkaisuentsyymin aktiivisuutta. Vigabatriinia tulee käyttää harvoin, koska monilla NKH -lapsilla on ollut haittavaikutuksia.

Ennuste

Ennuste riippuu taudin vakavuudesta. Useimmilla potilailla, joilla on vastasyntyneen tai lapsen muotoja, on vakavia tuloksia. Vastasyntyneen muodossa varhainen kuolema tapahtuu joskus apnean vuoksi. Epätyypillisten tapausten ennuste vaihtelee.