Selkärangan lihasatrofia: mikä se on, hoito, lääkkeet, ennuste

Mikä on selkärangan lihasatrofia?

Selkärangan lihasten atrofia (SMA) on perinnöllisten sairauksien ryhmä, jolle on tunnusomaista tiettyjen selkäytimen hermosolujen menetys, joita kutsutaan motorisiin neuroneihin tai etusarvisoluihin. Motoriset neuronit (eli motoriset neuronit) vastaanottavat aivoista hermoimpulsseja selkäydin (aivorunko), ja puolestaan ​​välittää impulsseja lihakseen perifeerisen kautta hermoja. Motoristen neuronien menetys johtaa etenevään lihasheikkouteen ja rungon lähimpien lihasten (proksimaaliset lihakset), kuten hartioiden, lantion ja selän, tuhoutumiseen (surkastumiseen). Nämä lihakset ovat välttämättömiä ryömimiseen, kävelyyn, istumiseen ja pään hallintaan. Vakavammat SMA -tyypit voivat vaikuttaa nielemiseen ja hengitykseen liittyviin lihaksiin. SMA on jaettu alatyyppeihin alkamisen iän ja saavutetun maksimin perusteella. SMA -tyypit 0, 1, 2, 3 ja 4 periytyvät autosomaalisesti resessiivisiksi geneettisiksi häiriöiksi ja liittyvät geenien poikkeavuuksiin (mutaatioihin) 

SMN1 ja SMA2jotka sijaitsevat kromosomissa 5.

Merkit ja oireet

SMA tyyppi 0 - taudin vakavin muoto, jolle on ominaista sikiön liikkuvuuden heikkeneminen, nivelten poikkeavuudet, nielemisvaikeudet ja hengitysvajaus.

​SMA tyyppi 1 - yleisin selkärangan lihasten atrofian tyyppi sekä taudin vakava muoto. Pikkulapsilla, joilla on tyypin 1 SMA, on voimakas heikkous ennen 6 kuukauden ikää, eivätkä he koskaan istu yksin. Lihasten heikkous, motorisen kehityksen puute ja huono lihasääni ovat tyypin 1 SMA: n tärkeimmät kliiniset ilmentymät. Pikkulapsilla, joilla on vaikein ennuste, on vaikeuksia imeä tai niellä. Jotkut ihmiset kokevat palleaa (vatsan) hengitystä ensimmäisten kuukausien aikana. Lihasheikkoutta esiintyy kehon molemmilla puolilla; silmän lihakset eivät vaikuta. Kielen nykiminen on yleistä. Älykkyys on normaalia. Useimmat sairaat lapset kuolevat ennen kahden vuoden ikää, mutta selviytyminen voi riippua hengityselinten toiminnasta.

Heikkouden alkaminen potilailla, joilla on SMA tyyppi 2 yleensä 6-12 kuukautta. Sairaat lapset voivat istua yksin kehitysvaiheessa, mutta eivät voi edes kävellä 3 metriä yksin. Vapinaa havaitaan lähes aina tyypin 2 SMA: ssa (vapina) sormet. Noin 70 prosentilla sairastuneista ei ole syviä jänteen refleksejä. Ne, joilla on tyypin 2 SMA, eivät yleensä pysty istumaan yksin teini-ikäisten puolivälissä tai myöhemmin.

Potilaat, joilla on SMA tyyppi 3 (Kugelberg-Welanderin oireyhtymä) oppivat kävelemään, mutta usein putoavat ja heillä on vaikeuksia kiivetä ja laskea portaita 2–3-vuotiaana. Jalat vaikuttavat enemmän kuin kädet. Pitkän aikavälin ennuste riippuu lapsuuden aikana saavutetusta motorisen toiminnan asteesta.

Lihasheikkouden alkaminen ihmisillä, joilla on SMA tyyppi 4 tulee 10 vuoden kuluttua; nämä potilaat ovat yleensä avohoidossa jopa 60 vuotta.

SMA: n komplikaatioita ovat:

• skolioosi;
• yhteiset supistukset;
• keuhkokuume;
• aineenvaihduntahäiriöt, kuten vakava aineenvaihdunta asidoosi ja dikarboksyylihappuria.

Syyt

Kaikentyyppinen selkärangan lihasatrofia periytyy autosomaalisena resessiivisenä geneettisenä häiriönä ja liittyy geenien poikkeavuuksiin (mutaatioihin) SMN1 ja SMA2 kromosomissa 5 kromosomaalisessa lokuksessa 5q11-q13. SMA1 pidetään tärkeimpänä taudin aiheuttajana. Noin 95-98%: lla potilaista on geenien deleetioita SMA1 ja 2-5%: lla on spesifisiä mutaatioita geenissä SMA1jotka vähentävät SMN -proteiinin tuotantoa. Kun myös kolme tai useampia kopioita geenistä on läsnä SMA2, tauti voi olla lievempi.

Geneettiset sairaudet määritellään tietyn ominaisuuden geenien yhdistelmällä, joka löytyy isältä ja äidiltä saaduista kromosomeista.

Resessiivisiä geneettisiä häiriöitä esiintyy, kun henkilö perii saman epänormaalin geenin samalle piirteelle jokaiselta vanhemmalta. Jos henkilö saa yhden normaalin geenin ja yhden geenin taudille, hän on taudin kantaja, mutta yleensä oireeton. Riski kahdelle kantaja -vanhemmalle siirtää viallisen geenin ja saada sairas lapsi on 25% jokaisen raskauden aikana. Riski saada lapsi, joka tulee kantajaksi, kuten vanhemmat, on 50% jokaisen raskauden aikana. Todennäköisyys, että lapsi saa normaaleja geenejä molemmilta vanhemmilta ja on geneettisesti normaali tälle piirteelle, on 25%. Riski on sama miehillä ja naisilla.

Vaikuttavat populaatiot

SMA: n ilmaantuvuus on noin 1/10 000 vastasyntynyttä.

Diagnostiikka

SMA -diagnoosia epäillään, kun oireita esiintyy, ja se vahvistetaan molekyyligeneettisellä testillä. Molekulaarista geneettistä testausta käytetään määrittämään mutaation esiintyminen geenissä SMN1. SMA -tyypit 0, 1, 2, 3 ja 4 johtuvat geenin osittaisesta tai täydellisestä häviämisestä SMN1ja noin 95% sairastuneista potilaista osoittaa kummankin kopion poistamisen tietystä geenin osasta (eksoni 7 tai eksoni 8). Noin 5 prosentilla tartunnan saaneista on eksonin 7 deleetio yhdessä geenikopiossa SMN1 ja toinen mutaatio geenin eri kopiossa SMN1. Molekyylien geneettistä testausta voidaan käyttää myös geenin kopiomäärän määrittämiseen SMN2.

Ennen molekyylitestauksen tuloa neurofysiologisia tutkimuksia käytettiin diagnoosiin ja lihasbiopsia, mutta näitä testejä käytetään nykyään harvoin, ellei molekyyligeneettisessä toiminnassa ole ongelmia testaus.

Vakiohoidot

- Nusinersen.

Joulukuussa 2016 Food and Drug Administration (FDA) Elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt nusinersenin (Spinraza), ensimmäisen lääkkeen, joka on hyväksytty lasten (myös vastasyntyneiden) ja aikuisten, joilla on selkärangan lihasatrofia, hoitoon. Nusinersen on antisense -oligonukleotidi, joka on kehitetty SMA: n hoitoon, kun kromosomin 5q mutaatiot aiheuttavat SMN -proteiinin puutteen. Käyttämällä in vitro -määrityksiä ja tutkimuksia SMA: n siirtogeenisissä eläinmalleissa on osoitettu, että nusinersen lisää eksonin 7 sisällyttämistä SMN2-ribonukleiinihapon (mRNA) transkripteihin ja täyspitkäproteiinituotantoa SMN.

Nusinersenin suositus perustui ENDEAR -tutkimukseen. ENDEAR-tutkimus (n = 121) on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, valeohjattu vaiheen 3 tutkimus potilailla, joilla on infantiili puhkeaminen (todennäköisimmin kehittyy tyyppi 1) SMA. Suunnitellussa välianalyysissä suurempi osa nusinersen -hoitoa saaneista imeväisistä saavutti motorisen vasteen verrattuna niihin, jotka eivät saaneet hoitoa (40% vs. 0%; p <0,0001) Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) mukaan. Lisäksi pienempi prosenttiosuus potilaista kuoli nusinersen -ryhmässä (23%) verrattuna hoitamattomiin potilaisiin (43%).

Toisen vaiheen 3 tutkimuksen, CHERISH, välitiedot sisälsivät 126 ei-ambulatorista potilasta, joilla oli myöhäinen SMA (vastaa tyyppiä 2), mukaan lukien potilaat, joiden oireet alkavat> 6 kuukauden ikäisinä ja 2-12 -vuotiaina seulonta. Ennalta määritetty välianalyysi osoitti 5,9 pisteen (p = 0,0000002) eron 15 kuukauden kohdalla hoitoryhmien välillä (n = 84) ja valeohjattu (n = 42) tutkimus Hammersmith Extended Functional Motor Scale -mittakaavalla mitattuna (HFMSE). Nusinersen -ryhmän potilaat saavuttivat keskimääräisen parannuksen lähtötilanteesta 15 kuukauden hoitoon 4,0 pistettä HFMSE: llä, kun taas potilaat, jotka eivät saaneet hoitoa, laskivat keskimäärin 1,9 pistettä.

- Hän on täysin taitava.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) on yhdistelmägeeniterapia, joka perustuu AAV9: een, suunniteltu toimittamaan kopio geenistä, joka koodaa ihmisen selviytymismoottorineuroniproteiinia (eng. Motorisen neuronin [SMN] selviytyminen). Se on tarkoitettu geenikorvaushoitoon 2 -vuotiaille ja sitä nuoremmille lapsille, joilla on tyypin 1 selkärangan lihasatrofia. (kutsutaan myös Werdnig-Hoffmannin taudiksi), joilla on kaksialleelinen mutaatio eloonjäämisen motorisen neuronin 1 geenissä (SNM1).

Hyväksyntä perustui meneillään olevaan vaiheen 3 tutkimukseen STR1VE ja päättyneeseen vaiheen 1 START -tutkimukseen. Viisitoista potilasta, joilla oli tyypin 1 SMA, saivat yhden annoksen laskimonsisäistä serotyypin 9 adenoon liittyvää virusta, joka kantoi täydentävää SMN-DNA: ta, joka koodaa puuttuvaa SMN-proteiinia. Tietojen leikkaamisen aikaan kaikki 15 potilasta olivat elossa ja ilman komplikaatioita 20 kuukauden iässä, kun taas eloonjäämisaste oli 8% historiallisessa kohortissa. Suuriannoksisessa kohortissa CHOP INTEND -pisteiden nopea nousu lähtötasosta geenin toimittamisen jälkeen nousi 9,8 pistettä yhden kuukauden kuluttua ja 15,4 pistettä kolmen kuukauden jälkeen verrattuna tämän indikaattorin laskuun historiallisessa kohortissa. Suurista annoksista saaneista 12 potilaasta 11 istui ilman apua, 9 kääntyi ympäri, 11 söi ja pystyi puhumaan itsenäisesti ja 2 käveli yksin.

Käynnissä olevan vaiheen 3 STR1VE -tutkimuksen tietojen välianalyysi osoitti, että 21 potilasta 22: sta (95%) oli elossa ja ilman komplikaatioita. Mediaani -ikä oli 9,5 kuukautta, ja 6 seitsemästä (86%) 0,5 kuukauden ikäisestä ja vanhemmasta potilaasta selviytyi ilman komplikaatioita. Välitulokset osoittivat myös pysyvää parannusta moottorin virstanpylväissä (esim. Pään pitäminen suorana, kaatuminen, istuminen ilman tukea).

- Risdiplam.

Risdiplam (Eurydie) on eloonjäämisen motorisen neuronin 2 (SMN2) mRNA -muunnin, joka on suunniteltu hoitamaan mutaatioita kromosomissa 5q, jotka johtavat SMN -proteiinin puutteeseen. Se on tarkoitettu selkärangan lihasten atrofiaan, mukaan lukien tyypit 1, 2 ja 3, aikuisille ja 2 kuukauden ikäisille ja sitä vanhemmille lapsille. Hyväksyntä vahvistettiin useiden vaiheen 3 kokeiden tuloksilla (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH on avoin, kaksiosainen keskeinen kliininen tutkimus 2–7 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla, joilla on tyypin 1 SMA. Tulokset osoittivat, että 41% (7/17) imeväisistä saavutti kyvyn istua ilman tukea vähintään 5 sekuntia ja 90% (19/21) pysyi hengissä ilman jatkuvaa ilmanvaihtoa 12 kuukauden jälkeen. Vähintään 23 kuukauden hoidon jälkeen ja kun hän oli täyttänyt 28 kuukautta tai vanhempi, 81% (17/21) kaikista potilaista selvisi ilman jatkuvaa keinotekoista ilmanvaihtoa.

SUNFISH-tutkimus oli kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu lähtötilanne kaksiosainen tutkimus lapsilla ja nuorilla aikuisilla (2–25-vuotiaat), joilla on SMA 2 tai 3 tyyppiä. Lasten ja aikuisten motorinen toiminta parani kliinisesti merkittävästi ja tilastollisesti merkitsevästi parannettuna mitattuna MFM-32-kokonaispistemäärän muutoksella lähtötasosta. Yläraajojen motorisen toiminnan paraneminen lähtötasosta, tarkistetulla ylämoduulilla mitattuna Extremities (RULM), toissijainen riippumaton päätetapahtuma motoristen toimintojen tutkimuksessa, osoitti myös tilastollisesti merkitsevän parantaminen.

JEWELFISH on avoin tutkimus potilailla, joilla on tyypin 1, 2 tai 3 SMA 6 kuukauden-60 vuoden iässä ja jotka ovat aiemmin saaneet SMA-hoitoa, geeniterapiaa tai olesoksimia. Tutkimukseen osallistui 174 henkilöä.

RAINBOWFISH on avoin, yksivaiheinen, monikeskustutkimus, joka on tarkoitettu tutkimaan tehoa, turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa risdiplama imeväisikäisille (~ n = 25) syntymästä 6 viikon ikään (ensimmäisellä annoksella), joilla on geneettisesti diagnosoitu SMA, joilla ei vielä ole oireita. Tätä kirjoitettaessa rekrytointi on edelleen käynnissä.

- Muut hoidot.

Laboratoriotutkimuksissa on havaittu, että lääkkeet, kuten valproiinihappo, fenyylibutyraatti, hydroksiurea ja albuterolin, lisää SMN -transkriptiota, mutta kliiniset tutkimukset eivät ole osoittaneet merkittävää parannusta etenemisessä sairauksia. SMA CARNIVAL -tutkimukset (osat 1 ja 2) ovat osoittaneet, että valproiinihappo ja L-karnitiini ovat tehottomia voiman tai toiminnan parantamisen osalta 6 ja 12 kuukauden jälkeen sekä avohoidossa että yleisesti lapset. Haittavaikutuksia raportoitiin 85%: lla potilaista. Gabapentiinin, rilutsolin ja olesoksimin oletettuja neuroprotektiivisia ominaisuuksia on tutkittu, mutta ilman merkittävää kliinistä hyötyä. Hoito kreatiinilla, fenyylibutyraatilla, gabapentiinilla, tyreotropiinia vapauttavalla hormonilla ja hydroksiurealla osoittautui myös tehottomaksi.

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus miehillä, joilla oli geneettisesti vahvistettu spinbulbar-lihasten atrofia (Kennedyn tauti) oraalisen dutasteridin (5-alfa-reduktaasin estäjä, joka alentaa dihydrotestosteronia) kanssa ei ole osoitettu merkittäviä vaikutuksia lihasheikkouteen ja kehitykseen. Tämän tutkimuksen epäonnistuminen selkärangan bulbar -lihasten atrofian hoidossa voi johtua osittain riittämättömästä tutkimusvoimasta ja suhteellisen lyhyt aika, jonka aikana hoidon vaikutus voidaan mitata tarkasti tämän hitaasti etenevän luonteen vuoksi sairauksia. Nämä tulokset viittaavat myös siihen, että androgeenien rooli selkärangan bulbar -lihasten atrofiassa on monimutkainen.

Tukitoimenpiteillä olisi pyrittävä parantamaan potilaiden elämänlaatua ja minimoimaan vammaisuus erityisesti potilailla, joiden eteneminen on hidasta. Tavoitteena on maksimoida potilaan itsenäisyys ja parantaa elämänlaatua taudin kaikissa vaiheissa.

Potilaiden, joilla on selkärangan lihasatrofia, hoito aikuisilla on samanlainen kuin amyotrofinen lateraaliskleroosi (ALS), paitsi että selkärangan lihasatrofian kanssa elämän kulku ja kesto ovat paljon pidemmät.

Poikkitieteellinen lähestymistapa on tärkeä. Kun diagnoosi on tehty, yöllinen oksimetria, hengityselinten toimintakokeet, yskän tehokkuus, pakotettu elintoiminto (esim > 5 -vuotiaat potilaat), videon nielemistutkimus, fyysisen ja toimintaterapian arviointi, lisälaitteiden arviointi ja röntgenkuvaus lonkka / selkä. Alaleuan toimintahäiriön, kuten rajoitetun suun avaamisen, tunnistaminen on tärkeä tekijä aspiraation estämisessä.

Toimenpiteet, kuten rintakehän fysioterapia, avustettu yskä, yö (+/- päivä) ei-invasiivinen ventilaatio ja Nissen-fundoplikointi istumattomille potilaille. Gastrostomia putki tehdään usein, kun diagnosoidaan tyypin 1 SMA.

Lasien, olkaimien ja ortoosien käyttö selkärankaan voidaan räätälöidä yksilöllisesti jokaiselle potilaalle. Pyörätuolien käytön tulee määräytyä potilaan väsymyksen tason aikana liikkuessa sekä niiden putoamisnopeuden mukaan.

Raskaana olevilla naisilla, joilla on selkärangan lihasatrofia, ei ole suurempaa keskenmenon tai verenpaineen riskiä. Keisarileikkaus (42,5%) ja ennenaikainen synnytys (29,4%) olivat korkeampia. Noin kolmannes potilaista ilmoitti oireiden pahenemisesta raskauden aikana.

Geneettistä neuvontaa suositellaan potilaille ja heidän perheilleen.

Ennuste

Jos farmakologista hoitoa ei ole, selkärangan lihasatrofiaa sairastavien potilaiden tila pahenee ajan myötä. Viime aikoina eloonjääminen on lisääntynyt potilailla, joilla on vaikea SMA ja joilla on aktiivinen ja säännöllinen hengitys- ja ravitsemustuki.

Jos niitä ei hoideta, useimmat lapset, joilla on diagnosoitu SMA -tyypit 0 ja 1, eivät saavuta 4 -vuotiaita, koska toistuvat hengitysvaikeudet ovat johtava kuolinsyy. Asianmukaisella hoidolla lievemmät tyypin 1 SMA -tapaukset (noin 10% kaikista tyypin 1 SMA -tapauksista) selviävät aikuisuuteen. Tyypin 1 SMA: n pitkäaikaista eloonjäämistä ei ole riittävästi osoitettu; viimeaikainen kehitys hengityselinten tukemisessa näyttää kuitenkin vähentäneen kuolleisuutta.

Hoitamattomassa tyypin 2 SMA: ssa tauti etenee hitaammin ja elinajanodote lyhenee kuin terveellä väestöllä. Kuolema tapahtuu usein ennen 20 vuoden ikää, vaikka monet SMA -potilaat selviävät vanhempiensa ja isovanhempiensa ikään. Tyypin 3 SMA: lla on normaali tai lähes normaali elinajanodote, jos hoitostandardit täyttyvät. Tyypin 4 SMA aikuisilla aiheuttaa yleensä liikkumisvaikeuksia eikä vaikuta elinajanodoteeseen.