Battenin tauti: mikä se on, oireet, hoito, ennuste

Mikä on Battenin tauti?

Battenin tauti Onko yleisnimi laajalle luokalle harvinaisia, kuolemaan johtavia perinnöllisiä hermostosairauksia, joka tunnetaan myös nimellä neuronaalinen ceroidi lipofuscinosis (NCL). Näissä sairauksissa tietyn geenin vika laukaisee ongelmat, jotka häiritsevät solun kykyä käsitellä tiettyjä molekyylejä. Sairaudella on useita muotoja, joilla on samat piirteet ja oireet, mutta jotka eroavat vakavuudesta ja iästä, kun oireet ovat vasta alkamassa. Jokainen muoto johtuu geenin mutaatiosta. Vaikka "Battenin tauti" viittasi alun perin nimenomaan nuorten NCL: ään, termiä Battenin tauti käytetään yhä enemmän kuvaamaan kaikkia NCL -muotoja.

Useimmat Battenin taudin / NCL: n muodot alkavat yleensä lapsuudessa. Taudista kärsivät lapset näyttävät usein terveiltä ja kehittyvät normaalisti ennen oireiden kehittymistä. Lapsilla, joilla on infantiili tai myöhäinen infantiili muoto, oireet kehittyvät yleensä aikaisemmin kuin 1 vuoden iässä. Useimpien muotojen yleisiä oireita ovat näön menetys, kohtaukset, viivästyminen ja mahdollisesti aiemmin hankittujen taitojen menetys.

dementia ja epänormaalit liikkeet. Taudin edetessä lapsille voi kehittyä yksi tai useampi oire, mukaan lukien muutokset persoonallisuudessa ja käyttäytymisessä, kömpelyys, oppimisvaikeudet, huono keskittymiskyky, sekavuus, ahdistuneisuus, univaikeudet, tahaton ja hidas liike. Ajan mittaan sairastuneet lapset voivat kärsiä kohtausten pahenemisesta ja kielen, puheen, älyllisten kykyjen (dementia) ja motoristen taitojen asteittaisesta heikkenemisestä. Tämän seurauksena lapset, joilla on Battenin tauti, ovat sokeita, pyörätuoliin sidottuja, vuoteessa, eivät pysty kommunikoimaan ja menettävät kaikki kognitiiviset toiminnot. Neuronaalinen ceroid lipofuscinosis on parantumaton, mutta yksi muoto (NCL2 -tauti) on hyväksytty Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastossa (FDA). Osa "Hoito").

Kaikilla Battenin taudin lapsilla on huomattavasti lyhyempi elinajanodote. Yleensä varhaisen kuoleman riski kasvaa taudin muodon ja lapsen iän perusteella. Lapset, joilla on pikkulasten Battenin tauti, kuolevat ennenaikaisesti, usein varhaislapsuudessa, kun taas kehittyneemmät lapset voivat elää murrosikään ja 30 vuoteen. Jos tauti kehittyy aikuisikään, oireet ovat yleensä lievempiä eivätkä välttämättä vaikuta elinajanodoteeseen.

Syyt

Battenin tauti on perinnöllinen geneettinen häiriö, joka näyttää vaikuttavan lysosomeiksi kutsuttujen pienien kappaleiden toimintaan. Lysosomit ovat solun "roskakori" ja hajottavat säännöllisesti jätettä, proteiineja ja luonnossa esiintyviä aineita rasvayhdisteet, joita kutsutaan lipideiksi, pienemmiksi komponenteiksi, jotka voidaan heittää pois solusta, tai kierrättää. Lipidejä ovat rasvahapot, öljyt, vahat ja sterolit. Battenin taudissa / NCL: ssä mutatoituneet geenit eivät tuota tarvittavaa määrää lysosomaalisen toiminnan kannalta tärkeitä proteiineja. Jokainen geeni (joka edustaa sairauden muotoa) antaa tietoa tietystä proteiinista, joka puolestaan ​​on viallinen eikä tuoteta. Nämä proteiinit ovat välttämättömiä aivosolujen (neuronien) ja muiden solujen tehokkaalle toiminnalle. Funktionaalisen proteiinin puute aiheuttaa epänormaalin "roska" -materiaalin kertymisen lysosomeihin sekä epänormaalin lipofuscin -nimisen jäännöksen kertyminen, joka tapahtuu luonnossa osana lysosomaalista hajoamista lipidejä. Ei tiedetä, onko lipofuscin itsessään myrkyllinen vai onko sen kertyminen lysosomaalisen toiminnan heikentymisen merkki.

Perintö

Ihmisillä on yleensä kaksi kopiota samaa geeniä soluissaan, yksi isältään ja toinen äidiltään. Tämä tarkoittaa, että joissakin tapauksissa soluilla on "varmuuskopiointi" -järjestelmä, jos solun toimimiseksi tarvitaan vain yksi kopio. Battenin tauti ilmenee, kun tietyn taudin geenin molemmat kopiot (yksi kustakin vanhemmasta) ovat viallisia. Tätä kutsutaan autosomaaliseksi resessiiviseksi häiriöksi. Ihmiset, joilla on vain yksi viallinen kopio (kantaja), eivät kehitä oireita eivätkä yleensä ole tietoisia kuljettajan tilasta. Harvinainen poikkeus voi olla aikuisilla, joilla on NCL (ks. alla).

Jos molemmilla vanhemmilla on sama viallinen geeni, joka aiheuttaa NCL: n, mahdollisuus sairastua vauvaan on yksi neljästä jokaisen raskauden aikana. Samaan aikaan jokaisen raskauden aikana on 50 prosentin mahdollisuus, että vauva perii vain yhden kopion. viallinen geeni, joka tekee lapsesta "kantajan" aivan kuten vanhempi, koska tavallinen kopio peritään toiselta vanhempi. Kantajat eivät useimmiten kärsi sairaudesta, mutta voivat siirtää epänormaalin geenin lapsilleen samalla tavalla kuin he ovat perineet sen vanhemmiltaan. Lopuksi mahdollisuus, että lapsi perii kaksi täysin normaalia geeniä, on yksi neljästä.

Battenin taudin minkä tahansa muodon vaarassa ovat lapset, joiden vanhemmilla on Battenin tauti, ja lapset, vanhemmat jotka ovat sairauden aiheuttavan NCL -geenin kantajia, mutta joilla ei ole vakavaa sairautta, jos ei ollenkaan kärsiä.

Aikuisilla NCL / Kufa B -tauti voi periytyä autosomaalisena resessiivisenä häiriönä tai harvemmin autosomaalisena hallitsevana häiriönä. Autosomaalisessa hallitsevassa perinnössä tauti kehittyy jokaiselle, joka perii taudin viallisen geenin, vaikka he olisivat perineet normaalin kopion.

Miten Battenin taudin ja NCL: n muodot luokitellaan?

NCP -häiriöt luokitellaan häiriön aiheuttavan geenin mukaan, vaikka niitä joskus kuvataan lapsen iällä oireiden alkamishetkellä. Jokaista geeniä kutsutaan CLN: ksi (englannista. ceroid lipofuscinosis, neuronal) ja sillä on numeromerkki alatyypiksi. Eri geenimutaatioiden vuoksi merkit ja oireet vaihtelevat vakavuuden ja etenemisen mukaan eri nopeuksilla. Yleensä häiriöt sisältävät näön menetyksen, epilepsian ja dementian yhdistelmän. Jotkut NCL -muodot:

- Tauti CLN1, lapsen puhkeaminen.

Gene CLN1, joka löytyy kromosomista 1, ohjaa palmitoyyliproteiinitiosteraasi 1 (PPT1) -nimisen entsyymin tuotantoa. (Kromosomi on kierteinen rakenne, joka sisältää kaikki tarvittavat geneettiset tiedot ja sijaitsee useimpien ihmissolujen ytimen sisällä.) PPT1 -proteiinin puute tai huono suorituskyky johtaa epänormaaliin lipidien ja proteiinien kertymiseen. Klassisessa lapsuusmuodossa oireet ilmaantuvat ennen 1 vuoden ikää ja etenevät nopeasti. Kehitysosaamista, kuten seisomista, kävelyä ja puhumista, ei saavuteta tai ne menetetään vähitellen. Lapsilla on usein kohtauksia 2 -vuotiaana ja lopulta sokeutuvat. Kolmen vuoden iässä vauvat voivat tulla täysin riippuvaisiksi hoitajistaan, ja jotkut saattavat tarvita putken ruokkiakseen. Suurin osa potilaista kuolee varhaisessa ja keskivaiheessa.

- CLN1 -tauti, nuorten puhkeaminen.

Joillakin lapsilla, joilla on CLN1 -poikkeavuuksia, tauti kehittyy lapsenkengän jälkeen - noin 5–6 -vuotiaana - ja tauti etenee hitaammin. Sairaat lapset voivat elää nuoruuteen asti. Toiset eivät ehkä näytä oireita vasta murrosiässä, ja potilaat voivat selviytyä aikuisuuteen.

- CLN2 -tauti, myöhäinen infantiilinen puhkeaminen.

Gene CLN2, joka löytyy kromosomista 11, tuottaa tripeptidyylipeptidaasi 1 -nimistä entsyymiä, joka hajottaa proteiinit. Entsyymi ei ole tarpeeksi aktiivinen CLN2 -taudissa. Kehitysviive alkaa noin 2 vuoden iässä. Lapset kehittävät kohtauksia ja menettävät vähitellen kykynsä kävellä ja puhua. Lihaksen tai lihasryhmän lyhyt tahaton nykiminen (nimeltään myokloninen nykiminen) alkaa yleensä 4–5 -vuotiaana. 6 -vuotiaana useimmat vauvat ovat täysin riippuvaisia ​​hoitajistaan, ja monet tarvitsevat putken ruokkiakseen. Useimmat CLN2 -tautia sairastavat lapset kuolevat 6–12 -vuotiaana.

- CLN2 -tauti, myöhäinen puhkeaminen.

Joillakin lapsilla, joilla on CLN2 -poikkeavuuksia, tauti kehittyy myöhemmin lapsuudessa - noin 6–7 -vuotiaana - ja tauti etenee hitaammin. Myöhemmin ilmennyt CLN2 -tauti, koordinaation menetys (ataksia) voi olla ensimmäinen oire. Sairaat lapset voivat elää nuoruuteen asti.

- CLN3-tauti, alaikäinen (4-7-vuotiaat).

Tauti johtuu mutaatiosta CLN3 kromosomista 16 löytynyt geeni. Geeni ohjaa solukalvoissa esiintyvän bateniini -nimisen proteiinin tuotantoa. Useimmilta CLN3 -tautia sairastavilta lapsilta puuttuu osa geenistä, mikä puolestaan ​​johtaa kyvyttömyyteen tuottaa proteiinia. Nopeasti etenevä näköhäviö alkaa 4-7 -vuotiaana. Lapset kehittävät oppimis- ja käyttäytymisongelmia sekä kognitiivisen toiminnan hidasta heikkenemistä (dementia), ja sitten kohtaukset alkavat noin 10 -vuotiaana. Nuoruusiässä CLN3 -tautia sairastavilla lapsilla kehittyy hitaita liikkeitä, jäykkyyttä ja tasapainon menetystä (kutsutaan myös parkinsonismiksi). Potilailla on vaikeuksia puheessa ja kielessä. Iän myötä lapset ja nuoret ovat yhä enemmän riippuvaisia ​​hoitajistaan. Useimmat lapset, joilla on mutaatio CLN3 kuolee 15-30-vuotiaana.

- CLN4 -tauti, puhkeaminen aikuisilla.

Tämä hyvin harvinainen muoto, joka tunnetaan myös nimellä B -tyyppinen Kufs -tauti, alkaa yleensä varhaisikään (yleensä noin 30 -vuotiaana) ja aiheuttaa liikeongelmia ja varhaista dementiaa. Oireet etenevät hitaasti, eikä CLN4 -tauti aiheuta sokeutta. Häiriö johtuu geenin mutaatioista DNAJC5 kromosomissa 20. Kuoleman ikä vaihtelee eri henkilöiden välillä.

- Tauti CLN5, variantti, jossa lapsen sairaus on myöhäinen.

Tämä sairaus johtuu CLN5 -nimisen lysosomaalisen proteiinin ongelmista, joiden toimintaa ei tunneta. Gene CLN5 sijaitsee kromosomissa 13. Ensimmäisten elinvuosien aikana lapset kehittyvät normaalisti ennen kuin he alkavat menettää taitojaan ja kehittää käyttäytymisongelmia. Kouristukset ja myokloninen nykiminen alkavat yleensä 6–13 -vuotiaana. Näkö heikkenee ja lopulta häviää. Lapsilla on oppimisvaikeuksia, keskittymis- ja muistin ongelmia. Jotkut saattavat tarvita syöttöputken. Useimmat lapset, joilla on mutaatioita CLN5 elää myöhäiseen lapsuuteen tai nuoruuteen.

- CLN6 -tauti, myöhäinen infantiilinen alkuvaihtoehto.

Gene CLN6, joka sijaitsee kromosomissa 15, ohjaa CLN6 -proteiinin, jota kutsutaan myös linkliiniksi, tuotantoa. Proteiinia esiintyy solukalvoissa (pääasiassa rakenteessa, jota kutsutaan endoplasmisen retikulumiksi). Sen toiminta on määrittelemätön. Oireet lapsilla vaihtelevat, mutta ilmenevät yleensä muutaman ensimmäisen elinvuoden jälkeen ja sisältävät kehityshäiriöitä, käyttäytymisen muutoksia ja epilepsia. Lapset menettävät kävely-, leikki- ja puhetaitonsa ajan myötä. He kehittävät myös myoklonisia nykäyksiä, unihäiriöitä ja näön menetyksen. Useimmat lapset, joilla on CNL6 -mutaatio, kuolevat myöhäisessä lapsuudessa tai varhaisessa murrosiässä.

- Sairaus CLN6, aikuisten puhkeaminen.

Tunnetaan myös nimellä tyypin A Kufs -tauti, tämä CLN6 -taudin muoto osoittaa merkkejä varhaisessa aikuisuudessa, mukaan lukien epilepsia, vamma hallita käsivarsien ja jalkojen lihaksia (mikä johtaa tasapainon tai koordinaation puutteeseen tai kävelyongelmiin) ja hidas mutta progressiivinen heikkeneminen kognitiiviset toiminnot.

- SairausCLN7, myöhäinen imeväisvaihe.

Tämä sairaus johtuu geenin mutaatioista CLN7sijaitsee kromosomissa 4, joka tuottaa MFSD8 -proteiinia, joka on proteiiniperheen jäsen keskeisten avustajien superperhe. Tämä superperhe on mukana aineiden kuljetuksessa solukalvojen läpi. Kuten kaikki Battenin taudin muodot, geenivika johtaa riittämättömään proteiinin tuotantoon. Kehitysviiveet alkavat muutaman vuoden kuluttua normaalisti kehittyvässä lapsessa. Lapsille kehittyy yleensä epilepsia 3-7 -vuotiaana, sekä unihäiriöitä ja myoklonisia nykimisiä. Lapset alkavat menettää kykynsä kävellä, leikkiä ja puhua taudin edetessä, ja oireet etenevät nopeasti 9–11 -vuotiaana. Useimmat lapset, joilla on tämä häiriö, elävät myöhään lapsuuteen tai nuoruuteen.

- Tauti CLN8, johon liittyy epilepsia ja etenevä henkinen kehityshäiriö (EIPPD).

CLN8 geeni aiheuttaa epilepsiaa ja henkisen toiminnan asteittaista heikkenemistä. Kromosomissa 8 sijaitseva geeni koodaa proteiinia, jota kutsutaan myös CLN8: ksi solukalvot - pääasiassa endoplasmisessa verkkokalvossa (osa jätteenkäsittelymekanismia) solut). Proteiinitoimintaa ei ole vahvistettu. Oireet alkavat näkyä 5–10 -vuotiaana ja sisältävät epilepsian, kognitiivisen heikkenemisen ja käyttäytymismuutokset. Nuoruusiän jälkeen kohtaukset muuttuvat yleensä hyvin ajoittaisiksi. Jotkut ihmiset kokevat puheen menetyksen. Potilaat voivat elää aikuisuuteen. Hyvin harvinaista sairauden muotoa kutsutaan joskus nimellä pohjoinen epilepsiaoireyhtymä, koska sitä esiintyy tietyissä perheissä samalla alueella Suomessa.

- CLN8-tauti, myöhäinen puhkeaminen.

2-7 -vuotiaille lapsille kehittyy oireita, joihin kuuluvat näköhäviö, kognitiiviset ongelmat, epätasapaino, myokloninen nykiminen ja käyttäytymisen muutokset. 10-vuotiaille lapsille kehittyy hoitoa kestävä epilepsia ja kognitiiviset taidot heikkenevät merkittävästi. Monet lapset menettävät kykynsä kävellä tai seistä ilman apua. Elinajanodote on tuntematon; jotkut lapset selvisivät elämän toiselle vuosikymmenelle.

- Tauti CLN10.

Tämä on hyvin harvinainen sairaus, joka johtuu geenin mutaatiosta CTSDsijaitsee kromosomissa 11, joka tuottaa proteiinia, joka tunnetaan nimellä katepsiini D. Katepsiini D on entsyymi, joka hajottaa muita proteiineja lysosomissa. Tauti alkaa yleensä pian syntymän jälkeen, vaikka se voi ilmetä myöhemmin lapsuudessa tai aikuisiässä. Joillakin lapsilla on mikrokefalia, epänormaalin pieni pää, jonka aivojen koko on pienentynyt.

• Synnynnäisten kohtausten yhteydessä kohtauksia voi esiintyä ennen syntymää, mutta niitä on vaikea erottaa tavallisista vauvan liikkeistä. Synnytyksen jälkeen vauvoilla voi olla kohtauksia, jotka eivät reagoi hoitoon, hengitysvaikeuksia, jotka voivat edetä hengitysvajaukseen ja obstruktiivinen uniapnea. Vauva voi kuolla pian syntymän jälkeen tai ensimmäisten elinviikkojen aikana.
• Taudin myöhäiselle lapsenmuodolle on ominaista oireiden ilmaantuminen myöhemmin ja taudin eteneminen hitaammin. Kun lapset ikääntyvät, lapsille kehittyy kohtauksia ja eteneviä näkö-, tasapaino- ja älyllisiä taitoja. Potilailla voi myös olla ongelmia lihasliikkeiden koordinoinnissa ja kävelyongelmia (ataksia) sekä erittäin jäykkiä lihaksia (spastisuus). Sairastuneet lapset kuolevat usein varhain lapsuudessa.

Epidemiologia

Ei tiedetä, kuinka monella ihmisellä on Battenin tauti, mutta joidenkin arvioiden mukaan esiintyvyys on jopa 1: llä 12 500: sta joissakin populaatioissa. Monet muut ihmiset voivat olla kantajia (ks. alla) viallinen geeni, joka voi aiheuttaa minkä tahansa Battenin taudin. Vaikka Battenin tauti on harvinainen, lapsuuden alkaneet variantit ovat yleisimpiä lapsuuden neurodegeneratiivisia häiriöitä. Joskus Battenin tautia esiintyy useammalla kuin yhdellä henkilöllä perheissä, joissa on viallisia geenejä.

Diagnostiikka

Henkilö- ja sukututkimuksen ja neurologisen tutkimuksen jälkeen useita testejä voidaan käyttää Battenin taudin ja muun neuronaalisen ceroid -lipofuskoosin diagnosoimiseen. Tällä hetkellä useimmat Battenin taudin diagnoosit tehdään geenitestillä. Mahdollisia diagnostisia testejä ovat:

• DNA -analyysi / geneettinen testaus voi vahvistaa läsnäolon mutatoituneesta geenistä, joka aiheuttaa neuronaalisen ceroid -lipofuskoosin, ja sitä voidaan käyttää myös tämän taudin synnytyksen (ennen syntymää) diagnosointiin. Yhä useammin NCL -geenit sisältyvät kaupallisesti saataviin epilepsian geneettisiin paneeleihin, jotka testaavat useita geenejä samanaikaisesti.
• Entsyymiaktiivisuuden mittaus voidaan käyttää CLN1- ja CLN2 -sairauksien vahvistamiseen tai poissulkemiseen.
• Veri- tai virtsakokeet voi tunnistaa poikkeavuuksia, jotka voivat viitata Battenin tautiin. Esimerkiksi dolicholiksi kutsutun kemikaalin pitoisuuksia löytyy monien NCL -potilaiden virtsasta ja epänormaalit valkosolut, jotka sisältävät reikiä tai onteloita, joita kutsutaan vakuolisoiduiksi lymfosyyteiksi, ovat yleisiä joillekin mutaatioille sairauksia.
• Iho- tai kudosnäytteet voi näyttää erityisiä muotoja, jotka muodostuvat kertyneestä lipofuscinista - jotkut näyttävät puolikuuilta ja toiset sormenjäljiltä, ​​kun niitä tarkastellaan erityisellä mikroskoopilla. Lipofusiinit muuttuvat myös vihertävänkeltaisiksi, kun niitä tarkastellaan mikroskoopilla ultraviolettivalossa.
• Aivosähkökäyrä (EEG) valvoo aivotoimintaa päänahan elektrodien avulla. Aivojen sähköisen toiminnan mallit viittaavat siihen, että potilaalla on epilepsia ja jotkut mallit, testitulokset ja sairaushistoria voivat osoittaa voimakkaasti tietyn tyyppisen sairauden Batten.
• Sähköiset silmätutkimukset, jotka sisältävät visuaalisesti herätettyjä vasteita (jotka mittaavat näön tuottamaa aivojen sähköistä aktiivisuutta) ja elektroretinogrammi (käytetään verkkokalvon poikkeavuuksien havaitsemiseen) voi paljastaa erilaisia ​​silmäongelmia useita NTSL. Lipofuscinin vihertävänkeltainen väri voidaan joskus määrittää tutkimalla silmän takaosaa. Ne ovat nyt harvinaisempia, koska useimmat diagnoosit voidaan tehdä DNA -testillä.
• Diagnostinen kuvantaminen käyttämällä tietokonetomografiaa (CT) ja magneettikuvausta (MRI) voivat auttaa lääkäreitä löytämään muutoksia aivojen ulkonäössä.

Vakiohoidot

Mitään erityistä hoitoa ei tiedetä kääntävän minkään Battenin taudin oireita. Vuonna 2017 FDA hyväksyi entsyymikorvaushoidon CLN2 -tauti (TTP1 -puutos), nimeltään cerliponaasi alfa (Brineira®), jonka on osoitettu hidastavan tai pysäyttävän etenemisen oireita. Ei ole hoitoa, joka voi hidastaa tai pysäyttää taudin etenemisen muissa hermosolujen ceroid -lipofuskoosissa.

Kouristuksia voidaan joskus vähentää tai hallita antiseisure -lääkkeillä. Muita lääkkeitä on saatavilla ahdistuksen hoitoon. masennus, parkinsonismi (jäykkyys ja vaikeus kävellä / suorittaa tehtäviä) ja spastisuus (lihasjäykkyys). Muita lääketieteellisiä ongelmia voidaan hoitaa asianmukaisesti niiden ilmaantuessa. Fyysinen ja työterapia voi auttaa Battenin tautia sairastavia potilaita pysymään tuottavina mahdollisimman pitkään. Tukiryhmät voivat auttaa lapsia, aikuisia ja perheitä jakamaan yhteisiä ongelmia ja huolenaiheita ja selviytymään vakavista oireista.

Ennuste (kuinka monta potilasta elää)

Ajan mittaan sairastuneet lapset menettävät näkökykynsä, kärsivät kehitysvammaisista, pahentuneista kohtauksista ja motoristen taitojen asteittaisesta heikkenemisestä. Tämän seurauksena Battenin tautia sairastavat potilaat ovat vuoteessa, tarvitsevat ympärivuorokautista hoitoa ja kuolevat ennenaikaisesti. Oireiden kehittymisnopeus ja taudin kulku riippuvat oireiden alkamisesta (klassiset Batten -muodot).

LOMAKE	ALKUVUOSI	ELÄMÄN LOPPU
Infantiili	6 kuukaudesta 2 vuoteen	Lapsuuden puoliväli
Myöhäinen infantiili	2-4 vuotta vanha	8-10 vuotta vanha
Nuorten	5 - 10 vuotta vanha	Nuoruudesta myöhään 20 -luvun alkuun
Aikuinen	25-43 vuotta vanha	Normaali käyttöikä