Mitokondrioiden sairaudet: mikä se on, esimerkkejä, oireita, hoito, ennuste

Mitkä ovat mitokondrioiden sairaudet?

Mitokondrioiden sairaudet Onko ryhmä sairauksia, jotka johtuvat toimintahäiriöisistä mitokondrioista, organelleista, jotka tuottavat energiaa soluille. Mitokondrioita löytyy jokaisesta ihmiskehon solusta paitsi punasoluja (punasoluja) ja muuntaa elintarvikemolekyylien energian adenosiinitrifosfaatiksi (ATP), joka tarjoaa suurimman osan toiminnoista solut.

Mitokondrioiden sairaudet saavat ainutlaatuisia piirteitä sekä siksi, että sairaudet ovat usein perinnöllisiä että koska mitokondriot ovat niin tärkeitä solutoiminnalle. Näiden sairauksien alaluokkaa, joilla on neuromuskulaarisia oireita, kutsutaan joskus mitokondrioiden myopatioiksi.

Merkit ja oireet

Mitokondriotaudin oireita ovat:

• huono kasvu;
• lihaskoordinaation menetys;
• lihas heikkous;
• näköongelmat
• kuulo -ongelmat;
• kyvyttömyys oppia;
• sydänsairaudet;
• maksasairaus;
• munuaissairaus;
• ruoansulatuskanavan sairaudet;
• hengityselinten häiriöt;
• neurologiset ongelmat;
• autonominen toimintahäiriö;
• dementia.

Hankitut olosuhteet, joihin mitokondrioiden toimintahäiriö liittyy, ovat:

• diabetes;
• Huntingtonin tauti;
• syöpä;
• Alzheimerin tauti;
• Parkinsonin tauti;
• kaksisuuntainen mielialahäiriö, skitsofrenia, ahdistuneisuushäiriöt;
• sydän-ja verisuonitaudit;
• sarkopenia;
• krooninen väsymysoireyhtymä.

Keho ja jokainen mutaatio moduloidaan muilla genomimuunnoksilla; mutaatio, joka voi aiheuttaa maksasairauden yhdellä henkilöllä, voi aiheuttaa aivosairauden toisella. Tietyn vian vakavuus voi myös olla korkea tai matala. Jotkut häiriöt sisältävät liikunnan suvaitsemattomuuden. Viat vaikuttavat usein voimakkaammin mitokondrioihin ja useisiin kudoksiin, mikä johtaa monijärjestelmäsairauksiin.

Tyypillisesti mitokondriosairaudet ovat pahempia, kun lihaksissa on viallisia mitokondrioita, aivot tai hermot, koska nämä solut käyttävät enemmän energiaa kuin useimmat muut solut Vartalo.

Vaikka mitokondriosairaudet vaihtelevat suuresti henkilöstä toiseen, on tunnistettu useita tärkeimpiä kliinisiä luokkia. yleisiin fenotyyppisiin piirteisiin, oireisiin ja oireisiin, jotka liittyvät tiettyihin mutaatioihin, jotka ovat yleensä soita heille.

Syyt

Mitokondrioiden häiriöt voivat johtua mutaatioista (hankituista tai perinnöllisistä) mitokondrioiden DNA: ssa (mtDNA) tai ydingeeneissä, jotka koodaavat mitokondrioiden komponentteja. Ne voivat myös olla seurausta hankituista mitokondrioiden toimintahäiriöistä, jotka johtuvat lääkkeiden, infektioiden tai muiden ympäristötekijöiden sivuvaikutuksista.

Ydin -DNA: ssa on kaksi kopiota solua kohden (siittiöitä ja munia lukuun ottamatta), yksi kopio on peritty isältä ja toinen äidiltä. Mitokondrio -DNA periytyy kuitenkin vain äidiltä (muutamia poikkeuksia lukuun ottamatta), ja jokainen mitokondrio -organelli sisältää yleensä 2–10 kopiota mtDNA: ta. Solujen jakautumisen aikana mitokondriot jaetaan satunnaisesti kahden uuden solun välille. Nämä mitokondriot tekevät enemmän kopioita, tyypillisesti 500 mitokondriaa solua kohti. Koska mtDNA kopioidaan, kun mitokondriot lisääntyvät, ne voivat kerätä satunnaisia ​​mutaatioita - ilmiö nimeltä heteroplasmia. Jos vain muutama äidiltä peritty mtDNA -kopio on viallinen, mitokondrioiden jakautuminen voi johtaa siihen, että suurin osa viallisista kopioista on vain yhdessä uusista mitokondrioista. Mitokondrioiden sairaus voi tulla kliinisesti ilmeiseksi, kun sairastuneiden mitokondrioiden määrä saavuttaa tietyn tason; tätä ilmiötä kutsutaan "ilmaisukynnykseksi".

Mitokondrioilla on monia samoja DNA -korjausreittejä kuin ytimillä, mutta ei kaikilla; siksi mutaatioita esiintyy useammin mitokondrioiden DNA: ssa kuin ydin -DNA: ssa. Tämä tarkoittaa, että mitokondrioiden DNA -poikkeavuuksia voi esiintyä spontaanisti ja suhteellisen usein. Mitokondrioiden DNA: n replikaatiota kontrolloivien entsyymien viat (jotka kaikki ovat ydin -DNA -geenien koodaamia) voivat myös aiheuttaa mutaatioita mitokondrioiden DNA: ssa.

Suuri osa mitokondrioiden toiminnasta ja biogeneesistä ohjataan ydin -DNA: lla. Ihmisen mitokondrioiden DNA koodaa 13 proteiinia hengitysketjussa, kun taas suurin osa noin 1500 proteiinista ja komponentista, jotka kohdistuvat mitokondrioihin, on ytimen koodaama. Ydinkoodattujen mitokondriogeenien viat liittyvät satoihin kliinisten sairauksien fenotyyppeihin, mukaan lukien anemia, dementia, valtimoverenpainetauti, lymfooma, retinopatia, epilepsia ja hermoston kehityshäiriöt.

Yalen yliopiston tutkijoiden tutkimuksessa (julkaistu 12. helmikuuta 2004. kysymyksessä New England Journal of Medicine) tutki mitokondrioiden roolia vastustuskyvyssä insuliinia potilaiden jälkeläisissä tyypin 2 diabetes. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä mekanismi voi sisältää mitokondrioiden signaloinnin keskeyttämisen kehon soluissa (solunsisäiset lipidit). Penningtonin biolääketieteellisen tutkimuskeskuksen tutkimuksessa Baton Rougessa, Louisiana, havaittiin, että tämä puolestaan ​​poistaa osittain mitokondrioita tuottavat geenit.

Esimerkkejä mitokondrioiden sairauksista

Esimerkkejä mitokondrioiden sairauksista ovat:

• Mitokondrioiden myopatia.
• Oireyhtymä diabetes mellitus ja kuurous:
  • tämä yhdistelmä varhaisessa iässä voi liittyä mitokondrioiden sairauteen;
  • diabetes ja kuurous voivat ilmetä samanaikaisesti muista syistä.
• Leberin perinnöllinen optinen neuropatia:
  • näön menetys, joka alkaa nuorena;
  • silmäsairaus, jolle on tunnusomaista asteittainen näkökyvyn menetys optisten hermojen ja verkkokalvon rappeutumisen vuoksi;
  • vaikuttaa jokaiseen 50 000 ihmiseen Suomessa.
• Leighin oireyhtymä, subakuutti sklerosoiva enkefalopatia:
  • lapsen normaalin kehityksen jälkeen tauti alkaa yleensä ensimmäisen elinvuoden lopussa, vaikka puhkeaminen voi tapahtua aikuisena;
  • toiminta heikkenee nopeasti, ja siihen liittyy kouristuskohtauksia, tajunnan muuttuminen, dementia ja hengitysvajaus.
• Neuropatia, ataksia, verkkokalvorappeuma ja ptoosi (englannista. Neuropatia, ataksia ja retinitis pigmentosa [NARP -oireyhtymä]):
  • etenevät oireet, kuten lyhenteessä kuvataan
  • dementia.
• Mitokondrioiden neurogastrointestinaalinen enkefalopatiaoireyhtymä (MNGIE):
  • suoliston pseudo-tukos;
  • neuropatia.
• Myokloninen epilepsia, jossa on repeytyneitä punaisia ​​lihaskuituja (MERRF -oireyhtymä) Myokloninen epilepsia, jossa on rosoisia punaisia ​​kuituja):
  • etenevä myokloninen epilepsia;
  • "Revityt punaiset kuidut" ovat vaurioituneiden mitokondrioiden kertymiä, jotka kerääntyvät lihaskudoksen sub-sarkolemmalinen alue ja näkyvät, kun liha on värjätty modifioidulla trikromilla Gomori -värjäys;
  • lyhytkasvuinen;
  • kuulon menetys;
  • maitohappoasidoosi;
  • suvaitsemattomuus fyysiseen aktiivisuuteen.
• MELAS -oireyhtymä (englannista. Mitokondrioiden enkefalomyopatia, maitohappoasidoosi ja aivohalvauksen kaltaiset jaksot);
• Mitokondrioiden DNA -ehtymän oireyhtymä.

Olosuhteet kuten Friedreichin ataksiavoi vaikuttaa mitokondrioihin, mutta ne eivät liity mitokondrioiden proteiineihin.

Epidemiologia

Noin yhdellä 4000 lapsesta kehittyy mitokondriotauti 10 -vuotiaana. Jopa 4000 vauvaa syntyy vuosittain jollakin mitokondriotaudilla. Koska mitokondriosairaudet sisältävät monia muunnelmia ja osajoukkoja, jotkin erityiset mitokondrioiden sairaudet ovat hyvin harvinaisia.

Diagnostiikka

Mitokondrioiden sairaudet havaitaan yleensä analysoimalla lihasnäytteitä, joissa näiden organellien läsnäolo on suurempi. Yleisimmät testit näille sairauksille ovat:

1. Southern -blottaus näytteen tietylle DNA -sekvenssille.
2. Polymeraasiketjureaktio ja testataan spesifisiä mutaatioita.
3. Jaksotus.

Hoito

Vaikka tutkimus on käynnissä, hoitovaihtoehdot ovat tällä hetkellä rajalliset; vitamiineja määrätään usein, vaikka niiden tehokkuudesta on vain vähän näyttöä. Pyruvaatia ehdotettiin vuonna 2007 hoitovaihtoehdoksi. N-asetyylikysteiini kääntää monia mitokondrioiden toimintahäiriöiden malleja. Mielialahäiriöiden, erityisesti kaksisuuntaisen mielialahäiriön, tapauksessa oletetaan, että N-asetyylikysteiini, asetyyli-L-karnitiini, S-adenosyylimetioniini, koentsyymi Q10, alfa-lipoiinihappo, kreatiinimonohydraatti ja melatoniini voivat olla mahdollisia vaihtoehtoja hoitoon.

- Geeniterapia ennen raskautta.

Karansiirto, jossa ydin -DNA siirretään toiseen terveeseen munaan jättäen viallisen mitokondrioiden DNA on mahdollinen hoito, joka on onnistuneesti suoritettu apinoita. Käyttämällä samanlaista pronucleus -siirtotekniikkaa Newcastlen yliopiston tutkijat Douglas Turnbullin johdolla ovat onnistuneet siirsi terveen DNA: n mitokondrioita sairastavien naisten munista ihmisen muniin luovuttajanaisia. Tällaisissa tapauksissa syntyy eettisiä kysymyksiä biologisesta äitiydestä, koska lapsi saa geenejä ja geenisäätelymolekyylejä kahdelta eri naiselta. Geenitekniikan käyttö yritettäessä tuottaa lapsia ilman mitokondriotauteja on joissakin tapauksissa kiistanalainen ja herättää tärkeitä eettisiä kysymyksiä. Vuonna 2016 Meksikossa syntyi mieslapsen äiti, jolla oli Leighin oireyhtymä karansiirron avulla.

Syyskuussa 2012 Yhdistyneessä kuningaskunnassa on käynnistetty julkinen kuuleminen asiaan liittyvien eettisten kysymysten tutkimiseksi. Ihmisen geenitekniikkaa on käytetty pienessä mittakaavassa, jotta hedelmättömät naiset, joilla on geneettisiä mitokondrioiden vikoja, voivat saada lapsia. Kesäkuussa 2013 Yhdistyneen kuningaskunnan hallitus suostui valmistelemaan lainsäädäntöä IVF: n laillistamiseksi käyttämällä kolmen ihmisen DNA: ta "hoitona mitokondriotautien korjaamiseen tai poistamiseen äidiltä lapselle.

Ennuste

Yleensä mitokondriosairaudet ovat eteneviä sairauksia, ja huomattava osa lapsista, joilla on mitokondriosairaus, ei saavuta aikuisuutta. Etenemisnopeus voi olla vaihteleva ja arvaamaton, mutta useimmille potilaille kehittyy lopulta useita elinvaurioita.