Alcaptonuria: mikä se on, syyt, oireet, hoito, ennuste

Mikä on alkaptonuria?

Alcaptonuria Onko yksi harvoista autosomaalisista resessiivisistä geneettisistä häiriöistä, jotka ilmenevät homogentisataatti-1,2-dioksigenaasin (eng. homogenisaatti 1,2-dioksigenaasi [HGD]). HGD -geeni ilmentyy maksassa, munuaisissa, eturauhasessa, ohutsuolessa ja paksusuolessa. Tällä entsyymillä on rooli tyrosiinin metaboliassa, joka muuttaa homogentisiinihapon malaatiksi ja asetoasetaatiksi. HGD: n puuttuessa maksan liiallisesti tuottama homogentisiinihappo hapetetaan ochronoottiseksi pigmenttipolymeeriksi. Tämän pigmentin kertyminen eri kudoksiin johtaa systeemiseen sairauteen. Tätä prosessia kutsutaan okronoosiksi.

Merkki ja oireet

Alcaptonuria on geneettinen häiriö ja potilailla on tumma virtsa syntyessään. Kuitenkin aikuisuuteen asti muita oireita ei yleensä näy. Oireet etenevät hitaasti. Alkaptonuriapotilaiden virtsa voi olla epätavallisen tummaa tai muuttua mustaksi pitkäaikaisessa ilmassa ollessa. Koska tämä muutos kestää kuitenkin usein useita tunteja, se jää usein huomaamatta. Pikkulapsilla vaipat voidaan värjätä mustiksi (virtsan altistumisen vuoksi ilmaan), vaikka tämä ilmiö jätetään usein huomiotta tai jätetään huomiotta.

Ensimmäiset havaittavat merkit ja oireet alkavat yleensä alkamaan vasta noin 30 -vuotiaana, ja ne liittyvät krooniseen homogentisiinihapon kertymiseen sidekudokseen, erityisesti rustoon. Potilaille kehittyy okronoosiksi kutsuttu tila, jossa sidekudos, kuten rusto, muuttuu siniseksi, harmaaksi tai mustaksi homogentisiinihapon kroonisen kertymisen vuoksi. Monilla potilailla korvan rusto voi paksuuntua, olla epäsäännöllinen ja värjäytyä siniseksi, harmaaksi tai mustaksi. Lopulta tämä värinmuutos voi esiintyä ruston päällä olevalla iholla. Monissa tapauksissa myös silmänvalkuaiset (sklera) ovat värjäytyneet. Tämä pigmentti ei kuitenkaan häiritse näköä.

Ruston lisäksi homogentisiinihappoa kertyy muihin sidekudoksiin, mukaan lukien jänteet, nivelsiteet ja jopa luut. Ajan myötä vaurioitunut kudos muuttuu väriseksi, hauraaksi ja heikoksi. Ihmisille voi kehittyä jänteisiin liittyviä poikkeavuuksia, mukaan lukien akillesjänteen paksuuntuminen ja jännetulehdus (jännetulehdus). Vaurioituneet jänteet ja nivelsiteet voivat olla erityisen alttiita repeytymiselle. Ajan myötä jänteiden värjäytyminen voi tulla havaittavaksi ihon päällä.

Pitkäaikainen alkaptonuria johtaa krooniseen nivelkipuun ja tulehdukseen (niveltulehdus), erityisesti selkärankaan ja suuriin niveliin (okronoottinen niveltulehdus). Niveltulehdus voi olla vaikea ja vammauttava. Alaselän kipu ja jäykkyys ovat yleisiä oireita, ja ne näkyvät joskus ennen 30 vuoden ikää. Nikamien väliset levyt litistyvät ja kalkkeutuvat. Lopulta nikamat tai muut luut voivat parantua aiheuttaen jäykkyyttä tai jäykkyyttä sairaissa nivelissä (ankyloosi). Selkävamma voi johtaa selkärangan epänormaaliin kaarevuuteen ulospäin ja aiheuttaa sen rypistymisen (kyphosis) ja kasvun menetys. Myös lonkat, polvet ja hartiat vaikuttavat yleisesti. Nivelten liikkuvuus on yleensä heikentynyt ja neste kerääntyy sairaisiin niveliin (effuusio). Nivelten patologiat etenevät ja saattavat vaatia nivelen vaihtamista ajan myötä.

Harvemmin alkaptonurian yhteydessä voi esiintyä muita oireita. Vaikka nämä oireet ovat harvinaisempia kuin alkaptonurian tärkeimmät oireet, ne ovat yleisempiä kuin väestössä odotettaisiin. Näitä oireita ovat mm kiviä munuaisissajotka kehittyvät 50 prosentilla yli 64 -vuotiaista potilaista. Miehet, joilla on alkaptonuria, voivat myös kehittää eturauhasen kiviä. Näiden mustien kivien ohittaminen voi olla erittäin tuskallista.

Jotkut ihmiset voivat kehittyä sydänsairaudet johtuen homogentisiinihapon kertymisestä aortta- tai mitraaliventtiileihin. Tämä ruuhkautuminen aiheuttaa venttiilien sakeutumista ja venttiiliaukkojen kaventumista (ahtaumaa). Joskus kapeneminen on niin voimakasta, että aorttaventtiili on vaihdettava. Aorttaventtiili yhdistää sydämen vasemman alakammion (pääpumppauskammion) aorttaan (kehon päävaltimo). Mitraaliventtiili sijaitsee sydämen vasemman ylä- ja vasemman alakammion välissä. Potilaat voivat kehittää venttiilin kalkkeutumista ja / tai kääntää verenkiertoa vaurioituneiden venttiilien läpi (regurgitaatio), mikä voi johtaa verenkierron heikkenemiseen koko kehossa. Myös aortan laajentuminen (laajentuminen) voi tapahtua. Joissakin tapauksissa voi esiintyä myös kalkkia pienille verisuonille, jotka toimittavat verta ja happea sydämeen.

Alcaptonuria ei aiheuta kehityksen viivästymistä tai kognitiivisia häiriöitä eikä vaikuta vaikuttavan elinajanodoteeseen. Kuitenkin krooninen kipu ja liikkuvuusongelmat voivat kehittyä.

Syyt

Homogenisaatti-1,2-dioksigenaasia (HGD) ilmentyy kehon eri kudoksissa, kuten munuaisissa, maksassa, ohutsuolessa. HGD: llä on tärkeä rooli tyrosiinireitillä, joka muuntaa homogentisiinihapon maleyyliasetoasetaatiksi. HGD on 445 aminohappopohjainen proteiini, joka on kartoitettu kromosomiin 3q13.33. HGD -geenin mutaatio johtaa HGD -entsyymin puutteeseen, mikä johtaa homogentisiinihapon kertymiseen.

Nämä mutaatiot esiintyvät eksonien tietyissä osissa. Normaali HGD koostuu kuudesta alayksiköstä, joita kutsutaan heksameeriksi ja jotka on järjestetty kahteen trimeeriin, joista jokainen sisältää rauta -atomin. Eri mutaatiot voivat vaikuttaa HGD: n toimintaan, rakenteeseen tai liukoisuuteen. Harvinaisissa tapauksissa tämä geneettinen häiriö voidaan välittää autosomaalisesti hallitsevalla tavalla; näissä tapauksissa muut geenien muut viat ovat todennäköisesti syyllisiä.

Epidemiologia

Alcaptonuria on harvinainen sairaus, joka on laajalle levinnyt kaikkialla maailmassa. Alkaptonurian esiintyvyys maailmassa on 1 100 000–250 000 ihmistä. Alcaptonuria vaikuttaa miehiin ja naisiin yhtä paljon, vaikka oireet kehittyvät aikaisemmin ja pahenevat miehillä.

Patofysiologia

Homogentisiinihappooksidaasi osallistuu tyrosiinin ja fenyylialaniinin metaboliaan. Tyrosiinia tarvitaan pääasiassa tiettyihin toimintoihin, kuten melaniiniin, hormoniin ja joihinkin proteiineihin, mutta suurinta osaa niistä ei käytetä ja lopulta tuotetaan asetoasetaattia ja malaattia. Alkaptonuriassa homogentisataatti-1,2-dioksigenaasi (HGD) ei voi muodostaa 4-maleyyliasetoasetaattia homogentisiinihaposta; siksi homogentisiinihapon pitoisuus veressä nousee 100 kertaa normaalia, vaikka munuaiset erittäisivät suuren määrän. HGD muunnetaan bentsokinonietikkahapoksi, joka tuottaa polymeerejä, jotka vastaavat ihon pigmenttiä melaniinia. Ne kertyvät kollageeniin. Tätä kerrostumisprosessia kutsutaan okronoosiksi. Okronoottisen pigmentin kerrostumat sitoutuvat eri elinten sidekudoksiin, mikä johtaa nivelten, venttiilien ja verisuonten tuhoutumiseen.

Okronoosin patologisia vaikutuksia ovat niveltulehdus, lisääntynyt koulutus munuaiskiviä, eturauhanen, sappirakko, lihasten, jänteiden ja nivelsiteiden repeämä.

Oireelliset häiriöt

Seuraavien tilojen oireet voivat olla samanlaisia ​​kuin alkaptonurian oireet. Vertailusta voi olla hyötyä differentiaalidiagnoosissa.

Ochronosis voi esiintyä myös palautuvana hankittuna sairautena, joka ei liity alkaptonuriaan. Tällaisissa tapauksissa okronoosi johtuu altistumisesta eri aineille, mukaan lukien bentseeni, fenoli ja trinitrofenoli. Ihmiset ovat myös kehittäneet okronoosia, kun he ovat ottaneet tiettyjä lääkkeitä pitkään, mukaan lukien malarialääke Atabrin®, ihon vaalentava aine hydrokinoni tai antibiootti minosykliini. Karbolihapposidosten pitkäaikainen käyttö, joita voidaan käyttää kroonisten ihohaavojen hoitoon, voi myös aiheuttaa okronoottisia ihon muutoksia.

Alkaptonuriaan liittyvät nivel- ja selkärangan oireet voivat jäljitellä oireita, jotka liittyvät muihin sairauksiin, kuten nivelreuma, selkärankareuma ja nivelrikko.

Diagnostiikka

Alkaptonurian diagnoosi tehdään sen jälkeen, kun on tunnistettu tyypilliset oireet, yksityiskohtainen historia potilaasta, perusteellinen kliininen arviointi ja erilaiset erikoistutkimukset. Huomattavasti kohonnut homogentisiinihapon pitoisuus virtsassa osoittaa alkaptonuriaa. Sairautta on syytä epäillä henkilöillä, joilla on tumma virtsa. Koska joillakin alkaptonuriasta kärsivillä ihmisillä ei kuitenkaan ole tummaa virtsaa, saattaa olla suositeltavaa sulkea tauti pois kaikilla nivelrikon sairastavilla, erityisesti niillä, joilla oireet alkavat varhain.

- Analyysit ja visualisointi.

Lisääntynyt määrä homogentisiinihappoa virtsassa voidaan havaita kaasukromatografia-massaspektrometrialla. Erilaisia ​​kuvantamistekniikoita voidaan käyttää nivelen ja selkärangan tai aortan tai mitraaliventtiilin osallisuuden läsnäolon ja laajuuden määrittämiseen.

Molekyylien geneettinen testaus, joka voi havaita mutaatioita geenissä HGDsaatavilla kliinisesti. Tätä tutkimusta ei kuitenkaan vaadita diagnoosin vahvistamiseksi.

Echokardiografiaa voidaan suositella yli 40 -vuotiaille potentiaalisen sydämen tunnistamiseksi komplikaatioita, kuten aortan laajentumista, aortan tai mitraalien kalkkeutumista tai regurgitaatiota venttiilit. Echokardiografian avulla ääniaallot heijastuvat sydämestä (kaiku), jonka avulla lääkärit voivat tutkia sydämen toimintaa ja liikettä.

Tietokonetomografiaa (CT) voidaan suositella sepelvaltimon kalkkeutumisen havaitsemiseksi.

Hoito

Alkaptonurian hoito kohdistuu jokaisen henkilön erityisiin oireisiin. Potilaat, joilla on alkaptonuria, saavat usein tulehduskipulääkkeitä nivelkivun hoitoon. Vaikeissa tapauksissa vahvempia lääkkeitä voidaan suositella. Kipuhoito räätälöidään kunkin yksittäistapauksen mukaan ja vaatii pitkäaikaista seurantaa ja säätöä.

Jotkut ihmiset, joilla on alkaptonuria, voivat hyötyä fysioterapiasta ja toimintaterapiasta auttaakseen ylläpitämään lihasten ja nivelten voimaa ja joustavuutta. Geneettisestä neuvonnasta voi olla hyötyä sairastuneille ja heidän perheilleen.

Jotkut, joilla on alkaptonuria, tarvitsevat leikkausta. Noin puolet potilaista, joilla on alkaptonuria, tarvitsee lonkan, polven tai olkapään korvaamisen, usein 50-60-vuotiaana. On harvinaista, että ihmiset tarvitsevat selkärangan leikkausta, mukaan lukien fuusio ja / tai levyjen poistaminen. Leikkaus aortta- tai mitraaliventtiilin korvaamiseksi saattaa myös olla tarpeen. Joissakin tapauksissa krooniset ja kivuliaat munuais- tai eturauhasen kivet voivat vaatia leikkausta tai ennaltaehkäisevää hoitoa.

Ruokavalion rajoitukset ovat yleensä tehottomia. Proteiinien saantia on rajoitettava tiukasti, mikä on ihmisten vaikea ylläpitää pitkään aikaan. Lisäksi pitkäaikainen vakava proteiinin saannin rajoittaminen voi liittyä komplikaatioihin.

Vanhemmilla lapsilla ja aikuisilla suuria annoksia C -vitamiinia on käytetty myös alkaptonurian hoitoon, koska C -vitamiini estää homogentisiinihapon kertymistä ja kertymistä. Kuitenkin C-vitamiinin pitkäaikainen käyttö on yleensä todettu tehottomaksi, eikä sen tehokkuudesta ole olemassa tarkkoja kliinisiä tutkimuksia.

Toimintaa, joka aiheuttaa huomattavaa fyysistä rasitusta selkärangalle ja nivelille, kuten intensiivistä urheilua tai rasittavaa fyysistä työtä, tulisi välttää.

Ennuste

Tauti ei vaikuta elinajanodoteeseen. Sillä on kuitenkin merkittävä vaikutus potilaan elämänlaatuun; Esimerkiksi monet potilaat ovat kokeneet oireita, kuten unettomuutta, kipua ja hengenahdistusta. Nämä toiminnot alkavat elämän neljännellä vuosikymmenellä.

Komplikaatiot

• Korvan ruston kalkkeutuminen;
• Lannelevyjen kalkkeutuminen;
• Vaikea niveltulehdus;
• Jänteiden ja nivelsiteiden repeämät;
• Selkäranka;
• Amyloidoosi;
• Aortan tai mitraalivalvuliitti.